Çocuklarda Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonu

Transkript

1 Çocuklarda Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonu Gülsün KARAU *, M. Akif YEİLİPEK * Çocuklarda Hematopoetik Kök Hücre Transplantasyonu Erişkinlerden farklı olarak çocuklarda hematopoetik kök hücre transplantasyonu malign hastalıklar yanında birçok malign olmayan doğuştan kazanılmış hastalıkta tedavi edici bir yöntem olarak kullanılmaktadır. Çocuklarda 1968 yılında ilk başarılı allojenik HKHT bildirilmesinden sonra HLA gruplarının tanımlanması ve HLA uyumlu vericilerden nakillerin başlaması başarı oranını artırmıştır. Akraba dışı vericiler ve kordon kanlarından yapılan nakillerin artması ile HKHT tüm dünyada yaygınlaşmıştır. Günümüzde çocukluk yaş grubunda hematolojik malignansiler, immun yetmezlikler, hemoglobinopatiler, kemik iliği yetmezlikleri ve konjenital metabolik hastalıklarda hayat kurtarıcı bir tedavi yöntemi olarak kabul edilmektedir. Bu yazıda çocuklarda hematopoetik kök hücre transplantasyon endikasyonları ve transplantasyon sonrası izlemde karşılaşılan sorunlar literatür gözden geçirilerek bir derleme halinde sunulmuştur. Anahtar kelimeler: Hematopetik kök hücre transplantasyonu, çocukluk çağı Hematopoetic stem cell transplantation in childhood Hematopoetic stem cell transplantation has been established as a curative therapy method in various malign and non-malign disorders in childhood. The first successful bone marrow transplants were done in children with severe combined immunodeficiency and Wiskott-Aldrich diseases in After the discovery of the human leukocyte antigens (HLAs) matching between patient and donor became possible leading to increased transplantation success. After that, the number of bone marrow transplants performed worldwide increased substantially. The use of unrelated donors and umbilical cord blood (UCB) grafts has increased the possibilities of finding a suitable donor. Now, almost more than transplants are performed yearly with more than modality for many diseases in children, including hematologic malignancies, immundeficiencies, hemoglobinopathies, bone marrow failure syndromes and congenital metabolic disorders. Key words: Hematopoetic stem cell transplantation, childhood Hematopoetik kök hücre transplantasyonu (HKHT) birçok malign ve malign olmayan hastalıkta tedavi edici bir yöntem olarak kullanılmaktadır. İlk allojeneik HKHT 1957 yılında Thomas ve ark. (1) tarafından yayınlanmıştır. HLA gruplarının tanımlanması ve HLA uyumlu vericilerden nakillerin başlaması başarı oranını artırmıştır. Çocuklarda ilk başarılı allojenik HKHT ise 1968 yılında kombine immün yetmezlikli ve Wiskott-Aldrich olgularında bildirilmiştir (2,3). Akraba dışı vericiler ve kordon kanlarından yapılan nakillerin artması ile HKHT tüm dünyada yaygınlaşmıştır. Günümüzde çocukluk yaş grubunda hematolojik malignansiler, immun yetmezlikler, hemoglobinopatiler, kemik iliği yetmezlikleri ve konjenital metabolik hastalıklarda hayat kurtarıcı bir tedavi yöntemi olarak kabul edilmektedir. on yıllarda kemik iliği dışında periferik kan ve kordon kanının da kök hücre kaynağı olarak kullanımının yaygınlaşması nedeniyle terminolojik olarak kemik iliği nakli yerine hematopoetik kök hücre nakli tercih edilmektedir. Kök Hücre Kaynakları Kemik İliği HKHT da klasik kök hücre kaynağı kemik iliğidir. Kemik iliği toplama işlemi krista iliaca Alındığı Tarih: Kabul Tarihi: * Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji Bilim alı, r. 13

