Akut rejeksiyon: Tanı ve tedavi. Dr. Ülkem Çakır

Transkript

1 Akut rejeksiyon: Tanı ve tedavi Dr. Ülkem Çakır

2 Hedef Son dönem böbrek yetmezliği Böbrek nakli Sağlıklı uzun bir yaşam ve ölüm anında böbreğin halen çalışıyor olması

3 Ne kadar başarılıyız? Kadavradan nakil sonrası greft sağkalımı İlk 1 yılda %90 5. yılda % yılda %40 Canlıdan nakil sonrası greft sağkalımı İlk 1 yılda %96 5. yılda % yılda %57 Kadavradan nakil sonrası hasta sağkalımı İlk 1 yılda %91 5. yılda % yılda %41 Canlıdan nakil sonrası hasta sağkalımı İlk 1 yılda %97 5. yılda % yılda %50 KDIGO, USRDS, UNOS

4 Greft Kaybı Nedenleri Kronik greft disfonksiyonu* Diğer Follow-up: 5 yrs Akut rejeksiyon Rekürren ve de novo nefropati Greft damarlarının trombozu Cerrahi sorunlar %52 %48 KDIGO, USRDS, UNOS

5 Kronik greft disfonksiyonu Greft fonksiyonlarında ilerleyici kayıp, proteinüri 1. yılda % 25, 10. yılda % 90 Histopatoloji: IF/TA, transplant glomerülopati ± vaskülopati

6 Etyoloji Allo-immunite KNİ toksisitesi Donor faktörü I/R-hasarı Kronik Greft Disfonksiyonu Polyoma-virus CMV-virus Hipertansiyon Rekürren hastalıklar Kronik obstrüksiyon De novo DM

7 Kronik greft disfonksiyonu gelişiminde yetersiz immunsupresyonun rolü Akut rejeksiyon (AR) Humoral/Hücresel Erken/Geç Klinik/Subklinik

8 Rejeksiyonda patogenez 1. Hücresel teori (Peter Medawar): Greft reddi immunolojik nedenli, biyopside görülen hücreler doku hasarından sorumludur.

9 Peritübüler kapiller tübüler bazal membran Tübülit CD8 MHC klas I tarafından sunulan peptid antijenlerini tanır, IFNγ üretir, granzim ve perforin yoluyla doğrudan sitotoksisite gelişimine neden olur. CD4 MHC klas II tarafından sunulan peptid antijenlerini tanır, sitokin üretimine göre sınıflandırılır: Th1: IFNγ, IL2, TNFα, greftte infiltrat olarak bulunur. TH2: IL4,IL5,IL10, B hücre gelişimine ve IgE eozinofil üretimine yardımcıdır. T hücreler tarafından üretilen inflamatuar sitokinler epitel hücrelerini aktive ederler ki bu da daha fazla T hücresini o bölgeye çeker.

10 2. Humoral teori (Paul Terasaki): Nakilden hemen sonra, hatta daha ileri dönemlerde gelişen antikorlar da greft hasarı gelişmesine katkıda bulunurlar. 2000: % yıl P. Halloran: AR with de novo DSAs production and poor prognosis. H. Feucht: Relationship of C4d deposition in PTCs in kidney grafts to graft dysfunction.

11 Akut rejeksiyonun klinik bulguları Hastaların çoğu asemptomatik İdrar renginde değişme, miktarında azalma Yeni başlayan veya kötüleşen proteinüri Kan basıncında yükselme Nadiren yüksek ateş, greft bölgesinde ağrı, hassasiyet Renal Doppler US da nonspesifik bulgular Artmış RI değerleri Parenkim ekojenitesinin bozulması Tanıda altın standart greft biyopsisi İzlemde serum kreatinin düzeyi, diürez, antikorlar (DSA)

12 Akut rejeksiyonun ayırıcı tanısı Serum kreatinin yükselmesi Prerenal, renal ve postrenal nedenlere dikkat İlaç toksisitesi İnfeksiyon Rekürren hastalık Histopatolojik değişiklikler BK virüs infeksiyonu Posttransplant lenfoproliferatif bozukluk (PTLD) İnterstisyel nefrit (ilaç, infeksiyon) Transplant piyelonefrit

13 Greft biyopsisi, yeterlilik kriterleri IM IF EM 2 kor 10 glm 2 arter 3 glm 1 glm 3 H&E 3 PAS 1-3 Trichrom or Sirius red- elastin IgG, IgA, IgM C3, C4d Fb, κ,λ hafif zincir Proteinüri, hematüri, transplant sonrası 1 yıl

14 Akut T-hücre-aracılı rejeksiyon Alıcı T-hücre veya verici alloantijenlerine karşı gelişen reaktivite nedeni ile günler içinde gelişen greft fonksiyon bozukluğudur. En sık tx sonrası ilk haftalar içinde gelişir. AR epizodlarının sıklığı ilk 6 aydan sonra düşmeye başlar. Ancak herhangi bir zamanda yine gelişebilir.

