GRANÜLELER FARMASÖTİK TEKNOLOJİ IV TOZ GRANÜLE TABLET FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI 2015 GRANÜLELER

Transkript

1 FARMASÖTİK TEKNOLOJİ IV GRANÜLELER FARMASÖTİK TEKNOLOJİ ANABİLİM DALI 2015 GRANÜLELER TABLETLER KAPLI TABLETLER TABLET KONTROLLERİ KONTROLLÜ SALIM SİSTEMLERİ VETERİNER İLAÇLAR GMP / GLP TOZ GRANÜLE TABLET Yığın açısı; tan =h/ r h = Granüle yığınının yüksekliği r = Granüle yığınının yarıçapı GRANÜLELER Doğrudan doğruya ilaç olarak veya tabletlerin hazırlanmasında ön basamak olarak kullanılan birbirine kenetlenmiş asimetrik agregatlardır. Granüle çekirdeği az veya çok poröz, kürevi ve silindir şeklinde olabilir. Birden fazla küçük çekirdekten oluşur. Toz maddelerle çeşitli şekil ve görünüşte hazırlanan farklı parça büyüklüğünde agregatlardır. Tablet hazırlanmasında toz veya granüle kullanmanın üstünlük ve sakıncaları?

2 Toz karışımı serbest akabilen bir şekle sokmak, Farklı toz maddelerden oluşan karışıma ortak ve tek bir dansite kazandırmak, Ayrışmayan homojen bir karışım oluşturmak, Etkin maddenin ve basım kütlesinin basılabilme özelliğini geliştirmek, Etkin madde salım hızını kontrol edebilmek, Homojen dağılım ve birim doz doğruluğunu temin etmek, Tozlanmanın ve kontaminasyon riskinin önlenmesi ve tozlanma ile doz kaybının önüne geçmek. Granüle Hazırlanması İçerdikleri etkin maddenin niteliklerine göre; Kuru Granülasyon Yöntemi Yaş Granülasyon Yöntemi Kuru Granülasyon Yöntemi -briket granülasyon- Sulu ortamda dayanıksız veya kristal yapısı basınçla şekillenmeye yatkın maddelere uygulanır. Bu yönteme çözücüsüz granülasyon da denir. a. Ön kompresyon yöntemi (Slugging, çift basım) a. Ön kompresyon yöntemi (Slugging, çift basım) b. Silindirlerarası sıkıştırma yöntemi (Roller Compaction) b. Silindirlerarası sıkıştırma (Roller Compaction)

3 Yaş Granülasyon Yöntemi Granülasyonun amacı; kristal veya amorf tozları, az veya çok porlu granüle denilen dayanıklı partiküller topluluğu (agregatlar) haline getirmektir. Yaş Granülasyon Yöntemi Karışıma girecek tozlar geometrik seyreltme usulune göre uygun olarak karıştırılır, üzerine bağlayıcı çözeltisi veya müsilajı eklenerek kütle pat kıvamına getirilir. Yaş granülasyon yöntemi ile granüle üretimi Efervesan Granüle Sitrik asit veya tartarik asit gibi asidik maddeler ve sodyum bikarbonat gibi bazik maddeler içerirler. Granüle hazırlanmasında bu maddelerin sulu ortamda reaksiyona girmesinden yararlanılır

4 Efervesan Granüle Efervesan granüle örneği; Daha çok billur suyu içeren sitrik asit kullanılır. Isıtma sonucu (105 o C'de 1-2 dakika) serbest hale gelen bu billur suyu pat oluşumu için gerekli nemi sağlar. Elde edilen pat bekletilmeksizin granülatörden geçirilir, 50 o C'yi geçmeyen sıcaklıkta kurutulur. Sodyum bikarbonat Tartarik asit Sitrik asit (billur sulu) 15 g 9 g 6 g Hazırlanan granüle nem geçirmeyen kaplarda saklanmalıdır 105 o C'de ısıtılma sonucu sitrik asit'in billur suyu açığa çıkıp tozların granüle halinde kenetlenmesine yardım eder. Karışım etüvde fazla tutulursa, sitrik asit'in billur suyu tamamen uçar ve bağlayıcı özelliğini kaybeder 10 g granüle hazırlamak için; g Sitrik A (6 sulu) g Anhidr SA'e ekivalan 6.00 g Sitrik asit x = 3.84 g Anhidr sitrik asit'e ekivalandır = g total ağırlık Yaş granülasyon yöntemleri 1. Yaş granülasyon yöntemi (Klasik yöntem) 2. Akışkan yatak yöntemiyle granülasyon 3. Spray-Drying (püskürterek kurutma) yöntemi ile granülasyon 4. Mikrogranülasyon yöntemi 5. Ekstrüsyon-Spheronizasyon yöntemi 6. Yüksek hıza sahip karıştırıcılarla granüle hazırlama yöntemi Granülelerde Yapılan Kontroller GRANÜLELERDE YAPILAN KONTROLLER 1. Parçacık büyüklüğü vedağılımının incelenmesi 2. Akıcılığın yığın açısı ile tayini 3. Akma süresi tayini 4. Küme dansitesi tayini 5. Vuruş dansitesi tayini 6. Nem tayini 7. Karbondioksit miktar tayini

5 1. Parçacık büyüklüğü vedağılımının incelenmesi: Tozlarda olduğu gibi eleme ve mikroskop yöntemleri ile yapılır. Genellikle vibrasyonlu elekler kullanılır. Elekler numaraları küçükten büyüğe doğru üst üste dizilir (delik çapı en küçük olan elek altta olacak şekilde), en altta toplama kabı vardır vebusistem bir vibratöre yerleştirilir. Elekler sıralandıktan sonra tam tartılmış granüle en üst eleğe konur ve eleğin kapağı kapatılır. Elek çalkalayıcı (vibratör) 20 dakika süre ile çalıştırılır (50 rpm). Bu süre sonunda eleklerin üstünde kalan miktarlar ayrı ayrı tartılır ve % miktar hesaplanır Granülelerin çaplarına göre % dağılımları sütun grafiği halinde grafik kağıdı üzerinde (x eksenine partikül büyüklüğü, y eksenine ise % miktar yazılarak) gösterilir 2. Granülelerde akıcılığın yığın açısı ile tayini: Yığın açısı tozların ve granülelerin akıcılığını saptamak için kullanılan bir yöntemdir. Bu yöntemde standart boyutlara sahip bir huni kullanılır. Bu amaçla huni bir demir halkaya yerleştirilir ve altına milimetrik kağıt konur Huninin alt ucu ile milimetrik kağıt arasında 5-10 cm mesafe olmalıdır. Akma deliği kapatılarak huniye yaklaşık g granüle konulur, sonra delik açılarak granülenin akması sağlanır (gerekirse hafifçe vurularak granülenin düzenli şekilde akması sağlanır) Kağıt üzerinde granülenin oluşturduğu yığınınçapı ve granüle yığınının yüksekliği ölçülür Yığın açısı; tan α =h/r h = Granüle yığınınınyüksekliği r = Granüle yığınınınyarıçapı

