BAÐIÞIKLIK SÝSTEMÝ VE YETERSÝZLÝKLERÝ

Transkript

1 Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Sempozyum Dizisi No: 80 BAÐIÞIKLIK SÝSTEMÝ VE YETERSÝZLÝKLERÝ Editör Prof. Dr. Yýldýz Camcýoðlu 22 Yazar Katýlýmýyla 2013 ÝSTANBUL

2 Ýstanbul Üniversitesi Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Sempozyum Dizisi No: 80 Baðýþýklýk Sistemi ve Yetersizlikleri Editör: Prof. Dr. Yýldýz Camcýoðlu 2013 Bu kitabýn bütün haklarý Ýstanbul Üniversitesi Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Komisyonuna içeriðinde yer alan bilgi ve görsel materyal ile ilgili her türlü sorumluluk yazarlara aittir. Kitabýn tamamý ya da bir bölümü yazýlý izin alýnmaksýzýn elektronik ya da mekanik yöntemlerle kopya edilemez, çoðaltýlamaz ve yayýnlanamaz. Kaynak olarak belirtilmesi koþuluyla alýntý yapýlabilir. Birinci Basým 6-7 Mayýs 2013 Ýstanbul Üniversitesi Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Komisyonu Baþkan Prof. Dr. Barýþ Ýlerigelen Kardiyoloji Anabilim Dalý Üyeler Prof. Dr. M. Rýza Altýparmak Ýç Hastalýklarý Anabilim Dalý Prof. Dr. Ertuðrul H. Aydemir Prof. Dr. Salim Çalýþkan Prof. Dr. Oktay Demirkýran Prof. Dr. Nur Ahmet Erözenci Prof. Dr. Ertuðrul Gazioðlu Prof. Dr. Emel Taþdelen Gür Prof. Dr. Meral Erdemir Kýzýltan Prof. Dr. Haþim Mutlu Prof. Dr. Gül Öngen Prof. Dr. Recep Öztürk Prof. Dr. Sabahattin Saip Prof. Dr. Hakký Oktay Seymen Prof. Dr. Abdullah Sonsuz Prof. Dr. Öner Süzer Prof. Dr. Yakup Tuna Dermatoloji Anabilim Dalý Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý Anestezi ve Reanimasyon Anabilim Dalý Üroloji Anabilim Dalý Genel Cerrahi Anabilim Dalý Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý Nöroloji Anabilim Dalý Kardiyoloji Anabilim Dalý Göðüs Hastalýklarý Anabilim Dalý Klinik Bakteriyoloji ve Enfeksiyon Hastalýklarý Anabilim Dalý Nöroloji Anabilim Dalý Fizyoloji Anabilim Dalý Ýç Hastalýklarý ve Týp Eðitimi Anabilim Dalý Týbbi Farmakoloji Anabilim Dalý Anatomi Anabilim Dalý Baský öncesi hazýrlýk Kapak tasarýmý Enðin DÝREN Baský ve Cilt Doyuran Matbaasý Alemdar Caddesi Güzel Sanatlar Sokak No: 5 Caðaloðlu / Ýstanbul Tel.: (0212) Faks: (0212) Adet basýlmýþtýr.

3 ÖNSÖZ Baðýþýklýk bilimi veya immün sistem günlük yaþantýmýzda, bilimsel olsun olmasýn her türlü yayýnda ve hatta reklamlarda her an hayatýmýzýn içinde yer almaktadýr. Konu bu kadar güncelleþince immün sistem veya baðýþýklýk sistemi yeteri kadar biliniyor mu? sorusu akla gelmektedir. Baðýþýklýk veya immünite, enfeksiyon hastalýklarýna karþý direnç olarak tanýmlanýr. Enfeksiyonlara karþý savunmayý saðlayan hücreler, dokular ve moleküllerin hepsine genel olarak immünsistem adý verilmektedir. Ýmmünoloji, immün sistemi ve immün sistemin vücuda yayýlan patojenlere verdiði yanýtlarýnýn incelendiði bir bilim dalýdýr. Ý. Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi öðretim üyelerinin desteði ile kurulan Türk Ýmmünoloji Derneði, 1974 den beri bilimsel toplantýlar düzenleyerek ve bilim insaný yetiþmesine katkýda bulunarak immünoloji biliminin ülkemizde yayýlmasýný saðlamayý amaç edinmiþtir. Bu sempozyumun düzenlemesindeki katkýlarý için de Türk Ýmmünoloji Derneðine teþekkür ediyorum. Ýmmün sistemi kusurlu doðan veya Primer Ýmmün Yetersizlik olarak tanýmlanan bireylerin hayatý tehdit eden ciddi enfeksiyon geçirmeleri, immün sistemin saðlýk için ne kadar önemli olduðunun göstergesidir. Sýk enfeksiyon geçirme öyküsü ile gelen çocuklar, hekim için çözümlenmesi gereken en güç sorunlardan birisini oluþturmaktadýr. Hayatýn ilk yýlýndaki fizyolojik immatürite sýk enfeksiyon hastalýklarýna yol açabilmesine karþýn, en sýk bu dönemde görülen primer immün yetersizlik hastalýklarý göz ardý edilmemelidir. Ýmmün yetersizlikli hastalarýn sorunlarý tanýdan tedaviye ve toplum içinde yaþamlarýný sürdürebilme çabalarýna kadar uzanmaktadýr. Ýmmün Yetmezlik Derneði (ÝMYED) bu sorunlarý dile getirmek, çözüm aramak ve hastalara destek olmak için kurulmuþtur. Bu sempozyumda onlarada sorunlarýný anlatmak fýrsatý verilmiþtir. Son 20 yýlda immünolojik yöntemlerdeki teknolojik geliþmeler baðýþýklýk sistemindeki araþtýrmalarý moleküler düzeye taþýmýþ ve buna 3