15 Banff sınıflandırması 1 Normal 2 Antikor Aracılı Değişiklikler Aktif rejeksiyon ile ilgili morfolojik değişiklik olmadan C4d+ Akut AMR Kronik AMR 3 Borderline Değişiklikler Şüpheli 4 T Hücre Aracılı Rejeksiyon Akut Kronik aktif (Kronik allograft arteriyopati) 5 İnterstisyel Fibrozis & Tübüler Atrofi 6 Diğerleri Kronik hipertansiyon Kalsinörin inhibitör toksitesi Kronik obstrüksiyon Bakteriyal piyelonefrit Viral enfeksiyon

16 Akut T-hücre-aracılı rejeksiyon C: 3. Sınırda (Borderline) değişiklikler: Şüpheli" C: 4. Akut T-hücre-aracılı rejeksiyon (tip/evre) IA. İnterstisyel infiltrasyon (etkilenen parenkim alanı>%25, i2 veya i3) ve orta dereceli fokal tübülit (t2) IB. İnterstisyel infiltrasyon (etkilenen parenkim alanı>%25, i2 veya i3) ve ciddi fokal tübülit (t3) IIA. Orta dereceli veya ciddi intimal arterit (lüminal alanın<%25, v1) IIB. ciddi intimal arterit (lüminal alanın>%25, v2) III. Transmural" arterit ve/veya lenfositik inlamasyonun eşlik ettiği medial düz kas hücrelerinin fibrinoid nekrozu (v3)

17 Akut T-hücre-aracılı rejeksiyon, tip I Tübülit ve interstisyel infiltrasyon

18 Akut T-hücre-aracılı rejeksiyon, tip II ve III Arterit, endotelit

19 Antikor aracılı rejeksiyon (AMR) Akut B-hücre-aracılı rejeksiyon Alıcı, vericideki donör spesifik antijenlere karşı ya önceden antikor (DSA) geliştirmiştir, ya da tx sonrası de novo geliştirir. Günler içinde ortaya çıkan greft fonksiyon bozukluğudur. % 5-7 (?) oranında görülür.

20 C4d Kompleman sistemi

21 Antikor aracılı rejeksiyon (AMR) Akut B-hücre-aracılı rejeksiyon 1.Hiperakut rejeksiyon 2. Akut B-hücre-aracılı rejeksiyon Erken/geç dönem 3. Kronik B-hücre-aracılı rejeksiyon

22 Hiperakut rejeksiyon Banff ta yer almıyor Lenfosit cross-match (+) Alıcıda nakilden önce varolan DSA Dakikalar içinde greft kaybı

23 Banff sınıflandırması 1 Normal 2 Antikor Aracılı Değişiklikler Aktif rejeksiyon ile ilgili morfolojik değişiklik olmadan C4d+ Akut AMR Kronik AMR 3 Borderline Değişiklikler Şüpheli 4 T Hücre Aracılı Rejeksiyon Akut Kronik aktif (Kronik allograft arteriyopati) 5 İnterstisyel Fibrozis & Tübüler Atrofi 6 Diğerleri Kronik hipertansiyon Kalsinörin inhibitör toksitesi Kronik obstrüksiyon Bakteriyal piyelonefrit Viral enfeksiyon

24 Antikor aracılı rejeksiyon (AMR) Akut B-hücre-aracılı rejeksiyon Karakteristik histolojik bulgular 1) Glomerülit/kapillerit 2) Peritübüler kapiller (PTK) içinde nötrofiller 3) Fibrin trombüsü 4) İnterstisyel hemoraji 5) Ağır veya nekrotizan vaskülit E V R E PTK lerde diffüz, lineer C4d Donör spesifik antikorlar (DSA)

25 AMR Akut B-hücre-aracılı rejeksiyon Kapillarit: Glomerül, PTK; tromboz

26 AMR Akut B-hücre-aracılı rejeksiyon C4d immunoflöresan immunoperoksidaz Pozitif C4d boyanması antikor ilişkili rejeksiyonun belirleyicisi-parmak izi