6 Yığın açısına göre akıcılık 30 veya altında serbest akış 40 veya üzerinde zor akış 60 veya üzerinde akış yoktur Bu işlem elek analizi sonucu elde edilmiş homojen bir partikül büyüklüğüne sahip (Ör; çapları mm, mm arasında olan granüleler ayrı yarı çalışılır) ve ayrıca kaydırıca ilave edilmiş granülelerde yığınaçısı tayin edilerek partikül büyüklüğünün ve kaydırıcının granülenin akışına nasıl etki ettiği gözlenmiş olur 3.Akma süresi tayini: Yığın açısı tayin edilirken kronometre yardımı ile akma süreside tayin edilebilir. Bu süre tüm granülenin milimetrik kağıt üzerinde toplanması için geçen zamandırveiyiakış gösteren toz ve granüleler için 5 sn. civarında olmalıdır. En az 5 ayrı granüle örneği ile çalışılıp ortalama akış hızı gram/saniye olarak bulunur 4. Küme dansitesi tayini: 5.Vuruş dansitesi tayini: g civarında tam tartılmış granüle 50 ml'lik mezüre konur ve hafif hafif bir kaç kere vurarak iyice yerleşmesi sağlanır. Bu işlem belirli büyüklükteki homojen granülelerde yapılarak partikül büyüklüğünün küme dansitesine etkisi araştırılır Ağırlığı belirli (20-25 g) bir granüle mezüre konur, masa yüzeyinden dikey olarak 2 cm yukarıdan tutulan mezüre belirli aralıklarla kez vuruş hareketi yaptırılır.hacim değişmeyinceye kadar vuruşa devam edilir, değişmeyen hacim kaydedilir. Küme dansitesi = Granüle ağırlığı / Granüle hacmi Vuruş dansitesi = Granüle ağırlığı /Sıkıştırılmış granüle hacmi 7. Karbondioksit miktar tayini: 6. Nem tayini: Gravimetrik yöntemle çalışılır. Belli miktar granüle etüvde veya nem terazisinde sabit ağırlığa gelene kadar tutularak % ağırlık kaybı hesaplanır Efervesan granülelere uygulanır. Volumetrik ve geometrik olarak yapılır Volumetrik yöntemde açığa çıkan karbondioksitin baryum hidroksit ile tayinine dayanır Geometrik yöntemde ise, çıkan karbondioksit volumetrik olarak ölçülür

7 TABLETLER Tabulettae, Tablets, Tabletten, Comprimes, Compressi Oral yolla kullanılan ilaçların % 80-90'ını tabletler oluşturur. Piyasadaki farmasötik şekillerin % 65'i tablet şeklindedir. Dahilen yani oral veya per-oral (per-os) yoldan kullanıldığı gibi haricen kullanılanları da üretilmektedir (İmplantasyon tabletleri, Vajinal tabletler gibi.. ) Vajinal tablet Haricen kullanılan tabletlerin şekilleri farklıdır İmplant Oral yolla kullanlacak olanlar ise; alımı ve yutma işlemini kolaylaştırmak, herhangi bir tahrişi önlemek için genellikle yuvarlak, oval veya oblong (Boyu eninden uzun) şekiller tercih edilir.

8 İlaç veya ilaç karışımları üzerine basınç uygulandığında maddelerin birbirleri ile kenetlenip dayanıklı şekil alabilmesi için ilaç veya karışımlarının plastik özellik göstermeleri gerekir Plastik özelliği olmayanmaddelerbasınç uygulanarak gerektiği gibi şekillendirilemezler. Kohesif özelliği az olan bu maddelerden tablet hazırlayabilmek için maddeler önce granüle hale getirilir TABLETLERİN ÜSTÜNLÜKLERİ Maliyetleri oral dozaj formlarının hepsinden daha azdır ve endüstriyel üretimi yapılabilir Tüm oral dozaj şekillerine göre daha hafif ve çok sıkıştırılmıştır Ambalajlanmaları ve taşınmaları diğer tüm oral dozaj şekillerine göre dana ucuz ve kolaydır Tam ve kesin bir dozaj sağlarlar, içerik değişkenlikleri çok düşüktür yani etkin madde miktarı hassasiyetle ayarlanabilir Gastrik irritasyonu azaltmak ve lezzeti düzeltmek için kaplama yapılarak ve sürekli veya kontrollü salım sağlayan tabletler hazırlanabilir Büyük çapta üretim için diğer tek oral dozaj formlardan daha uygundurlar Kuru-katı dozaj şekline sahip olması nedeniyle; kimyasal, mekanik ve mikrobiyolojik stabiliteleri tüm oral formlardan daha iyidir Suda az çözünen etkin maddelerin tablet halinde verilmesi daha kolaydır

9 Fazla miktardaki etkin maddenin küçük bir hacme sığdırılabilmesi Pilül hazırlamada görülen kontaminasyon sakıncasının büyük oranda ortadan kalkması (insan faktörü az) TABLETLERİN SAKINCALARI Tabletler konsantre şekilde katı dozaj şekilleri olduğu için dağılma tam olarak sağlanamadığında mide barsak kanalının mukozası için zararlı olabilir Her etkin madde basınçla şekillendirilemez Kullanılan bağlayıcı ve yardımcı madde miktarları çözünürlüğü etkileyebilir İlaçlar yeterince salınamadığında, yavaş dissolüsyon özellikleri, büyük dozajlar, G.I. Kanalda optimum absorpsiyon veya herhangi bir kombinasyonla bu özellikler tablet imalatında veya formülasyonunda imkansız veya zor olabilir. Acı lezzetli ilaçlar, kokusu hoş olmayan ilaçlar, oksijene veya atmosfer nemine hassas ilaçlar basımdan önce enkapsüle edilmesi gerekir veya tabletlerin kaplanması gerekir Sıvı etkin maddeler doğrudan tablet haline getirilemezler Çocukların ve ciddi hastalığı olanların tabletleri yutmaları zor Çok fazla miktarlardaki etkin maddeleri yutulabilir tablet haline getirmek de zordur