4 koþut olarak baðýþýklýk sistemi ve yetersizlikleri konusundaki bilgilerimizde daha derinleþmiþtir. Baðýþýklýk sistemi ve yetersizlikleri konusunda güncelleþen bilgileri aktarmak üzere Ý. Ü., Cerrahpaþa Týp Fakültesi, Sürekli Týp Eðitimi kapsamýnda Türk Ýmmünoloji Derneði ve Ýmmün Yetmezlik Derneði nin iþbirliði ile düzenlenen bu sempozyumda ülkemizin farklý üniversitelerinden konusunda uzman öðretim üyeleri davet edilmiþlerdir. Bu bilimsel þölene katýlmayý kabul eden ve engin bilgilerini yazýya dökerek emek veren ve kitap basýlmasýna olanak saðlayan tüm öðretim üyelerine yürekten teþekkür ediyorum. Yazarlar immün sistem ve primer yetersizlik hastalýklarýna ait bilgileri, aydýnlatýcý tablolar, þekiller ve yalýn bir anlatým kullanarak sunmuþlardýr, bu kitabýn öðrencilere ve tüm hekimlere yararlý ve yol gösterici olmasý dileðiyle Editör Prof. Dr. Yýldýz Camcýoðlu Ý. Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý Ýnfeksiyon Hastalýklarý, Klinik Ýmmünoloji ve Allerji Bilim Dalý 4

5 Yazarlar Doç. Dr. Ahmet Özen Prof. Dr. Ayper Somer Doç. Dr. Cem Ar Doç. Dr. Elif Aydýner Doç. Dr. Erkan Yýlmaz Doç. Dr. Esin Aktaþ Prof. Dr. Gaye Erten Dr. Gökçen Gözübatýk Çelik Marmara Üniversitesi Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi Pediatrik Allerji ve Ýmmünoloji Bölümü Ý.Ü. Ýstanbul Týp Fakültesi, Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý Enfeksiyon Hastalýklarý ve Ýmmünoloji Bilim Dalý Ýstanbul Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi, Hematoloji Kliniði Marmara Üniversitesi Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi Pediatrik Allerji ve Ýmmünoloji Bölümü Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi, Cerrahpaþa Kan Merkezi, Doku Tipi Laboratuvarý Ýstanbul Üniversitesi, DETAE, Ýmmünoloji Anabilim Dalý Ýstanbul Üniversitesi, DETAE, Ýmmünoloji Anabilim Dalý Ý.Ü Cerrahpaþa Týp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalý Prof. Dr. Güher Saruhan Direskeneli Ýstanbul Üniversitesi, Fizyoloji Bilim Dalý Doç. Dr. Gülderen Yanýkkaya Demirel Yeditepe Üniversitesi Týp Fakültesi, Ýmmünoloji Anabilim Dalý Prof. Dr. Günnur Deniz Prof. Haluk Çokuðraþ Prof. Dr. Iþýl Barlan Murat ERGÝNSOY Prof. Dr. Necla Akçakaya Prof. Dr. Nuran Salman Doç. Dr. Safa Barýþ Selcan Kaya Prof. Dr. Selim Badur Suzan Adýn Çýnar Prof. Dr. Þebnem Kýlýç Prof. Dr. Yýldýz Camcýoðlu Ýstanbul Üniversitesi, DETAE, Ýmmünoloji Anabilim Dalý Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi, Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý Enfeksiyon Hastalýklarý, Klinik Ýmmünoloji ve Allerji Bilim Dalý Marmara Üniversitesi Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi Pediatrik Allerji ve Ýmmünoloji Bölümü Ýmmün Yetmezliði Derneði (ÝMYED) Üyesi Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi, Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý Enfeksiyon Hastalýklarý, Klinik Ýmmünoloji ve Allerji Bilim Dalý Ý.Ü. Ýstanbul Týp Fakültesi, Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý Enfeksiyon Hastalýklarý ve Ýmmünoloji Bilim Dalý Marmara Üniversitesi Eðitim ve Araþtýrma Hastanesi Pediatrik Allerji ve Ýmmünoloji Bölümü Ýmmün Yetmezliði Derneði (ÝMYED) Baþkaný Ý.Ü. Ýstanbul Týp Fakültesi, Viroloji ve Temel Ýmmünoloji Bilim Dalý Ýstanbul Üniversitesi, DETAE, Ýmmünoloji Anabilim Dalý Uludað Universitesi Týp Fakültesi, Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý, Ýmmünoloji Bilim Dalý Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi, Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Anabilim Dalý Enfeksiyon Hastalýklarý, Klinik Ýmmünoloji ve Allerji Bilim Dalý 22 yazar katýlýmýyla (Alfabetik sýraya göre) 5

6 6

7 ÝÇÝNDEKÝLER Ýmmün Sistemin Organ ve Hücreleri...9 Dr. Esin ÇETÝN AKTAÞ Doðal Ýmmün Yanýt: Sistemin Harekete Geçmesi ve Hümoral Elementleri...17 Selim BADUR Doðal Ýmmün Sistemin Hücresel Elemanlarý...25 Prof. Dr. Günnur DENÝZ B Hücre Geliþimi, Etkinleþmesi ve Ýþlevleri...29 Prof. Dr. Yýldýz CAMCIOÐLU T hücre Geliþimi ve Ýþlevleri (Hücresel Ýmmün Yanýt)...41 Prof. Dr. Güher SARUHAN DÝRESKENELÝ Ýnsan Lökosit Antijenleri-HLA...47 Yard. Doç. Erkan YILMAZ Sitokinler...55 Doç. Dr. Gaye ERTEN Sistem Ýmmünolojisi...63 Doç. Dr. Gülderen YANIKKAYA DEMÝREL Aþýrý Duyarlýlýk Yanýtlarý...67 Prof. Dr. Günnur DENÝZ Anafilaksi...71 Prof. Dr. Necla AKÇAKAYA Sýk Hastalanan Çocuða Yaklaþým...77 Prof. Dr. Yýldýz CAMCIOÐLU Eriþkin Çaðda Taný Alan Primer Ýmmun Yetersizliklere Yaklaþým...91 Dr. M. Cem AR 7