27 AMR Akut B-hücre-aracılı rejeksiyon Sis B; Halloran P. Endothelial transcripts uncover a previously unknown phenotype: C4d-negative antibody-mediated rejection. Current Opinion in Organ Transplantation. 15(1):42-48, February MHC antijenlerine karşı gelişen DSA, AMR gelişimini tetikleyebilir. Ancak DSA yokluğu AMR olmadığını kanıtlamaz. C4d+, DSA+ olgular C4d+, DSA- olgular Bazı antijenler lenfositlerde değil, endotel hücrelerinde sunulabilir (MICA). Greft, dolaşımdaki antikorları absorbe etmiş olabilir. C4d-, DSA+ olgular Non-HLA antikor varlığı

28 AMR Akut B-hücre-aracılı rejeksiyon Akomodasyon Stabil greftte C4d depolanması ve DSA pozitifliği

29 Akomodasyon Kalıcı Alloimmünreaksiyona Karşı Greftin Kazanılmış Direnci Stabil Greftlerde DSA ve/veya C4d (+) Subklinik Rejeksiyon Yüksek Kronik Allograft Hasarı Hızlı Greft Kaybı Riski Transient/Zayıf İmmun Yanıt Greft Kayıp Riski Çok Düşük

30 Akut T-hücre-aracılı ve B-hücre aracılı miks rejeksiyon Geç dönemde gelişen akut rejeksiyonların % 40 ı miks rejeksiyon

31 Yanıt bekleyen sorular Humoral yanıt her zaman patolojiye yol açar mı? IgG alt sınıflarının rolü nedir? Komplemana bağlanan DSA yı bloke edebilen antikorlar var mıdır? Tüm DSA lar zararlı mıdır? Tanıda yeni biyobelirleyicilere gereksinim var mıdır? Gen transkriptleri, mikrorna, C1q Histopatolojik sınıflandırma yenilenmeli mi? Geç dönemde gelişen ve greft ömrünü azaltan AMR

32 Akut rejeksiyon ve kısa dönem greft sağkalımı 100 Akut Rejeksiyon 90% 80 80% y GS 45% Azatiyoprin ATG CsA MPA Takrolimus Sirolimus Everolimus Daklizumab Basiliksimab 20 Radyasyon Prednisone 6-Merkaptopurine 15% Yıllar

33 Subklinik rejeksiyon Serum kreatinin düzeyi normal AR histolojik bulgusu var Akut rejeksiyon Greft Subklinik rejeksiyon

34 Subklinik rejeksiyon Serum kreatinin düzeyi normal AR histolojik bulgusu var Protokol biyopsisi Rutin yapılmalı mı?

35 Erken subklinik rejeksiyon tedavisinin uzun dönem greft sağkalımında etkisi Rush D, Nickerson P, Gough J et al. Beneficial effects of treatment of early subclinical rejection: A randomized study. J Am Soc Nephrol 1998; 9: Rush DN, Karpinski ME, Nickerson P et al. Does subclinical rejection contribute to chronic rejection in renal transplant patients? Clin Transplant 1999; 13: Rush D, Arlen D, Boucher A et al. Lack of benefit of early protocol biopsies in renal transplant patients receiving TAC and MMF: A randomized study. Am J Transplant 2007; 7: Kurtkoti J, Sakhuja V, Sud K et al. The utility of 1- and 3-month protocol biopsies on renal allograft function: A randomized controlled study. Am J Transplant 2008; 8: Gloor JM, Cohen AJ, Lager DJ et al. Subclinical rejection in tacrolimus-treated renal transplant recipients. Transplantation 2002; 73: Sonuç olarak yüksek risk hastalara yapılması önerilir.