10 Tablet Hazırlamada Kullanılan Yardımcı Maddeler 1. Dolgu Maddeleri (Seyrelticiler) 2. Dağıtıcılar 3. Bağlayıcılar 4. Kaydırıcılar Lubrikan Glidan Antiadheren 5. Boyalar 6. Asit-Baz Tamponlayıcılar 7. Tatlandırıcılar 8. Islanmayı sağlayıcı maddeler 9. Kaplama maddeleri 10. Matriks oluşturucular 1. Dolgu Maddeleri (Seyrelticiler) Etkin maddenin tablet haline getirilmesinde kullanım dozu önemlidir. Çok düşük ve çok yüksek dozda etkili maddelerin tabletlerini hazırlamak oldukça zordur. Kullanılan yardımcı maddelerin tablet özelliklerini değiştirmemesi beklenir. a- Suda Çözünen Dolgu Maddeleri b- Suda Çözünmeyen Dolgu Maddeleri a- Suda Çözünen Dolgu Maddeleri Laktoz, mikrokristalin laktoz, Sakkaroz, Sorbitol, mannitol, dekstroz vs. b- Suda Çözünmeyen Dolgu Maddeleri Kalsiyum sülfat (dihidrat), Kalsiyum dihidrojen fosfat, Kalsiyum karbonat Nişasta Modifiye nişasta Selüloz Modifiye selüloz (Ac-di-sol, Zell-mehl SS 200), mikrokristalin selüloz (Avicel, Elcema, Solca-Floc) vs. 2. Dağıtıcılar (Dezentegran Maddeler) Sulu bir ortamda tabletin parçalanmasını (dezentegrasyon) sağlamak amacı ile tablet granülesine eklenen maddeler İdeal bir dağıtıcı yalnızca tabletin dağılmasını değil, granülenin de dağılmasını sağlayarak tozların açığaçıkmasını sağlamalıdır Kullanılan bağlayıcı miktarı arttırıldığında, bununla orantılı olarak dağıtıcı madde miktarı da arttırılmalıdır Bağlayıcının etkinliğine ve tablet basımı sırasında oluşan fiziksel güçlere karşı koyarak, tabletin parçalanmasını sağlar Etki mekanizmalarına göre; 1- Şişerek dağıtanlar 2- Jel oluşturarak dağıtanlar 3- İnert dağıtıcılar

11 1- Şişerek dağıtanlar Nişasta, Ca-alginat, Veegum 2- Jel oluşturarak dağıtanlar CMC, MC, EC, Carbopol 934, Avicel, pektin, agaragar 3- İnert dağıtıcılar Nişasta, Primojel Ayrıca çözünen ve çözünmeyen olarak da sınıflandırılırlar Hazırlanacak tabletin formülüne eklenmesi gereken dağıtıcı miktarı belirtilmemiş ise genellikle % 10 oranında kullanılırlar. Dağıtıcı maddelerin dağıtıcı özellikleri; 1. Sıvı ile temasa gelince şişmeleri 2. Vücut ısısında erimeleri 3. Nem ile temasta efervesanlık göstermeleri gibi faktörlere bağlıdır 3. Bağlayıcı maddeler: Tozların kohesif özelliğini arttırarak birbirlerine Dağıtıcı Madde % Kons Aljinik asit 2-10 kenetlenmelerini ve granüle oluşumunu sağlayan maddeler Magnezyum-aluminyum silikat 1-10 Metil selüloz 2-10 Kullanılacak miktar özenle ayarlanmalıdır Mikrokristalin selüloz (Avicel) 1-10 Sodyum lauril sülfat Nişasta 2-10 Tablet hazırlanması sırasında uygulanan basınç ile granülelerin birbirlerine tutunmalarını sağlar Bağlayıcı madde formüle kuru halde, çözelti veya müsilajı halinde ilave edilebilir. Yapılan çalışmalar yaş şekilde kullanımının, kuru şekle oranla daha etkin olduğunu göstermiştir Bağlayıcı madde Granülasyon sıvısındaki % konsantrasyon Kuru Granülasyon için % konsantrasyon Çözücü Akasya Su Arap zamkı Su, Alkol-su Jelatin Su Glukoz Su Kitre zamkı 'den yukarı Su (müsilaj) Guargum* 10- Yukarı - Su (şişer) Mg-Al silikat Su (süspan.) Nişasta SU PEG (Macrogol) PVP Su, Alkol Aljinik asit Su (şişer) Sodyum Aljinat Su

12 Bağlayıcı madde Granülasyon sıvısındaki % konsantrasyon Kuru Granülasyon için % konsantrasyon Çözücü Na CMC Su Ca CMC Suda çözünmez EC Su (Şişer) HPMC Su, Alkol HPC Sıcak su Metil selüloz Su Avicel** Alkol Maltodekstrinler*** Carbomer Su *Galaktomannan polisakkarit, ** Mikrokristal selüloz, *** Dry MD, Clucidex, Lycatab DSH, Maltagran, Maltrin, Paselli, Star Dri 4. Kaydırıcılar Lubrikanlar Tablet preslerinde tabletlerin alt zımba tarafından kolaylıkla itilmelerini sağlayan, tablet ile zımba yüzeyi ve mühre duvarı arasındaki sürtünmeyi azaltan maddeler (Mg-Stearat) Glidanlar Tozların ve granülelerin arasındaki sürtünmeyi azaltarak akış özelliğini arttıran maddeler Granülenin huniden tabletin basılacağı kalıba (mühre) akışını kolaylaştırır veyapışmayı engeller Anti-adheren maddeler Toz veya granülenin zımbaya yapışmasını önleyen maddelerdir Glidan maddelerin çoğu aynı zamanda etkili lubrikan özelliktedir Parçacıklar arasındaki sürtünmeyi 2 yolla azaltırlar; 1- İnce parçacıklar yüzeydeki boşlukları doldurarak, granülenin şeklini düzgünleştirip, mekanik olarak kilitlenmelerini en aza indirir Formülasyona ilave edilecek kaydırıcı miktarı iki şekilde belirlenebilir; 1- Yığın açısının ölçülmesi 2- Akış süresinin belirlenmesi 2- Talk gibi bazı glidanlar yapıları nedeni ile küçük bilyalar şeklinde davranarak, granülelerin birbiri üzerinden yuvarlanarak akmalarını sağlar Kaydırıcının etkinlik faktörü (f); f = Kaydırıcı ile akış hızı /Kaydırıcısız akış hızı