2 posterior dan genel anestezi altında yapılır. Başarılı bir engraftman için minimum 2-4 X10 8 / kg (alıcı vücut ağırlığı) çekirdekli hücre toplanması hedeflenmelidir (6). Erişkinlerde kemik iliği vericilerine G-CF uygulanması sonrası daha iyi ürün toplandığını belirten yayınlar olmasına rağmen çocuk vericiler için henüz yeterli deneyim yoktur (7). Periferik Kan Birçok merkez otolog transplantasyonlarda kök hücre toplama işlemini periferik kandan yapmayı tercih etmektedir. on yıllarda erişkin hastalarda kardeş veya akraba dışı nakillerde periferik kan kök hücre (PKH) kemik iliğinden daha çok kullanılır hale gelmiştir. Benzer olarak çocuk olgularda da PKH kullanımı artmaktadır (8-10). ağlıklı çocuk vericilerden PKH toplanması ile ilgili bazı çekinceler varsa da işlemin güvenli olduğu ve yeterli sayıda C34(+) hücrenin kolaylıkla toplanabileceğini bildiren birçok çalışma yayınlanmıştır (11-14). Allojenik periferik kök hücre transplantasyonunun (PKHT) en önemli avantajı erken nötrofil ve trombosit engrafmenti sonucu infeksiyöz komplikasyonların sayı ve şiddetinin azalması, daha az transfüzyon desteği ve hastanede kalış süresinin daha kısa olmasıdır. Bunlar aynı zamanda tedavi maliyetini de düşürmektedir. Avantajların yanı sıra çocuk olgularda bazı sorunlar da unutulmamalıdır; Bunlardan biri toplama işlemi için venöz giriş gereksinimidir. Genellikle küçük çocuklarda kök hücre aferezi için yeterli kan akımı sağlamak amacıyla kateterizasyon gerekir. Çift lümenli hemodiyaliz kateteri femoral yoldan bu amaçla kullanılabilir. İkinci sorun kök hücre mobilizasyonu için G-CF kullanımıdır. Ayrıca yüksek sayıda (5-10 kat) lenfoid hücre verilmesi nedeniyle GVH riski artmıştır. Umbilikal Kordon Kanı İlk kez 20 yıl önce gerçekleştirilen başarılı umbilical kord kanı (UKK) transplantasyonundan sonra gittikçe kullanımı artarak HKHT da kök hücre kaynağı için bir alternatif oluşturmuştur. Kolay elde edilebilmesi, tarama sürecinin kısa olması, viral kontaminasyon ve GVH riskinin düşük olması en önemli avantajıdır. Ayrıca 1-2 antijen uyumsuzluğunda kullanılabilmesi nedeniyle seyrek rastlanan HLA lı olgularda önemli bir alternatiftir. Buna karşılık kullanımını kısıtlayan faktör hücre sayısının kısıtlı olmasıdır. aklama ve eritme işlemlerinde hücre kaybı olabileceği unutulmamalıdır. Genellikle kabul edilen hücre eşiği C34 (+) hücre için 1,7X10 5 /kg ve toplam çekirdekli hücre için 2,5X10 7 /kg dir (16,17). Yetersiz hücre sayısı graft yetmezliği ile sonuçlanabilir. on yıllarda, hücre kültürlerinde hücre sayısını artırma, çift ünite ile transplantasyon, kemik içine infüzyon ve başka bir donörden elde edilen PKH lerin eş zamanlı infüzyonu gibi yöntemler ile UKK transplantasyonlarında graft yetmezliğinin önlenebileceğini bildiren çalışmalar