8 Ýmmün Yetersizlik Tanýsýnda Kullanýlan Laboratuvar Uuygulamalarý Suzan ÇINAR Ýmmun Yetersizlikte Aþýlama Prof. Dr. Nuran SALMAN Primer Antikor Yetersizlikleri Doç. Dr. Ahmet ÖZEN Kombine Ýmmün Yetmezlikler Doç. Dr. Safa BARIÞ Kronik Granülomatöz Hastalýk Prof. Dr. Iþýl B. BARLAN, Doç. Dr. Ahmet ÖZEN, Doç. Dr. Safa BARIÞ, Doç. Dr. Elif AYDINER Diðer Ýmmün Yetmezlikler Doç. Dr. Elif KARAKOÇ - AYDINER Damar Ýçi Ýmmünoglobulinin (IVIG) Hazýrlanmasý ve Etki Mekanizmalarý Prof. Dr. Yýldýz CAMCIOÐLU Ýntravenöz Ýmmünglobulin Tedavisi Sara Þebnem KILIÇ Ýmmün Yetmezlik Derneði (ÝMYED) Selcan KAYA Ýmmün Yetersizlik Hastasý Olmak Dr. Gökçen GÖZÜBATIK ÇELÝK Ben Hastayým Murat ERGÝNSOY 8

9 Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Baðýþýklýk Sistemi ve Yetersizlikleri Sempozyum Dizisi No: Mayýs 2013; s Ýmmün Sistemin Organ ve Hücreleri Dr. Esin ÇETÝN AKTAÞ Spesifik immün sistemin hücreleri olan lenfositlerin, mononükleer fagositlerin ve diðer yardýmcý hücrelerin yabancý antijenlerle karþýlaþtýklarý doku ve organlar lenfoid sistem olarak adlandýrýlmaktadýr. Bu hücrelerin anatomik organizasyonlarý ile kan, lenfatik sistem ve lenfoid organlar arasýndaki sirkülasyon immün yanýtýn oluþmasýnda kritik rol oynamaktadýr. Ýmmün sistemin doku ve hücrelerini kýsaca özetlersek, makrofajlar dokulara giren mikroplara hýzlý yanýt veren ve dokularda sürekli bulunan fagositik hücrelerdir. Nötrofiller ve makrofajlarýn öncül hücresi olan monositler kanda bulunur ve enfeksiyon bölgelerine göç ederler. Periferik lenfoid organlar olarak isimlendirilen özelleþmiþ dokular, deri, gastrointestinal ve solunum yollarýndan vücuda giren mikrobiyal antijenlerin yoðunlaþtýrýldýðý yerlerdir. Antijenin yakalanmasý ve lenfoid organlara transportu edinsel immün yanýtý baþlatan ilk basamaktýr. Bu antijenler, antijen sunucu hücrelerin (ASH) yardýmýyla lenfositlere sunulur. Profesyonel ASH lerden dendritik hücreler (DH) mikrobiyal antijenlerin yakalanmasý, lenfoid dokulara taþýnmasý ve sunulmasýndan sorumludur. Daha önce antijenle karþýlaþmamýþ naif lenfositler antijenleri tanýdýðý perferik lenfoid organlara gelir ve böylece edinsel immün yanýt baþlar ve efektör veya hafýza lenfosit oluþumu gerçekleþir. Efektör ve hafýza lenfositler kan dolaþýmýndan antijenin girdiði periferal bölgelere göç ederler ve etkili olarak bu bölgelerde kalýrlar. Bu olay immün yanýtýn sistemik olduðunu kanýtlamaktadýr. FAGOSÝTÝK HÜCRELER Makrofajlar ve nötrofillerin dahil olduðu fagositik hücrelerin primer fonksiyonu mikroplarýn tanýnmasý, fagosite edilmesi ve öldürülmesidir. Ýstanbul Üniversitesi, DETAE, Ýmmünoloji Anabilim Dalý 9

10 Dr. Esin AKTAÞ Nötrofiller. Dolaþýmda polimorf nükleer lökositler olarak da isimlendirilen nötrofiller beyaz kan hücrelerinin çoðunluðunu oluþturmakta ve enflamatuvar reaksiyonlarýn erken fazýný oluþturmaktadýr µm çapýndaki nötrofillerin sitoplazmalarýnda iki tip granül içeriði bulunmaktadýr. Spesifik granüller lizozim, kollagenaz ve elastaz, azurofilik granüller ise enzimler, defensin ve katelisidin gibi mikrobiyal granüller içermektedir. hcap-18/ll37 nötrofillerden üretilmekte, antimikrobiyal aktivitenin yaný sýra farklý hücrelerden sitokin ve kemokin üretiminin modulasyonu ve efektör hücrelere kemoatraktan özellik saðlamaktadýr. Nötrofiller kemik iliðinden kökenlenmekte ve granülosit koloni stimüle edici faktör (GCSF) ile stimüle olmaktadýr. Mikroplarýn girmesinden sonra saatler içinde enfeksiyon bölgesine göç eden nötrofiller, enflamasyon bölgesine göç etmedikleri zaman apoptoza uðramakta ve karaciðer ve dalaktaki sabit makrofajlar tarafýndan fagosite edilmektedir. Mononükleer fagositler. Mononükleer fagosit sistemi doðal ve edinsel immünitede rol oynayan ve esas fonksiyonu fagositoz olan hücrelerden oluþmaktadýr. Bu hücreler kemik iliðinde oluþmakta, dolaþýmda olgunlaþýp farklý dokularda aktive olmaktadýr. Monositler µm çapýnda, sitoplazmasýnda fagositik vakuoller, lizozomlar ve hücre iskeleti filamentleri içeren hücrelerdir. Monositler fagositoz yetenekleri, T lenfositlerine antijen sunumu, IL-1, IL-6, TNF-α, LL37 katelisidin üretebilmelerinden dolayý immün yanýtýn önemli bir hücre alt grubudur. Monositlerin farklý fenotipik ve fonksiyonel özelliklerine göre CD14 + CD16 - ve CD14 + CD16 + alt gruplarý bulunmaktadýr. Konvansiyonel CD14 + CD16 - monositlerin aksine CD14 + CD16 + monositlerin yüksek oranda antijen sunumu ve proinflamatuvar sitokin salgýlamalarý nedeniylen proinflamatuvar özellik gösterdikleri saptanmýþtýr. Dokuya göç eden monositler olgunlaþmakta ve makrofaja dönüþmektedir. Makrofajlar bulunduklarý dokulara göre farklý isimler almaktadýr. Örneðin merkezi sinir sisteminde mikrogliyal hücreler, karaciðerin vasküler sinüzoidlerinde Kupffer hücreleri, akciðerlerde alveolar makrofajlar ve kemikte osteoklast olarak isimlendirilmektedir. Makrofajlar, mikroplarýn fagositozunda ve öldürülmesinde mikroplara toksik etki gösteren reaktif oksijen ve nitrojen ürünleri ile proteolitik enzimler rol oynamaktadýr. Bu hücreler ayrýca sitokin salýnýmý, antijen sunan hücre olarak T hücrelerini aktive etmesi, anjiyogenez ve fibrozisi stimüle ederek doku onarýmýna katkýda bulunur. 10