13 Kaydırıcı Maddeler ve Özellikleri Madde % Kons Metalik stearatlar 1 veya az Glidan Lubrikan yok iyi mükemmel Magnezyum stearat mükemmel Kalsiyum stearat 1 - iyi iyi Stearik asit 1-5 yok zayıf iyi Talk 1-5 iyi mükemmel zayıf Mısır nişastası 5-10 mükemmel mükemmel zayıf Mumlar 3-5 yok zayıf mükemmel Tribazik Kalsiyum Fosfat iyi Kolloidal Slikon Dioksit Antiadheren İyi - - Magnezyum trislikat 1-2 iyi - - Suda çözünen kaydırıcılar ve kullanım konsantrasyonları Madde % Kons Borik asit 1 d-l-lasin 1-5 PEG PEG PVP (3 k) + PEG 6000 (2 k) 3-5 Sodyum asetat 5 Sodyum klorür 5 Sodyum oleat 5 5. Boyalar 6. Asit-Baz Tamponlayıcılar 7. Tatlandırıcılar 8. Islanmayı sağlayıcı maddeler 9. Kaplama maddeleri 10. Matriks oluşturucular Tablet Hazırlamada Göz Önüne Alınması Gereken Parametreler Etkin maddenin özellikleri Hazırlama Yöntemi Tablet BasımAşaması Kullanılan Yardımcı Maddeler 1- Etkin maddenin özellikleri 2- Tablet Hazırlama Yöntemi Fiziksel özellikleri (Amorf veya kristal yapıda olması) [basınç ile şekillendirilebilirliği ve çözünme hızını etkiler] Parçacık büyüklüğü [diğer maddeler ile karışabilirliği ve çözünme hızını etkiler] Isı ve neme karşı dayanıklılığı Etkin maddenin özelliklerine, birden fazla etkin madde varsa bunların birbirleri ile olan etkileşim durumlarına ve tablette hedeflenen amaca göre (ani etki, sürekli etki gibi..) değişebilir

14 1. Direkt basınçla tablet hazırlama yöntemi 2. Granülasyondan sonra basınçla tablet hazırlama a) Kuru granülasyondan sonra basınçla tablet hazırlama b) Yaş granülasyondan sonra basınçla tablet hazırlama 1. Direkt basınçla tablet hazırlama yöntemi: Kristal yapıları direkt basınçla tablet haline getirilmeye imkan veren (plastik özellik gösteren) maddeler için bu yöntem kullanılır Bu yöntem ekonomik olması, etkin maddenin kararlılığının sağlanabilmesi, kısa zaman alması ve az sayıda cihaza ihtiyaç göstermesi bakımından önemlidir ve tercih edilir Bu yöntemin seçilmesinde; Etkin madde veya maddelerin aralarındaki kohezyon ve adhezyon kuvvetleri Kristal suları ve rutubet miktarları Dansiteleri Plastisiteleri Parçacık şekilleri ve parçacık büyüklükleri Bu faktörler tozun sıkışabilirliğini ve şekil verdikten sonra parçalanmaya karşı dayanıklılığını etkiler Adhezyon: iki farklı maddenin molekülleri arasındaki çekim kuvveti Kohezyon: maddenin kendi molekülleri arasındaki çekim kuvvetidir Adhezyon > kohezyon = ıslanma Kohezyon > adhezyon = ıslanmama Direkt kompresyonda kullanılan yardımcılar 1. Selüloz ve türevleri 2. Nişastalar 3. Şekerler ve Polialkoller 4. Sentetik organik maddeler 5. Mineral maddeler 6. Antistatikler Şekil: Tablet üretim metodu, direkt basım

15 1. Selüloz ve türevleri: α, ß, γ tipleri vardır α tipleri kullanılır Avicel (Microcrystalline cellulose): α selülozun kontrollü hidrolizi ile elde edilmiştir. Parçacık büyüklüklerine göre dört tipi vardır. PH (150 µm), PH (100 µm), PH (50 µm) ve PH (20 µm)'dir Yaş granülasyonda (% 5-20) ve direkt basımda (% 5-20) seyreltici ve bağlayıcı olarak % 5-15 konsantrasyonlarda tablet dağıtıcısı ve kaydırıcı olarak kullanılır Kapsüllerde de seyreltici olarak kullanılır. İnert saf bir madde olduğu için; bu maddeyle hazırlanan tabletlerde ağırlıksapması yok denecek kadar azdır. PH tiplerinden başka RC tipleri vardır Solca Floc: Mikrokristal yapı göstermeyen çok saf α- selülozdur. BW - 40, 100 ve 200 tipleri vardır. BW-40; mm uzunluklarına sahip partiküllerden meydana gelen tozdur. Dağıtıcı etkiye sahiptir. Zellmesh SS/200: α, ß, γ tiplerinin karışımıdır. Dağıtıcı ajan olarak kullanılan bir selüloz şeklidir. Elcema: Amorf α- sellülozdur. Sellülozdan hareketle toz ve granüle şeklinde imal edilen son derece saf bir selülozdur. Selüloz Deriveleri: Selülozun serbest hidroksil grupları üzerine etil, metil, karboksimetil ve hidroksietil grupları gibi türevlere ayrı özellikler veren çeşitli gruplar bağlanmıştır. Etil selüloz (EC): Bağlayıcı ve seyreltici ajan olarak kullanılır. Hidroksi propil metil selüloz (HPMC), Karboksimetil selüloz (CMC), Metil selüloz (MC), Hidroksi etil selüloz (HEC)'de diğer selüloz türevleridir. 2. Nişastalar : Selülozun kimyasal yapısı, nişastaların yapısı ile bir benzerlik gösterir. Bu iki makromolekülde monomer halde glikozdan meydana gelmiştir. Ancak bunlarda bu iki glikoz molekülünü birleştiren bağların tipleri değişiktir. Nişastalar glikozun iki polimerinden meydana gelirler; amilaz ve amilopektinin polimerizasyon derecesi bir nişastadan diğerine değişir. STA RX 1500: İçinde su havi mısır nişastasının değirmenlerde öğütülmesi ile hazırlanır. STA RX direkt kompresyonda seyreltici, kuru bağlayıcı, kaydırıcı ve dağıtıcı olarak kullanılır. Malto dekstrinler: Mısır nişastasından enzimatik hidroliz ile elde edilir. Dextrats, tablet ve kapsüllerde seyreltici olarak kullanılır.