yayınlanmıştır (18-23). iğer taraftan çift ünite ile yapılan transplantasyonlar sonrası ikincil malignensilerin yayınlanmış olması şüpheli rölapsların donör orijinli olabileceğini akla getirmelidir (24). Her ne kadar HLA-A ve B için antijen seviyesinde (düşük veya orta çözünürlük) HLA-RB1 için allel düzeyinde (yüksek çözünürlük) bugün için UKK ünitesi seçiminde standart olarak kabul ediliyorsa da bazı retrospektif analizlerde belirlenmemiş allelik uyumsuzlukların etkili olabileceği yayınlanmıştır (25,26). Ancak UKK nakillerinde allelik uyum gerekliliğini göstermek için çok sayıda olgu ile değerlendirme yapılması gerektiği bildirilmiştir (27). Yüksek hücre sayısının HLA uyumsuzluğunun graft üzerine muhtemel olumsuz etkisini azaltabileceği ileri sürülmüş olsa da bu hipotezin doğruluğu henüz gösterilememiştir (27). Günümüzde birçok araştırıcı UKK nın malign ve malign olmayan olgularda kullanımı konularında çalışmalar yapmaktadır (28,29). 14

3 Hazırlama Rejimleri HKHT hazırlığı aşamasında kullanılan protokollerin 3 amacı vardır: 1. Graft için boşluk yaratma; verilecek kök hücrelerin kemik iliği stromasında nişlere yerleşmesi ve engraftman oluşması, 2. Alıcı immün sisteminin baskılanması; greft rejeksiyonunun önlenmesi için alıcı immün sisteminin baskılanması gereklidir. Ancak T hücrelerin çok düşük olduğu HKHT da da greft yetmezliğinin arttığı unutulmamalıdır. Yani engraftment için yeterli sayıda T hücreye gereksinim vardır. 3. Hastalığın eredikasyonu; malign hastalıkların uzun süreli kontrolünde rol oynar. Genellikle çocuklar erişkinlere oranla hazırlama rejiminin yan etkilerini daha iyi tolere ederler. Bu özellik daha yüksek dozların kullanılmasına olanak verir. Hazırlama rejimi olarak total vücut ışınlaması (TBI) çocuklarda geç yan etki olarak büyüme ve puberte geriliğine yol açabilmektedir. Çocuklarda hazırlama rejimi olarak TBI veya kemoterapi uygulamasının benzer sonuçlar gösterdiği birçok yayın vardır. Bu nedenle birçok yazar küçük çocuklarda TBI dan kaçınılmasını 2 yaş altında kesinlikle kullanılmamasını önermektedir. En sık kullanılan hazırlama rejimi busulfan ile siklofosfamid kombinasyonudur (30). Kalıtsal hastalıklarda altta yatan hastalığın özelliğine göre bazı ilaçlar da eklenebilmektedir. Bazı ALL çalışmalarında ise TBI+siklofosfamid ile daha başarılı sonuçlar bildirilmiştir. Klasik myeloablatif rejimler ile morbidite ve mortalitenin yüksek olması nedeniyle son yıllarda daha az toksik ve daha düşük dozlar içeren hazırlama rejimleri geliştirilmiştir. Başarılı bir engraftman için minimum gereksinim donör lenfositlerini içeren greft ile donör kimerizminin sağlanabilmesi için yeterli immünsupresyon ve transplant sonrası remisyonun devamı için yeterli antitümör etkidir (31). Non-malign hastalıklarda kusurlu alıcı hematopoezinin normal donör hücreleri ile değiştirilmesi veya alıcıda eksik olan bir enzimin yapılabilecek duruma gelmesi azaltılmış yoğunlukta hazırlama rejimleri (RIC) ile mümkün olabilmektedir. Malign hastalıklarda ise ana amaç optimal greft versus lösemi (GVL) etkisini toksisiteyi minimale indirerek sağlayabilmektir (32). Fludarabin (FLU) RIC rejimlerinde