11 Ýmmün Sistemin Organ ve Hücreleri Makrofajlar polarizsyonlarýna göre mikrobisidal aktivite gösteren M1 ve immünomodulatör role sahip M2 olmak üzere iki alt gruba ayrýlmaktadýr. MAST HÜCRELERÝ, EOZÝNOFÝLLER ve BAZOFÝLLER Mast hücreleri, bazofiller ve eozinofiller doðal ve edinsel immünitede rolleri bulunan hücrelerdir ve sitoplazmalarýnda farklý tip enflamatuvar ve antimikrobiyal medyatörler içeren sitoplazmik granülleri bulunmaktadýr. Helmintik enfeksiyonlara karþý korunmada ve alerjik reaksiyonlarda öneml rol üstlenirler. Mast hücreleri. Deri ve mukozal epitelde bulunan, sitoplazmik granüllerinde histamin ve medyatörler içeren kemik iliði kökenli hücrelerdir. Stem cell faktör (c-kit) mast hücre geliþimi için temel bir sitokindir. Olgun mast hücreleri dolaþýmda bulunmaz çoðunlukla saðlýklý dokularda küçük kan damarlarý ile sinirlere komþu olarak bulunmaktadýr. Sitoplazmik granülleri asidik proteoglikanlar içermekte ve plazma membranýnda kompleman proteinleri, nöropeptidler, mikrobisidal ürünleri tanýyan aktivatör reseptörler ile genelde antikorla kaplý IgE ve IgG reseptörleri bulunmaktadýr. Mast hücre yüzeyindeki antikorlar antijenle baðlandýðýnda sinyal iletimi baþlar ve sitoplazmik granüller hücre dýþýna salýnýr. Salgýlanan bu histaminler ve sitokinler kan damarlarýnda deðiþime neden olmakta ve enflamatuvar reaksiyonlar baþlatmaktadýr. Bazofiller. Mast hücrelerine yapýsal ve fonksiyonel olarak benzerlik gösteren ve kemik iliðinden kökenlenen bazofiller normalde dolaþýmda bulunmamakla beraber enflamatuvar bölgelere göç etmektedirler. Sitoplazmalarýnda granüller içermekte ve mast hücrelerine benzer çok sayýda medyatör sentezleyebilmektedir. Yüzeylerinde IgG ve IgE reseptörleri eksprese ederler, IgE baðlarlar ve antijen baðlanmasýný takiben aktive olurlar. Bazofiller sayýca dokularda çok az bulunduklarýndan dolayý, konak savunmasýnda ve alerjik reaksiyonlardaki rolleri tam aydýnlatýlmamýþtýr. Eozinofiller. Sitoplazmik granüllerinde parazitlerin hücre duvarlarýna zararlý, bazen konaðýn dokularýna da zarar veren enzimler bulunan kan granülositleridir. Kemik iliðinden köken alan eozinofillerin olgunlaþmasýnda GM-CSF, IL-3 ve IL-5 önemli rol oynamaktadýr. Özellikle solunum, gastrointestinal ve genitoüriner kanal mukozasýnda bulunan eozinofillerin ve sayýlarýnýn enflamasyonda arttýðý gösterilmiþtir. 11