16 Primojel (Sodyum Nişasta Glikonat): Patates nişastasından hareketle kimyasal yolla elde edilen anyonik nişastadır. Total kütlenin % 2-8 oranında dağıtıcı ayrıca bağlayıcı ajan olarak da kullanımı vardır Dry Flo: Yağ asitleri bakiyelerinin hidroksil gruplarının nişastaya bağlanması ile elde edilen hidrofob bir nişastadır. Çok iyi akış özelliklerine sahip olan beyaz bir tozdur. Remyline AC: Çok az miktarda amiloz taşıyan özel bir çeşit pirinç nişastasıdır. Çok hızlı bir dağılma sağlar. Celutab (Emdex): Hidrolize olmuş nişastadır. Terkibinde % dekstroz, % 2-5 maltoz ve % 2-8 diğer polisakkaritler vardır. Ağızda hafif bir lezzet ve serinletici his oluşturur. Çiğneme ve ağızda emilecek tabletlerde çok kullanılır. Asit ph'da bir madde ve çok sert tabletler oluşturur. 3. Şekerler ve Polialkoller: Laktoz (Lactose): Galaktoz ve glikoz ünitelerinden ibaret bir disakkarittir. Kimyasal olarak laktozun iki izomerik formu (α, ß-Laktoz) vardır. İkisi arasındaki yapısal farklılık glikoz molekülündeki H ve OH gruplarının yerleşim farklılığından kaynaklanır. Laktoz suda iyi çözünen kararlı bir maddedir. Suda iyi çözünmesinden dolayı tabletlerden etkin madde kolaylıkla açığa çıkar. Etkin madde geçimsizliği yoktur.inert bir maddedir. Yaş granülasyonda kolay kurur. Kaydırıcı özelliğinin olmaması nedeni ile Laktoz içeren formüllere mutlaka kaydırıcı ilave edilmesi gerekir. α-laktoz Monohidrat tabletlerde seyreltici olarak kullanılır. Spray-drying laktoz, Granüle laktoz ve Anhidr α- laktoz'un akıcılıkları, bağlayıcı, dağıtıcı ve dissolüsyon özellikleri farklıdır. Spray-drying Laktoz akıcı, küresel partiküllerden ibaret bir maddedir. Bu özelliğini yaş granülasyonda kaybetmez. Katı dozaj formlarında seyreltici ve dolgu maddesi olarak kullanılır. Mannitol: Toz veya granüle şekilleri vardır. Yapısında su olmadığı için formüle ilave edilen suyu kolaylıkla verir. Suya hassas ilaçlar için uygun bir yardımcıdır. Higroskopik değildir. Akıcı ve dilde serinlik hissi veren tatlı bir maddedir. Kalsiyum veya magnezyum stearat gibi bir kaydırıcı ajan ilavesine gerek duyabilir. Di Pact: % 97 sakkaroz ve % 3 modifiye dekstroz karışımıdır. Higroskopik olmayıp iyi bir akışkanlığa sahiptir.

17 Sorbitol: Dekstrozun hidrojenasyonu ile elde edilen bir polialkoldür. Mannitol'ün izomeridir. % 65 rölatif nem'in üzerinde higroskopik özellik gösterir. % 1-3 magnezyum stearat ile kullanılır. Sucritol: Sakkaroz ve inert şekerden meydana gelmiştir. Ayrıca % 0.75 magnezyum stearat, % 0.25 kaydırıcı ajan içerir. Ağızda çiğnenecek, emilecek çözünen tabletlerin hazırlanmasına imkan verir. Serbest bir akışa sahiptir. Sert ve kırılmayan tabletlerin hazırlanmasına imkan verir. 4. Sentetik organik maddeler: Polietilen glikoller (PEG): Bu maddeler etilenoksitin polimerleridir. PEG 4000 ve 6000 direkt kompresyonda, kaydırıcı ve bağlayıcı olarak kullanılır. Eğer % 5'den fazla konsantrasyonlarda kullanılırlarsa yapışmayı arttırma eğilimi gösterirler. Efervesan tabletlerin fabrikasyonunda kaydırıcı madde olarak kullanılırlar. Polivinil prolidon (PVP Povidone): % 1-5 konsantrasyonlarda kullanılır. Bazı konsantrasyonlarda dağılma süresini uzatabilir. Tabletlerde bağlayıcı, granülasyon ve kaplama ajanı olarak kullanılır. Luviskol VA 64: Bu madde vinilpirolidon ve vinilasetatın 3/2 oranında karışımından meydana gelen bir polimer karışımıdır. Partiküllerin arasında soğukta bağlayıcı etkiyi arttıran plastik bir deformasyona uğrar. Crospovidone (Kollidon CL): Çapraz bağlı povidon, %2-5 oranlarında dağıtıcı ajan olarak kullanılır. Calflo (Microcel): Sentetik kalsiyum silikattır. Uçucu maddeler (eterik yağlar) ile tablet hazırlamada kullanılır. 5. Mineral maddeler: Emcompress: Dikalsiyum fosfatın aglomere olmuş şeklidir. Serbest akışa sahiptir. Aktif madde ve yardımcı maddelerin total tablet ağırlığının % 50'sini geçmediği hallerde çok geniş bir uygulama alanı bulur. Yüksek bir basılabilirlik kabiliyetine sahiptir. Tetrasiklinlerle kullanılmamalıdır. Suda çözünmez. Hızlı bir dağılmaya imkan veren yardımcıdır. Remplicap: Dikalsiyum fosfat ve magnezyum stearat'ın karışımıdır. Kaydırıcı ve dağıtıcı etkiye sahiptir. Kalsiyum sülfat: Çok iyi, düşük maliyetli ve hızla dağılan tabletler elde edilmesine imkan veren bir yardımcıdır. Ayrıca aspirin ve askorbik asite maksimum kararlılık sağlayan maddelerden biri olduğu gösterilmiştir.

18 Dikalsiyum fosfat dihidrat: Diğer kalsiyum tuzları gibi seyreltici, dağıtıcı ve kuru maddeleri yapıştırıcı olarak kullanılır. Loco-tab: Tribazik kalsiyum fofat, locospein ve sitrik asit karışımı beyaz granüledir. İyi bir akıcı ve iyi bir basım maddesidir. Sert tabletler oluşturur. 6. Antistatikler: Statik yükü ve köprüleşmeyi engellerler. Kaymayı ve akışı kolaylaştırırlar. Aerosil : Kolloidal silikon dioksit Cab-o-sil : Silisyum oksitin bir çeşiti Zeolex : Sodyum silikoaluminat Magnezyum stearat Magnezyum stearat: Bipolar karakterde olmasına rağmen sayısız araştırıcı tarafından en iyi kaydırıcı olarak sınıflandırılmıştır. Partiküllerin yüzeyine yönelerek antistatik bir film oluşturur. Bu etki yüksek basınçta kendisini gösterir. Sıkışma, bozulma izi göstermeksizin düzgün ve parlak tabletlerin elde edilmesine imkan verir. Bu üstünlüklerinin yanı sıra, bazı durumlarda tabletlerin dağılma süresini uzatan hidrofob bir maddedir. Talk: Kaydırıcı olarak kullanılan bir magnezyum trisilikattır. Talk lamelleri partiküller arasında bir film halinde kayarlar. Talk makinenin sıkışmasına mani olur. Akışı kolaylaştıran antistatik ve antiadheran bir aktiviteye sahiptir. Genellikle komprime haline getirilecek total kütlenin % 2-5'i oranında kullanılır. Elde edilen tabletler grimsi bir görünümdedirler. Stearik asit, PEG 4000 ve sodyum lauril sülfat'ta antistatikler grubuna girer. Kalsiyum karbonat: Seyreltici ajan olarak kullanılır. Direkt basımda bu yardımcılardan mümkün olduğunca az kullanılması gerekir. Fazla madde kullanımı sonucunda, dansite, kohezyon, farklı partikül iriliği nedeni ile homojeniteyi sağlamak zorlaşır, tablet basımında aksaklık çıkar.