en sık kullanılan ilaçtır. Örneğin eattle protokolu FLU, düşük doz TBI ve transplantasyon sonrası siklosporin A (CsA) ve mycophenolate mofetil (MMF) içermektedir (33). Çocuk olgularda malign ve malign olmayan hastalıklar ile ilgili bazı çalışmalar yayınlanmıştır (34-40). Ancak optimal rejim ve uygun çocuk adayların belirlenebilmesi için çok merkezli geniş çalışmalara gereksinim olduğu kabul edilmektedir. Çocuklarda HKHT endikasyonları Çocuklarda HKHT için klinik deneyimler göz önünde tutularak hazırlanan EBMT önerileri Tablo 1 de görülmektedir (41). Akut myeloid lösemi Prognostik risk sınıflamasına gore iyi risk grubunda olan olgularda modern çok ilaçlı protokoller ile iyi sonuçlar alındığı için HKHT önerilmemektedir (42). HLA uyumlu kardeş donörü olan yüksek risk AML olgularında kesinlikle allojenik HKHT endikasyonu vardır (41-43). HLA uyumlu kardeş donörü olmayan yüksek risk AML olgularında otolog HKHT nun yararlı olabileceğini bildiren yayınlar vardır (44). EBMT nin son yayınlanan bir çalışmasında 387 olguda EF % 60 olarak bildirilmiştir (45). Infant AML, M0, M6 ve M7 alt tiplerde ise akraba dışı HKHT 15

4 Tablo 1. Çocuklarda HKHT endikasyon önerileri (EBMT 2009) (42). Allojenik Hastalık Hastalık evresi Kardeş onor HLA uyumlu akraba dışı HLA uyumsuz akraba dışı >1 Ag uyumsuz akraba Otolog AML >TR2 ALL KML NHL Hodgkin disease TR1 (düşük risk) TR1 (yüksek risk) TR1 (çok yüksek risk) TR2 >TR2 TR1 (düşük risk) TR1 (yüksek risk) TR2 > TR2 Kronik faz İleri hastalık TR1 ( düşükrisk) TR1 (yüksek risk) TR2 TR1 İlk relaps, TR2 M Primer immun yetmezlikler Beta Talasemi Orak hücre anemisi (yüksek risk) Aplastik anemi Fanconi anemisi Blackfan-iamond anemisi Kronik granülomatöz hastalık Kostmann sendromu MP-1H Hurler MP-1H Hurler cheie (ağır) MP-VI Maroteaux-Lamy Osteopetrosis Ewing sarkomu (yüksek risk veya >TR1) Yumuşak doku sark. (yüksek risk veya >TR1) Nöroblastoma (yüksek risk) Nöroblastoma >TR1 Wilms tumor >TR1 Osteosarkom Beyin tümörleri : tandart tedavi, : Genellikle önerilmez, : Klinik tercih, yarar ve riskleri dikkatlice değerlendirildikten sonra karar verilmeli, : Yeterli bilgi yok ileri çalışma gerekli, : Uygulanamaz, TR1,2; Tam remisyon 1,2 endikasyonu vardır. Ayrıca relaps AML olgularında kardeş veya akraba dışı donörden HKHT endikasyonu vardır (41). Akut Lenfoblastik Lösemi Birçok merkez birinci tam remisyonda sadece çok yüksek riskli olgularda HKHT uygulamaktadır. Moleküler biyolojik belirteçler, kromozomal bozukluklar, prednizolona kötü cevap veya başlangıç tedavisine cevapsızlık gibi risk faktörler gözönüne alındığında yüksek risk grubuna giren bir çocuk eğer HLA uygun kardeşi varsa allojeneik HKHT ne gitmelidir (41). BFM grubunun bir çalışmasında birinci tam remisyonda HKHT uygulanan T hücreli ALL olgularında 5 yıllık hastalıksız yaşam % 67 bulunurken sadece kemoterapi uygulanan olgularda bu oran % 42 de kalmıştır (46). Benzer olarak Balduzzi ve ark. (47) çok yüksek riskli ALL olgularında 5 yıllık hastalıksız yaşam oranını HKHT uygulanan grupta % 57, sadece kemoterapi alan olgularda ise % 41 olarak bildirmişlerdir. 16