12 Dr. Esin AKTAÞ 12 ANTÝJEN SUNAN HÜCRELER ASH ler mikrobiyal ve diðer tip antijenleri yakalayýp lenfositlere sunan, lenfositlerin farklýlaþmasý ve proliferasyonu için sinyal saðlayan hücre populasyonudur. ASH lerin T hücre yanýtýný baþlatan esas hücresi DH lerdir. Makrofajlar ve B lenfositleri de farklý tip immün yanýtlarda T lenfositlerine antijen sunmaktadýr. Ayrýca özel bir hücre grubu olan foliküler DH ler hümoral immün yanýtýn belli bir fazýnda B lenfositlerine antijen sunumunda rol oynamaktadýr. ASH ler doðal ve edinsel immün sistem arasýnda baðlantý saðlayarak her iki sistemin bir komponenti olarak görev yapmaktadýr. Dendritik hücreler. Naif T hücre aktivasyonunu saðlayan DH ler, enfeksiyonlara karþý hem doðal hem de edinsel immün yanýtta önemli rollere sahiptir. Bu hücreler uzun membranöz uzantýlarý ve fagositik aktivitelere sahiptirler. Lenfoid doku, mukozal epitel ve organ parenkimlerinde yaygýn olarak lokalize olmaktadýrlar. DH ler hemapoetik hücrelerin miyeloid soyun bir üyesidir ve maturasyonunda Flt-3 ligand adý verilen sitokin etkili olmaktadýr. Makrofajlara benzer þekilde DH ler memeli kökenli olmayýp mikrop kökenli molekülleri tanýyan reseptörler eksprese etmekte ve sitokin salgýlamaktadýr. Bu hücrelerin büyük çoðunluðu konvansiyonel DH olarak adlandýrýlmaktadýr. Mikrobiyal ürünler ile aktivasyon sonrasý deri, mukoza ve organ parenkimindeki DH ler lenf nodlarýna gitmekte ve mikrobiyal antijenleri T lenfositerine sunmaktadýr. DH lerin bir alt grubu olan plazmasitoid DH ler viral enfeksiyonlarýn erken fazýnda rol oynamakta ve hücre içi virüslerin nükleik asitlerini tanýyarak antiviral aktivitede önemli rolu bulunan tip I interferonlar salgýlamaktadýr. Efektör T lenfositlerine antijen sunucu hücreler. DH lere ek olarak makrofaj ve B lenfositleri, CD4+ T hücre aracýlý immün önemli antijen sunucu fonksiyonlara sahiptir. Makrofajlar, enfeksiyon bölgesinde antijeni yardýmcý T lenfositlerine sunarak T hücrelerinin aktivasyonuna ve makrofajlarý stimüle edici sitokinlerin üretimine neden olmaktadýrlar. B lenfositleri ise lenf nodu ve dalakta antijeni yardýmcý T lenfositlerine sunarak protein antijenlere karþý hümoral immün yanýtýn önemli aþamasýný oluþturmaktadýr. Foliküler dendritik hücreler. Foliküler DH ler (FDH) aktive olmuþ B lenfositlerinin bulunduðu lenf nodu, dalak ve mukozal lenfoid foliküllerde

13 Ýmmün Sistemin Organ ve Hücreleri bulunurlar. FDH ler kemik iliði öncül hücrelerden köken almakta ve antijeni T lenfositlerine sunan DH lerle baðlantýsý bulunmamaktadýr. FDH ler kompleman ürünleri veya antijen/antikor komplekslerini yakalar ve bu antijenlerin B lenfositlerince tanýnmasý için yüzeyinde sunarlar. Bu olay sunulan bu antijenlere yüksek afinite ile antijen reseptörüne ile baðlanan aktive olmuþ B lenfositlerinin seleksiyonunda önemli rol oynamaktadýr. LENFOSÝTLER Lenfositler farklý antijenik determinantlara klonal olarak çeþitlilik gösteren, antijen reseptörleri eksprese eden edinsel immün yanýtýn hücreleridir. Her bir lenfosit klonu tek bir hücreden köken almakta ve tek bir spesifiteye sahip antijen reseptörü taþýmaktadýr. Lenfositlerin farklý fonksiyon, yüzey reseptörleri ve sitokin salýnýmlarýna göre farklý alt tipleri bulunmaktadýr. B lenfositleri antikor üretiminden sorumludur ve olgunlaþmalarýnýn erken evreleri kemik iliðinde gerçekleþmektedir. B lenfositlerinin lenfoid dokulardaki farklý anatomik organizasyonlarýna göre foliküler B hücreleri, marjinal zon B hücreleri ve B1 hücreleri gibi alt gruplarý bulunmaktadýr. Hücresel immünitenin yapýtaþý olan T lenfositleri kemik iliðinden köken almakta ve timusta olgunlaþmaktadýr. CD4 + (Th) yardýmcý ve CD8 + sitotoksik T hücreleri (Tc) ve regülatör T hücreleri (Treg) αβ T hücre reseptör zincirlerini, γδ T hücreleri ise γδ zincirlerini eksprese etmektedir. Sitokin profillerine göre CD4 + T hücreleri Th1, Th2, Th9, Th17, Th22 ve T foliküler efektör hücre alt tiplerine ayrýlmaktadýr. Allerjik hastalýklarýn geliþimi süresince efektör Th2 hücreleri IL-4, IL-5, IL-9 ve IL-13 üretir. Ayrýca üretilen IL-25, IL-31 ve IL-33 ün Th2 hücre yanýtý ve enflamasyonda rolleri bulunmaktadýr. Bununla birlikte Th1 hücreleri hücre içi patojenlere koruyucu etki gösteren IFN-? üretirler. Enflamatuvar yanýtlarda rol oynayan Th17 hücreleri IL-17A, IL-17F, IL-6, IL-8, TNF-?, IL-22 ve IL-26 üretir. Mukus üretimi ve doku enflamasyonunda rol oynayan Th9 hücreleri IL-9 ve IL-10 salgýlamaktadýr. T foliküler yardýmcý hücreler B hücrelerine yardýmcý fonksiyonlarýndan dolayý lenfoid dokularda bulunan önemli bir efektör T hücre alt grubudur. Forkhead box protein 3 (FoxP3) eksprese eden Treg hücreleri immün yanýtýn 13