19 2. Granülasyondan sonra basınçla tablet hazırlama a) Kuru granülasyondan sonra basınçla tablet hazırlama: Aktif maddelerin neme ve ısıya hassas oldukları ve direkt basıma uymadıkları durumlarda kullanılan bir yöntemdir. Kuru granülasyon yönteminde anlatıldığı şekilde granüle hazırlanır, kaydırıcı ilave edilerek tablet basılır. Şekil: Tablet üretim yöntemi, kuru granülasyon b) Yaş granülasyondan sonra basınçla tablet hazırlama Aktif maddelerin neme ve ısıya hassas olmadıkları durumlarda kullanılan bir yöntemdir. Yaş granülasyon yönteminde anlatıldığı şekilde granüle hazırlanır, kaydırıcı ilave edilerek tablet basılır. Şekil: Tablet üretim metodu, yaş granülasyon Çözünürlük DİREKT BASIM ve YAŞ GRANÜLASYONDAN SONRA TABLET HAZIRLAMA YÖNTEMLERİ ARASINDAKİ FARKLAR YG: yavaştır, işlem esnasında ilaç ıslanır ve granüleden etkin maddenin çözünmesi problem olabilir DB: hızlıdır, ilaç ıslanmaz, bu nedenle yüzey aktif ajana ihtiyaç vardır, partikül boyutu büyük etkin maddeler kullanıldığında çözünme yavaş olur

20 Maliyet YG: Fazla ekipman, zaman, enerji ve proses validasyonuna ihtiyaç vardır DB: Maliyet azdır Kararlılık YG: Isıtma ve nemlendirme problem olabilir, çözünürlük zamanla azalabilir DB: Isıtma ve nemlendirme safhası yoktur, çözünürlük nadiren değişir Üretim YG: Tablet üretimi daha yavaştır DB: Tablet üretimi daha hızlıdır Kayıp YG: Üretim esnasında daha az tozlanma, daha az artık ve daha az kayıp olur DB: Kayıp daha fazla

21 Tablet Makinaları Basınçla, granülelerin veya toz karışımlarının şekillendirilmesinde kullanılan aletlerdir. TABLET MAKİNALARI Tablet Makinaları Huni (granüle deposu) Magazin (doldurma pabucu) Mühre (matris; zımbaların içine girip çıktığı oyuk) Alt ve üst (erkek) zımbalar Basınç ayar mekanizması Ağırlık ayar vidası Huni Granüle Hareket şaftı Sertlik kontrol kilit somunu Kilitleme dişi Kilitleme civatası Üst zımba Besleme pabucu Besleme pabucu hareket çubuğu Makara tablası Alt zımba Atış ayar vidası Kaldırma bloğu Ağırlık ayar halkası Ana gövde 3 4 Tek Zımbalı Tablet Makinaları Rotary Tablet Makinaları Normal tip tablet basan rotatif makinalar Çok katlı tablet imal eden rotatif makinalar Mantel Tablet imal eden rotatif makinalar Tek zımbalı tablet makinesinin kompresyon döngüsü 5 6

22 Rotary Tablet Makinaları Alt ve Üst Zımbalar & Mühre 7 8 Alt ve Üst Zımbalar & Mühre TABLET BASIMI 9 10 Nelere Dikkat Edilir? Kaydırıcı seçimi ve miktarının hesabı Granüle büyüklüğü Tablet basımı esnasında uygulanan kuvvetin etkisi Tablet yüksekliğinin etkisi Tablet hazırlamada rutubetin etkisi Karşılaşılan Problemler MEKANİK PROBLEMLER YAPIŞMA (STICKING) Granülenin nemi Ortamın nemi Granülenin partikül büyüklüğünün homojen olmaması Makine tipi, zımba özelliği, basınç ve hızın etkisi 11 12

23 Karşılaşılan Problemler MEKANİK PROBLEMLER YAPIŞMA (STICKING) Granülenin çok tozlu olması Zımba ve mühre kusurları Yanlış bağlayıcı seçimi Karşılaşılan Problemler MEKANİK PROBLEMLER KAPAK ATMA (CAPPING) Granülenin fazla miktarda gaz absorbe etmesi Çok ince granüle Bağlayıcı miktarı Kurutma Karşılaşılan Problemler MEKANİK PROBLEMLER KAPAK ATMA (CAPPING) Maddelerin kristal yapıları Zımba ve mühre kusurları Tablet makinasının devamlı kullanımı Basınç Karşılaşılan Problemler KİMYASAL PROBLEMLER GEÇİMSİZLİK KİMYASAL REAKSİYONLAR RUTUBET AMBALAJLAMA Granülenin çok tozlu olması Etkin madde dozu Tablet yüzeyi Geçimlilik Kullanım amacı Tedavi değeri İDEAL TABLET Friabilite Dağılma Çap/yükseklik Ağırlık sapması 17 18

24 Tablet Şekilleri Tablet Tipleri Midede dağılan tabletler Çiğneme tabletleri Dilaltı tabletleri/sublingual Pastil tabletler Çözelti tipi tabletler Derialtı tabletleri Efervesan tabletler Yüzeyi kaplı tabletler

25 BİTMİŞ ÜRÜN KONTROLLERİ Türk Farmakopesi-I TABLET KONTROLLERİ Avrupa Farmakopesi Adaptasyonu 2004 TABLET KONTROLLERİ Organoleptik Kontroller Başlangıç Maddeleri Ara Ürün Bitmiş Ürün Büyüklük Şekil Dış Görünüş Renk Koku BİTMİŞ ÜRÜN KONTROLLERİ Çap ve Kalınlık Organoleptik Çap ve Kalınlık Sertlik Ufalanma Aşınma Kütle Tekbiçimliliği İçerik Tekdüzeliği Dağılma Nem İçeriği Mikrobiyolojik Testler