36 Akut rejeksiyon tedavisi KDIGO önerileri Biyopsi Subklinik ve sınırda rejeksiyon tedavi edilmeli Akut hücresel rejeksiyon Kortikosteroid ATG Akut humoral rejeksiyon Plazma değişimi IVIG Rituximab ATG Hasta hiç kullanmıyorsa MPA eklenmeli, AZA kullanıyorsa MPA ya değiştirilmeli

37 Akut rejeksiyon tedavisi Biyopsi Akut hücresel rejeksiyon Kortikosteroid (3-7 mg/kg/gün): Banff I ATG (1.5-3 mg/kg/gün): Banff II Akut humoral rejeksiyon Plazma değişimi IVIG Rituximab (375 mg/m 2 ) ATG Splenektomi

38 Akut rejeksiyon tedavisi Yeni tedavi ajanları Alemtuzumab Monoklonal antikor CD52 yi bloke eder Kronik lenfositik lösemi için FDA onaylı T/B/NK Hücresel, Banff tip 1B AMR de tedaviye ek Enfeksiyon gelişme riski çok Eculizumab Monoklonal antikor C5 i bloke eder Paroksismal nokturnal hemoglobinüri için FDA onaylı AMR Yüksek riskli hastaların profilaksisi? Trombotik mikroanjiopati tedavisi Enfeksiyon gelişme riski çok Bortezomib Proteozom inhibitörü Plazma hücrelerinin apopitozuna neden olur Multiple miyelom için FDA onaylı AMR DSA düzeylerini düşürüyor? Miks rejeksiyonlarda kullanımı Enfeksiyon gelişme riski çok

39 Sonuçlarımız

40 Böbrek Naklinde Gelişen Humoral Rejeksiyonda Yüksek Hacimli Plazma Değişim Tedavisinin Etkisi Pelin Çardak 1, Gülşen Beytorun 1, Nilgün Demiröz 1, Ercüment Gürlüler 2, Nazım Güreş 2, Altan Alim 1, İbrahim Berber 2, Ülkem Çakır 2, Alihan Gürkan 2 1 Acıbadem Sağlık Grubu International Hospital Organ Nakli Merkezi, İstanbul, 2 Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi, İstanbul Hasta Sıra No Yaş (yıl) Cinsiyet TDP miktarı (ünite/seans) PF Sayısı (seans) Giriş Kreatinini (mg/dl) Çıkış Kreatinini (mg/dl) Güncel Kreatinin (mg/dl) 1 10 E ,39 0, E ,21 1,37 1, K ,3 2,56 0, K ,2 3, E ,29 2,71 1, E ,89 1,71 1, K ,8 2,5 2, E ,6 2,19 1, K ,8 4,86 1, K ,78 2,16 1, K ,86 3,4 2, K ,67 3,3 2, K ,6 2,85 1, E ,98 2,3 1, E ,2 5,97 2, E ,06 1,39 1, K ,24 2,24 1, E ,38 1,33 1, K ,78 1,2 0,9

41 Böbrek Naklinde Gelişen Humoral Rejeksiyonda Yüksek Hacimli Plazma Değişim Tedavisinin Etkisi Pelin Çardak 1, Gülşen Beytorun 1, Nilgün Demiröz 1, Ercüment Gürlüler 2, Nazım Güreş 2, Altan Alim 1, İbrahim Berber 2, Ülkem Çakır 2, Alihan Gürkan 2 1 Acıbadem Sağlık Grubu International Hospital Organ Nakli Merkezi, İstanbul, 2 Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi, İstanbul Hasta Sıra No Yaş (yıl) Cinsiyet TDP miktarı (ünite/seans) PF Sayısı (seans) Giriş Kreatinini (mg/dl) Çıkış Kreatinini (mg/dl) Güncel Kreatinin (mg/dl) 1 10 E ,39 0, E ,21 1,37 1, K ,3 2,56 0, K ,2 3, E ,29 2,71 1, E ,89 1,71 1,9 Sonuç olarak 22 hastadan 19 u fayda gördü ve ciddi yan etki gözlenmedi K ,8 2,5 2, E ,6 2,19 1, K ,8 4,86 1, K ,78 2,16 1, K ,86 3,4 2, K ,67 3,3 2, K ,6 2,85 1, E ,98 2,3 1, E ,2 5,97 2, E ,06 1,39 1, K ,24 2,24 1, E ,38 1,33 1, K ,78 1,2 0,9

42 Akut rejeksiyon (AR) AR, greft disfonksiyonu gelişmesinde major immunolojik risk faktörüdür. AR atakları uzun dönem greft sağkalımında olumsuz etkiye sahiptir. İmmunsupresif (İS) tedavideki gelişmeler erken dönemde insidansını azaltmıştır. İS daha çok hücresel rejeksiyonu önlemeye yönelik gelişmiştir. Patogenezde humoral rejeksiyonun önemi giderek daha iyi anlaşılmaktadır. Hedef etkin ve yeterli AR tedavisi yapmaktır.

43 Kaynakça