14 Dr. Esin AKTAÞ regülasyonu ve self toleransýn korunmasýnda rol oynamaktadýr. CD8 + Tc hücreleri MHC sýnýf I tarafýndan sunulan mikrobiyal peptidleri tanýmakta, efektör fonksiyon olarak virüs veya diðer hücre içi mikroplarla enfekte konak hücre tanýnmasý ve öldürülmesinden sorumludur. Doðal öldürücü hcreler (NK) çeþitli tümörleri, virüsle enfekte hücreler ile allogeneik hedef hücreleri öldürme yeteneðine sahip kemik iliði kökenli büyük granüllü hücrelerdir. NK hücreleri sitotoksik etkilerinin dýþýnda IFN-γ, TNF-α, IL-5, IL-8, IL-10, IL-4, IL-17 gibi çeþitli sitokinler ve kemokinler salgýlayarak immün yanýtýn regülasyonda da önemli rol oynarlar. NK hücreleri sitokin salýnýmlarýna göre NK1, NK2, NK17 ve regülatör NK hücreleri olarak ve ayrýca CD56 ve CD16 ekspresyonunun yoðunluðuna baðlý olarak fonksiyonel olarak iki alt gruba ayrýlmaktadýr. CD16 parlak CD 56 soluk fenotipindeki NK hücrelerinin daha yüksek orand sitotoksik aktivite gösterdiði, CD16 soluk CD56 parlak NK hücre alt grubunun ise esas olarak doðal immün yanýtta sitokin üretiminden sorumlu immünoregülatör hücreler olduðu gösterilmiþtir. Naif lenfositlerin aktivasyon sonrasýnda hücre büyüklükleri artar, prolifere olurlar ve lenfoblast haline dönüþürler. Bu hücrelerin bazýlarý efektör hücre haline farklýlaþýr ve yabancý antijenlerin eliminasyonu için farklý moleküller üretirler. Aktivasyon sonrasýnda CD4 + Th hücreler CD40 Ligand (CD154) eksprese eder ve sitokin salýnýmlarý baþlar. Tc virüsle enfekte veya tümör hücrelerini tanýdýðýnda sitoplazmik granüllerini salarak hedef hücreyi öldürmekte, B lenfositleri ise antikor üretmeye baþlayan plazma hücreleri haline farklýlaþmaktadýr. Hafýza hücreleri fonksiyonel olarak dinlenme fazýnda aylar hatta yýllarca canlý kalabilir. Aktive veya naif lenfositler yüzeylerindeki molekül ekspreyonlarý ile ayýrt edilebilmektedir. Örneðin hafýza B lenfositlerinin yüzeylerinde IgG, IgE veya IgA ekspresyonu varken naif B hücreleri IgM ve IgD eksprese etmektedir. Ýnsanlarda CD27 ekspresyonu hafýza B hücrelerinin, IL-7 reseptörü (CD127) ise hafýza T lenfositlerinin esas belirteçleridir. ÝMMÜN SÝSTEMÝN DOKULARI Antijen tanýnmasý ve lenfosit aktivasyonu için gerekli olan etkileþimlerin optimizasyonu, lenfositler ve ASH lerin bulunduðu ve yoðunlaþtýrýldýðý organlarda oluþmaktadýr. Yabancý antijenler bu dokulara transport edilip yoðunlaþtýrýlmaktadýr. Ýmmün sistemin dokularý lenfositlerin 14

15 Ýmmün Sistemin Organ ve Hücreleri olgunlaþtýðý ve antijene yanýt verebilecek hale geldiði primer veya merkezi lenfoid organlar ile yabancý antijenlere lenfosit yanýtýnýn baþladýðý sekonder veya periferik lenfoid organlardan oluþmaktadýr. Primer lenfoid organlar kemik iliði ve timustur. B lenfositleri kemik iðlinde olgunlaþmasýný takiben maturasyon aþamalarýný tamamladýðý lenf nodu ve dalak gibi sekonder lenfoid organlara giderler. T lenfositleri timusta olgunlaþýr, dolaþýma girer, sekonder lenfoid organlar ve dokulara giderler. Periferik lenfoid organlar lenf nodu, dalak, kutanöz immün sistem ve mukozal immün sistemden oluþur. Lenf nodlarý, tüm vücuda yayýlan lenfatik kanallarýn etrafýnda yer alan, lenfoid dokularýn bir araya gelmesinden oluþur. Epitel ve dokulardan absorbe edilen madde karýþýmý olan lenf, lenf düðümlerinden geçerken lenf düðümünde bulunan ASH ler epitelden dokulara geçen mikrobiyal antijenleri yakalayabilir. B ve T lenfositleri lenf nodu içinde farklý anatomik kompartýmanlarda bulunmaktadýr. DH ler epiteldeki mikrobiyal antijenleri yakalayýp lenf nodlarýna taþýmaktadýr. Hem antijenlerin yakalanmasý hem de lenf nodlarý taþýnmasý sonucunda antijenik yapýlar lenf nodlarýnda yoðunlaþmakta ve immün yanýt baþlamaktadýr. Dalak kan kaynaklý antijenlere karþý immün yanýtýn oluþtuðu karýn boþluðunda yer alan bir organdýr. Dalaða giren kan sinüzoidler içinde dolanýr. Kan kaynaklý antijenler, dalakta DH ve makrofajlar tarafýndan tutulur ve yoðunlaþtýrýlýr. Dalakta fazla miktarda bulunan fagositer hücreler kanda bulunan mikroplarý yakalar ve yok ederler. Kutanöz ve mukozal lenfoid sistemler, sýrasýyla, deri altýndaki eptelin ve gastrointestinal sistem ile solunum sistemlerinde yer alýrlar. Baðýrsaktaki peyer plaklarý ve faringeal tonsiller mukozal lenfoid dokulara örnek gösterilebilir. Kutanöz ve mukozal lenf dokularý epiteli aþan antijenlere karþý oluþan immün yanýttan sorumludur, lenf ve kan yoluyla giren antijenlere karþý immün yanýt çoðunlukla lenf nodlarý ve dalakta oluþmaktadýr. KAYNAKLAR 1- Abbas A, Lictman A, Pillai S. Cellular and molecular immunology. 7th ed. Elsevier Saunders; Ziegler-Heitbrock L. The CD14+ CD16+ blood monocytes: their role in infection and inflammation. J Leukoc Biol. 2007;81(3):

16 Dr. Esin AKTAÞ 3- Frankenberger M, Hofer TP, Marei A, Dayyani F, Schewe S, Strasser C, et al. Transcript profiling of CD16-positive monocytes reveals a unique molecular fingerprint. Eur J Immunol. 2012;42(4): van der Does AM, Beekhuizen H, Ravensbergen B, Vos T, Ottenhoff TH, van Dissel JT,et al. LL-37 directs macrophage differentiation toward macrophages with a proinflammatory signature. J Immunol Aug 1;185(3): Benoit M, Desnues B, Mege JL. Macrophage polarization in bacterial infections. J Immunol ;181(6): Cooper MA, Fehniger TA, Caligiuri MA. The biology of human natural killer-cell subsets. Trends Immunol. 2001;22(11): Larché M, Akdis CA, Valenta R. Immunological mechanisms of allergen-specific immunotherapy. Nat Rev Immunol. 2006;6(10): Akdis M, Burgler S, Crameri R, Eiwegger T, Fujita H, Gomez E, et al. Interleukins, from 1 to 37, and interferon-?: receptors, functions, and roles in diseases. J Allergy Clin Immunol. 2011;127(3): e