5 Erken relaps ALL olgularında hem akraba hem de akraba dışı HKHT endikasyonu vardır. Eğer HLA uyumlu donor bulunamaz ise akraba dışı kordon kanı, birden fazla doku grubu uyumsuz veya haploidentik nakil düşünülebilir (48-50). Klingebel ve ark. (51) yüksek C34+ hücre kullanılarak iyi seçilmiş donörler ile deneyimli merkezlerde haploidentik nakillerde başarılı sonuçlar alınabileceğini bildirmişlerdir. ALL olgularında otolog HKHT sadece geç relaps veya ekstramedüller relaps durumları ile sınılıdır (Tablo 1) (41,52). Kronik Myeloid Lösemi Çocukluk çağında CML sıklığı 1/ kadardır. HKHT küratif tek tedavi olarak kabul edildiği için bu olgularda erken dönemde akraba veya akraba dışı donörden nakil önerilmektedir (53). Ancak tirozin kinaz inhibitörleri (TKI) ile alınan başarılı sonuçlar nedeniyle HKHT endikasyonu ve zamanlaması konusunda tartışmalar olmaktadır. EBMT tarafından son yayınlanan bir çalışmada TKI başlandıktan sonraki 3 ayda hematolojik, 6. ayda minor sitogenetik ve 12. ayda tam sitogenetik cevap alınan olgularda HKHT nin ertelenebileceği bildirilmektedir (41). Lenfoma Kemoterapi ve radyoterapiye dirençli veya tekrarlayan lenfoma olgularında otology HKHT ile uzun süreli hastalıksız yaşam sağlanabilmektedir (41). Ancak allojenik HKHT nin rolü henüz belli değildir. Gross ve ark. (54) dirençli veya tekrarlayan non-hodgkin lenfomalı olgularda yaptıkları karşılaştırmada otolog ve allojenik HKHT 5 yıllık olaysız yaşam sonuçlarının benzer olduğunu ancak lenfoblastik lenfomalı çocuklarda allojenik HKHT ile daha iyi sonuç alındığını bildirmişlerdir. Hodgkin lenfomada relaps veya refrakter vakalarda her ne kadar allojeneik transplant ile kabul edilebilir sonuçlar sağlansa da, relaps halen en önemli tedavi başarısızlığı nedenidir (55). Myelodisplastik endromlar Birçok merkez M veya sekonder AML çocuk olgularda akraba veya akraba dışı HKHT nin seçilecek tedavi olduğunu kabul etmektedir (41). Jüvenil myelomonositik lösemi (JMML) erken çocukluk döneminde rastlanan, seyrek ancak ölümcül seyreden myelodisplastik/ myeloproliferatif bir hastalıktır. HKHT yapılmayan olgularda yaşam ihtimali % 10 un altındadır. Fakat HKHT yapılan olgularda relapsın sık ve mortalitenin yüksek olması en önemli sorundur (56-57). Hemofagositik Lenfohistiositoz (HLH) Ailesel HLH de allojenik HKHT temel küratif tedavidir (58-60). X-e bağlı geçen lenfoproliferatif hastalık, Griscelli ve Chediak-Higashi olguları da benzer klinik tablo ile gelebilir ve HKHT e cevap verebilir (59). HKHT ile alınan başarılı sonuçlar nedeniyle bu grup hastalarda haploidentik nakiller de denenebilir (60,61). Primer immün yetmezlikler (PI) Ağır kombine immune yetmezlikler (CI), çeşitli T hücre bozuklukları, Wiskott-Aldrich sendromu, lökosit adezyon eksikliği, kronik granülomatöz hastalık, Chediak-Higashi sendromu, Griscelli sendromu, ailesel lenfohistiositozis ve X-e bağlı geçiş gösteren lenfoprolife- 17