26 Sertlik Friabilitör F ort F min ve F max 25 rpm 4 dakika Tozları Uzaklaştırma Tam Tartım % Kayıp Max. Kayıp % 1 Sertlik Kütle Tekbiçimliliği Monsanto Tablet Sertlik Ölçüm Cihazı Tek Tek Tartım Ortalama Ağırlık Tablo Ufalanma Aşınma Friabilite Kırılganlık < 0.65 g > Tam Tartım! Farmasötik Şekil Kaplanmamış ve film kaplı tabletler Kütle Tekbiçimliliği Ortalama Kütle Yüzde Sapma 80 mg 10 >80 mg ve <250 mg mg 5 Kütlelerden en fazla ikisi, ortalama kütlenin yüzde sapması dışında olabilir. Elek No 1000 d min : 480 m d max : 640 m Elek No 1000 Hiçbir kütle bu yüzdenin iki katından daha fazla olamaz.

27 Kütle Tekbiçimliliği Asetil Salisilik Asit Tablet İçerik Tekdüzeliği Asetil Salisilik Asit Tablet Tablet Ağırlığı 76 mg Yüzde Sapma %10 Aralık 76 mg 7.6 mg 83.6 mg 68.4 mg 10 adet tablet Ortalama 1 tablet ağırlığı Tabletlerin havanda toz edilmesi 1 tablet ağırlığı kadar tartım Çözündürme Seyreltme Kütle Tekbiçimliliği Asetil Salisilik Asit Tablet İçerik Tekdüzeliği Asetil Salisilik Asit Tablet 76 mg 78 mg 75 mg 74 mg x10 73 mg 81 mg 76 mg 82 mg UV A = mg 74 mg 77 mg 75 mg 80 mg 78 mg 77 mg 74 mg 2 ml 79 mg 74 mg 79 mg 77 mg 1 Tablet Distile su y.m. 50 ml 1 ml 1:50 Seyreltme 50 ml 1 ml çözelti Distile su y.m. İçerik Tekdüzeliği Asetil Salisilik Asit Tablet İçerik Tekdüzeliği Asetil Salisilik Asit Tablet Kullanılacak yöntem UV-spektrofotometri Çözücü Distile su Dalga boyu 237 nm Doğru denklemi y = x UV-Spektrofotometre 237 nm y = x y = absorbans x = konsantrasyon ( g/ml)

28 İçerik Tekdüzeliği Asetil Salisilik Asit Tablet g/ml g/50ml g/ml g/50ml Palet Sepet Sürekli Akış Hücresi mg etkin madde İçerik Tekdüzeliği Asetil Salisilik Asit Tablet Çözünme hızı testinin uygulandığı herbir preparatta aşağıdaki parametreler tanımlanmalıdır. Her bir içerik, ortalama içeriğin % i arasında ise preparat teste uymaktadır. Eğer birden fazla içerik, bu sınırlar dışında ise veya herhangi bir içerik ortalama içeriğin % sınırı dışında ise preparat teste uymamaktadır. Kullanılan cihaz, belirli durumlarda sürekli akış hücresi cihazı öngörüldüğünde hangi sürekli akış hücresinin kullanıldığı Çözünme hızı ortamının bileşimi, hacmi ve sıcaklığı Çözünme hızı ortamının devir hızı veya akış hızı İçerik Tekdüzeliği Asetil Salisilik Asit Tablet Eğer herhangi bir içerik miktarı % sınırları dışında, fakat % sınırı içinde ise rastgele alınan diğer 20 ayrı içerik saptanır. Otuz birimden en çok bir içerik, ortalama içeriğin % sınırı dışında yer alıyorsa, fakat hiçbiri ortalama içeriğin % sınırları dışında değilse, preparat teste uymaktadır. Örnek alma veya sürekli izlemenin süresi, yöntemi ve miktarı Analiz yöntemi Belirlenen süre içinde çözünen etkin madde / maddelerin miktarları

29 Asetil Salisilik Asit Tablet 2.5 cm palet (paddle) sepet (basket) Çözücü Distile su Çözücü Hacmi 500 ml Karıştırma hızı 25 rpm Ortam sıcaklığı 37 ºC Asetil Salisilik Asit Tablet Kullanılacak Yöntem UV-spektrofotometri Dalga Boyu 237 nm Doğru Denklemi y = x y = absorbans x = konsantrasyon ( g/ml) Asetil Salisilik Asit Tablet Dakika Seyreltme : : : :10 Asetil Salisilik Asit Tablet Asetil Salisilik Asit Tablet 5. dakika 25 rpm 37 º C 24:00 time UV A = y= x x= g/ml g/500ml mg

30 UV Asetil Salisilik Asit Tablet 10. dakika y= x x= g/ml g/500ml A = mg!!! Asetil Salisilik Asit Tablet dakika seyreltme abs g/ml g/500ml mg : Asetil Salisilik Asit Tablet 5. dakika Dağılma y= x x= g/ml g/5ml mg x x 2.00 cm UV Asetil Salisilik Asit Tablet 10. dakika y= x x= g/ml g/500ml A = mg mg mg Dağılma Nasıl Yapılır? Altı borunun her birine bir tablet yerleştirilir ve eğer belirtilmişse disk ilave edilir. Tanımlanan sıvıyı içeren behere düzenek oturtulur. Öngörülen zaman içinde cihaz çalıştırılır, düzenek çıkartılır ve tabletlerin durumu incelenir. Testin geçerli olması için tüm tabletlerin dağılmış olması gerekir.