17 Ý.Ü. Cerrahpaþa Týp Fakültesi Sürekli Týp Eðitimi Etkinlikleri Baðýþýklýk Sistemi ve Yetersizlikleri Sempozyum Dizisi No: Mayýs 2013; s Doðal Ýmmün Yanýt: Sistemin Harekete Geçmesi ve Hümoral Elementleri Selim BADUR Son yýllarda geliþtirilen yeni teknikler sayesinde, immün yanýtýn aydýnlatýlmasý konusunda önemli adýmlar atýlmýþ; yanýtýn ayrýntýlarý, devreye giren farklý mekanizmalar ve moleküller saptanmýþ; böylece bilinmeyen bir dizi sorunun cevabý bulunmuþtur. Her ne kadar immünoloji alanýnýn dinamik özelliði göz önüne alýndýðýnda geliþmelerin süreceðini öngörsekte, bugün gelinen noktada yanýtýn nasýl harekete geçtiðini kýsaca ele almak uygun olacaktýr. Baðýþýk yanýt: doðal ve edinsel baðýþýklýk Ýmmün sistemi iki ana baþlýk altýnda incelemekteyiz: doðal baðýþýklýk (doðal direnç; özgül olmayan yanýt) ve edinsel baðýþýklýk (kazanýlmýþ ya da özgül yanýt). Belli baþlý yapýtaþlarý: makrofajlar, nötrofiller, dendritik hücreler (DH) ve NK hücreleri gibi hücresel elementler ile sitokinler, kemokinler gibi çözünmüþ moleküller, C reaktif protein gibi akut faz proteinleri ve nihayet kompleman sisteminden oluþan doðal baðýþýklýk, etkene özgüllük göstermeyen ve uyarýyý izleyen dakikalar içinde harekete geçen erken savunma sistemini oluþturmaktadýr. Etkene özgül olan ve etkin hale geçmesi için günlerle ifade edilen belirli bir hazýrlýk süresini gerektiren edinsel baðýþýklýk ise yapýtaþlarý olarak B ve T lenfositlerini kullanmaktadýr. Her ne kadar kuramsal olarak ayrý savunma sistemleri olarak ele alýnsalar da, bu iki yanýt türü birbirlerini etkileyecek biçimde iþbirliði içinde çalýþmaktadýr. Örneðin edinsel baðýþýklýðýn harekete geçmesi, doðal direnç tarafýndan gönderilecek uyarýlar sonucu mümkün olmakta; özgül yanýtýn yapýtaþlarýndan antikorlar ise opsonin görevi yaparak doðal direncin önemli anti-bakteriyel mekanizmasý olan fagositoza destek saðlamaktadýr. Ýstanbul Týp Fakültesi, Viroloji ve Temel Ýmmünoloji Bilim Dalý, Çapa-34390, Ýstanbul 17

18 Selim BADUR Ýmmün yanýtýn uyarýlmasý: doðal baðýþýklýk ve sinyal iletisi Doðal baðýþýklýðýn savunmada iki önemli görev üstlendiði bilinmektedir: a)- yabancýya karþý ilk direnci göstermek ve b)- daha sonra devreye girecek olan edinsel baðýþýklýðýn aktivasyonunu saðlamak. Sistemin harekete geçiþinin ilk aþamasýnda her þeyden önce uyarýcýnýn doðal baðýþýklýk hücrelerince algýlanmasý gerekmektedir. Bu amaçla vücuda giren yabancý üzerindeki özel bölgeler (pathogen-associated molecular patterns; PAMP), örneðin DH ler gibi doðal direnç hücrelerinin bu bölgeleri algýlayabilen reseptörlerince (pattern-recognition receptors; PRR) tanýnýrlar. Yabancýyý algýlayan PRR lerin ortak bazý özellikleri bulunmaktadýr: bu reseptörler her þeyden önce yabancý üzerinde yaþamsal önemi olan bölgeleri tanýrlar; bu nedenle PRR lerce tanýnan PAMP lar genel anlamda mutasyona açýk olamayan, deðiþkenlik özelliði bulunmayan yapýlardýr. PRR leri beþ ana grupta sýnýflandýrmak olasýdýr: a)- Toll benzeri reseptörler (Toll-like receptors; TLR); b)- C-tipi lektin reseptörleri (C-type lectin-like receptors; CLR); c)- nükleotid baðlayan oligomerizasyon domenli protein benzeri reseptörler ( nucleotide-binding oligomerization domain protein-like receptors; NOD protein-like receptors; NLR); d)- RIG-I-benzeri reseptörler (RIG-I-like receptors; RLR) ve e)- AIM-2 reseptörleri (Absence in melanoma 2-like receptors; ALR). Günümüzde hangi reseptörün ne tür bir ligandý olduðu, hangi molekülü tanýdýðý ayrýntýlarý ile tanýmlanmýþtýr (1). Doðal baðýþýklýðýn nasýl çalýþtýðýný irdelemek için, PRR ler den üzerinde en fazla çalýþmanýn yapýldýðý TLR lerin nasýl uyarýldýklarýna ve sinyal iletimi ile aktivasyon sonucu ortaya çýkan ürünlerin neler olduðuna bakalým. TLR lerin, insanda, bir kýsmý hücre yüzeyinde (TLR1, TLR2, TLR4 gibi), bir bölümü ise hücre içinde (TLR3, TLR7, TLR8 gibi) yer alan 12 tipi saptanmýþtýr. TLR ler, doðal baðýþýklýðýn çeþitli hücrelerinde bulunurlar; örneðin TLR4, insan miyeloid DH lerin (mdh) yüzeyinde yer almýþtýr ve LPS leri tanýmaktadýr. Ayný hücrelerin yüzeyinde yer alan TLR2 ise, TLR1 veya TLR6 ile heterodimerler oluþturarak, Gram pozitif bakterilerin hücre duvarý yapýtaþlarý olan peptidoglikan, lipoprotein ve lipoteikoik asid gibi PAMP larý tanýrlar. TLR9 ve TLR7 ise plazmasitoid DH lerin (pdh) endozomlarýnda eksprese olan, mikroorganizmalarýn DNA ve ssrna larýný tanýyan reseptörlerdir. 18