6 ratif hastalıkta allojenik HKHT tek kesin tedavi yöntemidir. Bu olgularda hem akraba hem de akraba dışı nakil endikasyonu vardır (41). CI tanı konulur konulmaz HKHT uygulanacak en acil hastalıklardan biridir. Eğer HLA identik kardeş donör varsa hazırlama rejimi ve GVHH profilaksisi uygulanmadan nakil işlemi uygulanabilir. HLA identik kardeş yok ise diğer donörlerden nakil endikasyonu vardır. Ancak bu nakillerde hazırlama rejimi önerilmektedir (62). Transplantasyon sonrası T hücre fonksiyonları hızla düzelir. B hücre fonksiyonları B(+) CI olgularının hemen hemen tamamında düzelirken B(-) olguların % 40 ın da negatiftir. Akciğer enfeksiyonunun varlığı, B(-) tip ve geç tanı kötü prognoz da rol oynayan en belirgin faktörlerdir (41). Akkiz Ağır Aplastik Anemi (AA) HLA uygun kardeş vericisi olan AA olgularında allojenik kesin olarak HKHT endikasyonu vardır. Aile içi uygun vericisi bulunamayan olgularda ise öncelikle ATG ve siklosporin A ile immünsüpresif tedavi denenmelidir. İmmün süpresif tedaviye cevap vermeyen hastalar için akraba dışı donör veya kordon kanı aranmalıdır (41,63,64). EBMT AA çalışma grubunun son yayınlanan bir raporunda HLA tiplendirmelerindeki ve enfeksiyon kontrolündeki gelişmeler nedeniyle 1998 sonrası nakillerde yaşam oranlarının arttığı vurgulanmıştır (65). Maury ve ark. (66) da yüksek çözünürlükte HLA uyumu ile sonuçların daha iyi olduğunu bildirmiştir. on olarak da Yagasaki ve ark. (67) çocuk ve adölesan olgularda kardeş ve arkraba dışı HKHT sonuçlarını karşılaştırmışlar ve 10 yıllık yaşam oranlarını sırasıyla % 96.7 ve % 84.7 bulmuşlardır. Kalıtsal Kemik İliği Yetmezlikleri Fanconi Anemisi (FA) FA değişik somatik bozukluklar, ilerleyici kemik iliği yetmezliği, malignensiye eğilim (özellikle akut lösemi) ile karekterize seyrek rastlanan genetik bir hastalıktır. FA olgularında HLA uygun aile içi veya dışı vericilerden HKHT endikasyonu vardır. Ancak bu hastalarda HKHT nin sadece hematolojik bozuklukları düzeltmeye yönelik bir tedavi olduğu konusunda nakil öncesi aileye bilgi verilmelidir (68). FA hücrelerinin cross-linking ajanlara duyarlı olması nedeniyle alışılmış hazırlama rejimleri ağır toksisiteye neden olmaktadır. Bu nedenle son yıllarda fludarabin kullanılan düşük yoğunlukta rejimler tercih edilmektedir (69-71). Ayrıca doku yenilenme ve iyileşmesindeki bozukluklar nedeniyle GVH ağır ağır doku hasarı oluşturabilir (68). Eurocord tarafından yayınlanan bir raporda kordon kanı kullanılan rak yapılan HKHT lerinde hazırlayıcı rejimde FLU kullanılması, yüksek hücre sayısı ve negatif CMV serolojisinin prognoza olumlu katkıda bulunduğu bildirilmiştir (72). HKHT sonrası FA olguları çeşitli organ disfonksiyonları ve artmış malignensi riski (özellikle squamoz hücreli karsinom ve hematolojik malignensiler) yönünden yakından izlenmelidir (73,74). iamond Blackfan Anemisi (BA) Kemik iliğinde eritroid öncül hücrelerin azalması veya yokluğu ile karekterize olan bu olgularda steroid cevapsızlığı veya bağımlılığı varsa allojenik HKHT endikasyonu vardır. HLA uyumlu kardeşten yapılan nakillerde 5 yıllık yaşam % 87.5 olarak bildirilmiştir. Ancak alternatif vericilerden yapılan HKHT lerinde sonuçlar daha kötüdür (75). 18