31 Dağılma Nasıl Yapılır? Kafeste kalıntı kalmamışsa, Eğer kafeste bir kalıntı varsa, fakat yumuşak bir kütle oluşturup katı bir çekirdek içermiyorsa, Kafeste sadece kaplamanın veya kabuğun parçalarından geri kalanlar bulunuyorsa, dağılma gerçekleşmiş sayılır. Dağılma Etki Eden Faktörler in-vitro çalışmalarda kullanılan ortamın viskozitesi ve ph'sı Açlık ve tokluk durumuna göre midenin viskozitesi cp ve ph'sı civarında olabilir. Bu değerler kişiden kişiye göre de farklılıklar gösterebilir. in-vivo şartları tam olarak sağlamak zordur. in-vitro deneylerden elde edilen sonuçlar kesinlik göstermez Dağılma Ne Zaman Uygulanmaz! Doğru Denklemi Bulma Çiğneme tabletleri y = ax + b Ağızda emilecek veya eritilecek tabletler Uzun etkili tabletler 1 g A etkin maddesi tam olarak tartılmış ve çözünmesi için balon jojede 500 ml ye distile su ile tamamlanmıştır. Hazırlanan bu çözelti membran filtreden süzülmüş ve kabın üzerine STOK ÇÖZELTİSİ yazılmıştır. Dağılma Etki Eden Faktörler Dağıtıcı maddeler Kaydırıcı maddeler Talk kullanıldığı zaman dağılma süresi uzar. Uygulanan basınç Yüksek basınç dağılma süresini uzatır. Buna bağlı olarak çözünürlük ve emilim de gecikecektir. Doğru Denklemi Bulma STOK ÇÖZELTİSİ kullanılarak farklı konsantrasyonlarda A etkin maddesini içeren 5 farklı çözelti hazırlanmıştır. Hazırlanan çözeltiler 2 ml lik küvetlere doldurulmuş ve UV-spektrofotometri yöntemi ile 265 nm dalgaboyunda absorbans değerleri ölçülmüştür.

32 Doğru Denklemi Bulma Doğru Denklemi Bulma 1 g A 1 ml 500 ml STOK ÇÖZELTİSİ 1:200 Seyreltme 200 ml 10 g/ml y = x UV A = y = absorbans x = konsantrasyon ( g/ml) r 2 = Doğru Denklemi Bulma İçerik Tekdüzeliği A etkin maddesine ait tablodaki sonuçları kullanarak konsantrasyon ( g/ml) ve absorbans ilişkisini gösteren doğru denklemini ve r 2 değerini bulunuz. Doğru denklemi için virgülden sonra 4 basamak kullanınız! Hesapladığınız doğru denklemini kullanarak, 500 mg A etkin maddesini içeren tabletler için içerik tekdüzeliği testi yapınız. Sonuçları ± %10 sapma sınırına göre yorumlayınız. Değerlendirmeler 3 deney üzerinden yapılacak ve tamamlama işlemi için 100 ml lik balon joje kullanılacaktır. Hesaplamalarda virgülden sonra 3 basamak kullanınız! Doğru Denklemi Bulma İçerik Tekdüzeliği çözelti hazırlanış absorbans konsantrasyon 1 1: g/ml 2 2: g/ml 3 3: g/ml 4 4: g/ml 5 5: g/ml absorbans seyreltme (ml:ml) e.m. miktarı (mg) :25? :50? :100?

33 İçerik Tekdüzeliği x10 y = ax + b UV 2 ml A = g B etkin maddesi tam olarak tartılmış ve çözünmesi için balon jojede 500 ml ye distile su ile tamamlanmıştır. 1 Tablet Distile su y.m. 100 ml 0.2 ml 0.2:25 Seyreltme 25 ml 0.2 ml çözelti Distile su y.m. Hazırlanan bu çözelti membran filtreden süzülmüş ve kabın üzerine STOK ÇÖZELTİSİ yazılmıştır. İçerik Tekdüzeliği y = x y = absorbans x = konsantrasyon ( g/ml) A = g/ml g/25ml g/0.2ml g/ml g/100ml mg/100 ml STOK ÇÖZELTİSİ kullanılarak farklı konsantrasyonlarda B etkin maddesini içeren 5 farklı çözelti hazırlanmıştır. Hazırlanan çözeltiler 2 ml lik küvetlere doldurulmuş ve UV-spektrofotometri yöntemi ile 265 nm dalgaboyunda absorbans değerleri ölçülmüştür mg etkin madde İçerik Tekdüzeliği absorbans seyreltme (ml:ml) e.m. miktarı (mg) : : : mg / 10 = 50 mg 0.5 g B 500 ml STOK ÇÖZELTİSİ 1 ml 1:250 Seyreltme 250 ml 4 g/ml mg UV A = 0.141

34 çözelti hazırlanış absorbans konsantrasyon 1 1: ? 2 2: ? 3 3: ? 4 4: ? 5 5: ? Yöntem: USP / EP sepet Örnek alma zamanları: 5., 15., 30. ve 45. dk Örnek miktarı: 5 ml Çözünme ortamı: 500 ml distile su Sıcaklık: 37±0.5 ºC Çalışma hızı: 50 rpm Analiz yöntemi: UV spektrofotometri y = x y = absorbans x = konsantrasyon ( g/ml) r 2 = zaman absorbans seyreltme (ml:ml) : : : :30 5. dakika Hesapladığınız doğru denklemini kullanarak, 500 mg B etkin maddesini içeren tabletler için çözünme hızı testi yapınız. 0.4:10 seyreltme 10 ml g/5ml mg y=0.0360x x=5.5 g/ml 55 g/10ml 55 g/0.4ml Hesaplamalarda virgülden sonra 3 basamak kullanınız! g/ml g/500 ml UV A = mg

35 15. dakika / Kinetik 0.3:10 seyreltme UV 10 ml g/5ml mg A = y=0.0360x x=5.5 g/ml 55 g/10ml 55 g/0.3ml g/ml g/500 ml mg mg Yöntem: USP / EP sepet Örnek alma zamanları: 5., 10., 15., 30. ve 60. dk Örnek miktarı: 5 ml Çözünme ortamı: 300 ml distile su Sıcaklık: 37±0.5 ºC Çalışma hızı: 50 rpm Analiz yöntemi: UV spektrofotometri 0.2:15 seyreltme UV 15 ml 30. dakika y=0.0360x g/5ml x=5.028 g/ml mg g/15ml g/0.2ml g/ml g/500 ml A = mg mg / Kinetik y = x y = absorbans x = konsantrasyon ( g/ml) Yukarıda C etkin maddesi için verilen doğru denklemi kullanılarak, 4 mg C maddesi içeren tabletler için çözünme hızı çalışması yapılmış ve 5., 10., 15., 30. ve 60. dakikalarda çözünme ortamından örnekler alınmıştır. / Kinetik zaman absorbans seyreltme (ml:ml) çözünen miktar (mg) % salım : : : :30?? 5. dakika ölçümü için yapılan seyreltmeler ve okunan absorbans değeri aşağıdaki tabloda verilmiştir. zaman absorbans seyreltme (ml:ml) çözünen C miktarı (mg) :5.0? Hesaplamalarda virgülden sonra 3 basamak kullanınız!

36 / Kinetik C etkin maddesini içeren tabletin çözünme hızı profilinin 1. derece kinetiğe göre gerçekleştiği biliniyorsa, 15. dakikada çözünen salbutamol sülfat miktarını ve hız değişmezini hesaplayınız. 1. derece kinetik formülü: A t = A 0 e -kt