19 Doðal Ýmmün Yanýt: Sistemin Harekete Geçmesi ve Hümoral Elementleri Lösince zengin ekstraselüler bir bölgeye sahip olan TLR lerin hücre içindeki sitoplazmik uçlarý, IL-1 reseptörüne benzer bir yapýya sahiptir ve bu bölge hücre içi sinyal iletisinden sorumludur. Nitekim ekstraselüler kýsmýndan ligandýna baðlanan reseptör, bir dizi ara aktivatör maddeyi (MyD88, TIRAP, TRIF, TRAM gibi) devreye sokarak antimikrobiyal yanýtý baþlatýr. TLR lerin büyük bölümü adaptör molekül olarak MyD88 i kullanýrlar; bu molekülün devreye girmesi ile aktivatör yapý taþlarý olarak önce TIRAP, daha sonraki aþamada IRAK ve TRAF6 üzerinden NF-κB ve IRF-3 (ya da IRF5 veya IRF7) uyarýsý gerçekleþir. Bunlardan NFκB nin nükleusa translokasyonu sonucunda IL-6, IL-12 ve TNF-α gibi proinflamatuar sitokinlerin üretimi; IRF-3 ün aktivasyonu ile tip I IFN lerin sentezi baþlar (Þekil 1). Þekil 1: Belli baþlý TLR ler, ligandlarý ve aktivasyon ürünleri Bir diðer PRR grubunu oluþturan CLR lerin 20 kadar ekstraselüler reseptör tipi bulunmaktadýr; prototipleri: mannoz reseptörleri, DC-SIGN, dektin-1 ve langerin olan bu grup reseptörler karbonhidrat yapýsýndaki PAMP larý tanýmakla yükümlüdürler. NLR grubunda, sitozolik bölgede 19

20 Selim BADUR yer alan ve hücre içi patojenleri tanýmada rolleri olan yine 20 kadar reseptör bulunmaktadýr. RLR grubunda ise RIG-I ve MDA5 gibi reseptörler bulunur ve dsrna yý tanýmaktadýrlar (2). Kýsacasý herhangi bir PAMP ýn, PRR lerce tanýnmasýný takiben, yukarýda örnekleri verilen deðiþik ara moleküllerin rol oynadýðý sinyal ileti mekanizmasý harekete geçer; sonuçta fagositik hücrelerin aktivasyonu ve inflamatuar yanýt için gerekli sitokin ve kemokinlerin, örneðin mikroorganizmanýn yýkým sürecinde etkili olacak IFN ler, IL-1α, IL-6, IL- 12, TNF-α gibi sitokinlerin; CXCL8, MIP-3α, MCP-1 gibi kemokinlerin üretimi gerçekleþir. Bu moleküller, immün yanýtta rolleri olan bir dizi hücrenin uyarýlmasýnda; daha sonra devreye girecek olan özgül yanýtýn tipinin belirlenmesinde; makrofaj, nötrofil, DH ve lenfositler gibi hücrelerin inflamasyon bölgesine çekilmesinde ve antijen sunumunda etkili olurlar. Örneðin reseptör-ligand iliþkisi sonucu DH ler tip I interferonlar (IFN) ve inflamatuar sitokinler üreterek olgunlaþýrlar ve bu hücrelerin antimikrobiyal özellikleri ortaya çýkar. Bu aþamada aktive olan DH lerin, özgül yanýtýn baþlatýcýsý olan yardýmcý T lenfositlerine (Th) antijeni sunmalarý da söz konusudur (3). Belli baþlý antijen sunan hücrelerden (ASH ler) olan DH lerin sahip olduklarý TLR7 ve TLR9 üzerinden gerçekleþecek bir aktivasyon, T hücre uyarýsýnda gerekli olan kostimülatör moleküllerin ekspresyonunu arttýrarak, özgül yanýtýn harekete geçmesini saðlar (4). Ayrýca mikroorganizma ile konak hücre iliþkisinin PRR ler aracýlýðý ile gerçekleþmesi, özgül yanýtýn regülasyonundan sorumlu proinflamatuar sitokinlerin (IL-1β, IL-18, IL-33 gibi) üretimine yol açar. Örneðin IL-18, IFN-γ ekspresyonunu uyarýr ve naif T hücrelerinin Th1 yönünde farklýlaþmalarýnda rol oynar; IL-33 ise, ayný naif hücrelerin Th2 yönünde geliþimini saðlamaktadýr. Bu aþamada, adý geçen sitokinlerin aktivasyon sürecinde ve salýnmalarýnda önemli rolü olan kaspaz-1 i harekete geçiren ve mültiprotein kompleksleri olarak tanýmlanan inflamazomlarýn devreye girmesi söz konusudur. Benzer þekilde, özellikle NLR grubundan NALP1, NALP2, IPAF gibi sitozolik PRR ler, inflamazomlar içinde gerçekleþecek kaspaz-1 aktivasyonu üzerinden hem proinflamatuar sitokinlerin uyarýlmasýný, hem de gerektiðinde konak hücre ölümünü saðlarlar. Ve nihayet inflamazomlarýn, aluminyum yapýsýndaki adjuvanlarýn aktivitesi üzerine etkileri belirlendiðinden, bu komplekslerden hareketle gerçekleþecek sinyal iletisinden yeni aþý modellerinde yararlanýlmasý gündeme gelmiþtir (5). 20