7 Konjenital Amegakaryositik Trombositopeni (Amega) Otozomal resesssif geçiş gösteren ve hayatın ilk günlerinde tanı konulabilen bu olgularda HKHT tek tedavi edici yöntemdir (76,77). Kostmann endromu ve Ağır Konjenital Nötropeni Ağır nötropeni ve sık bakterial enfeksiyonlar ile karekterize olan bu olgularda özellikle G-CF direnci veya M/AML söz konusu ise akraba veya akraba dışı allojenik HKHT endikasyonu vardır (78,79). Hemoglobinopatiler estekleyici tedavilerdeki son gelişmelere rağmen bugün için talasemi ve orak hücre anemisinde tek kesin tedavi yönteminin HKHT olduğu kabul edilmektedir. Farklı ülkelerden yayınlanan birçok çalışmada HKHT sonrası talasemisiz yaşam % olarak bildirilmektedir (80-83). üşük risk grubunda ve erken yaşlarda sonuçlar daha başarılıdır. Bu nedenle akraba vericisi olan beta talasemili olgularda henüz demir birikimine bağlı komplikasyonlar gelişmeden erken dönemde HKHT uygulanmalıdır. Başarılı sonuçlar bildirilmiş olsa da tam uyumlu olmayan akraba veya akraba dışı uyumlu vericilerden nakil yapılması greft reddinin, nakil ilişkili mortalitenin ve GVH riskinin yüksek olması nedeniyle henüz rutin bir uygulama olarak kabul görmemektedir (41,84,85). Beta talasemi ve orak hücre anemisinde kordon kanı ile olumlu sonuçlar yayınlanmıştır. Ancak hemoglobinopatilerde kordon kanı ile yapılan nakillerde greft yetmezliği ve hastalığın tekrarlaması en önemli sorundur (86). Günümüzde orak hücre anemili hastalarda daha iyi destekleyici tedavi verilebilmesi, pnömokok aşılarının ve hidroksi üre tedavisinin başarılı sonuçları ile yaşam kalitesi artırılabildiği için HKHT sadece yüksek riskli olgulara sınırlı kalmıştır. Metabolik Hastalıklar Çoğunluğu lizozomal depo hastalıkları olan bu olgularda HKHT nin etkisi eksik olan enzimin donör kökenli hücrelerden hastanın retiküloendotelial sistemine veya solid organlara transferine dayanmaktadır (41). Adrenolökodistrofi (AL) Tip I mukopolisakkoridoz (Hurler sendromu) ve osteopetrozisli çocuklarda allojenik HKHT rutin olarak uygulanmaktadır. olid Tümörler EBMT kayıtları nöroblastoma ve Ewing sarkomunda otolog HKHT ile daha iyi sonuçlar alındığını bildirmektedir (41,87-89). Bu olgularda prospektif ve randomize çalışmalar ile kesin endikasyon olduğu kabul edilmiştir. Aşağıdaki durumlarda da solid tümörlü çocukların otolog HKHT den yarar görebileceği düşünülmektedir (41) : Germ hücreli tümörler: Relaps veya ilerleyici hastalık olan olgularda, Yumuşak doku sarkomları: Evre IV veya rezeke edilemeyen relaps sonrası, Wilm s tümörü: Yüksek risk histoloji veya relaps, Beyin Tümörleri: Medullablastomlu veya kemoterapiye cevap veren yüksek grade gliomalı çocuklarda. Tedavi ilişkili toksisite riskinin yüksek olması nedeniyle genellikle solid tümörlü çocuklar- 19

8 da allojenik HKHT önerilmemektedir. Transplantasyon İlişkili Komplikasyonlar Hazırlayıcı rejimlerde kullanılan yüksek doz radyoterapi ve/veya kemoterapi alıcının tüm organlarını etkileyebilir ve değişik şiddette erken veya geç ikincil etkilere neden olabilir. Komplikasyon gelişmesinin bireysel yatkınlık, immunsupresif tedaviler, transplant öncesi tedavilerle ilişkili toksisiteler ve nakil sırasında eşlik eden komorbid faktörlerin varlığı ile ilişkili olabildiği bilinmektedir. HKHT nda asıl hedef altta yatan hastalığa kür sağlamak olmasına karşılık özellikle büyümesi devam eden çocukta komplikasyonların erken tanınması, tedavisi veya önlenmesi transplant başarısını etkileyen en önemli faktörlerdir. Enfeksiyöz Komplikasyonlar Enfeksiyöz komplikasyonlar transplant ilişkili morbidite ve mortalitenin en önemli nedenlerindendir. GVHH varlığı, gecikmiş immun rekonstitüsyon ve otolog nakile oranla allojeneik nakil en önemli risk faktörleridir (90-92). teroid kullanımının enfeksiyon gelişim riski açısından belirleyici olduğu gösterilmiştir (93). Myeloablatif rejim kullanılan allojeneik transplantlarda, enfeksiyonları kademeli immun rekonstitüsyona bağlı farklı tipteki immun yetmezliklerin görüldüğü 3 ayrı dönemde incelemek mümkündür: 1. Engrafman öncesi dönem; Hazırlayıcı rejim ile başlar ve nötrofil sayısı normal sınırlara gelene dek devam eder. Hazırlayıcı rejimde kullanılan sitotoksik ajanların en fazla etkilediği hücreler, bölünme hızı yüksek hücre grupları, özellikle kemik iliği öncül hücreleri ve mukozal epitel hücreleridir. Bu etkilenmenin sonucu olarak ağır ve uzamış nötropeni, mukozal ve kutanöz bariyerlerde bozukluklar gelişir ve bakteriyemilere yol açabilir. Bu dönemde en sık rastlanılan patojenler streptokoklar, gram negatif bakteriler, candida türleri ve eğer nötropeni uzun sürerse aspergilloz türleridir. Nötrofil sayısının düzelmesi otolog transplantlarda bakteriyel enfeksiyon riskini azaltırken, allojeneik transplantlarda risk devam eder. 2. Engrafman sonrası dönem; Nötrofil sayısının normale gelmesi ile başlar. B ve T lenfosit sayısının düzelmesi yani yaklaşık posttransplant 100. güne dek devam eder. Bu dönemde hücresel ve humoral immun yetmezlik belirgindir. CMV enfeksiyon riskinin en yüksek olduğu dönemdir. eronegatif olgularda primer enfeksiyon veya seropozitif olgularda reaktivasyon şeklinde gelişebilir. GVHH varlığı ve şiddeti enfeksiyon açısından en önemli risk faktörüdür. Bu dönemde özellikle GVHH olan ve/veya steroid tedavisi kullanılan olgular aspergilloz enfeksiyonları açısından da büyük risk taşır. 3. Geç post-transplant dönem; Nakil sonrası günde başlar ve immunsupresif tedavi kesilene dek devam eder. Fonksiyonel hiposplenizm nedeniyle kapsüllü bakteriler özellikle de. pnömoni en önemli patojendir. Aspergilloz, pnömosistitis jiroveci, çeşitli virüsler özellikle de respirator sinsityal veya parainfluenza virüsü gibi solunum yolu virüsleri ve varisella-zoster virüsü ağır enfeksiyonlara yol açabilir. Transplantasyonun her üç döneminde de enfeksiyondan korunma yöntemleri, aşılama ve farmakolojik yaklaşımların önerilen şekilde uygulanması enfeksiyoz komplikasyonların önlenmesi veya en azından azaltılması açısından önemlidir. Antibakteriyal profilaksi Kinolon veya kotrimaksazol ile profilaksinin etkinliği nötropenik kanser hastalarında ve 20

9 otolog HKHT olgularında gösterilmesine karşılık, allo HKHT olgularında gösterilmemiştir ve çocuklarda yapılmış çalışma yoktur (94,95). Çocuklarda yapılan tek çift-kör plasebo kontrollü randomize klinik çalışma amoksisilin-klavulonat ile yapılmış olup, bu çalışmaya HKHT alıcıları dahil edilmemiştir (96). Kanıta dayalı tıp temelinde, pediatrik yaş grubu için antimikrobial profilaksi rejimi önermek veri eksikliğinden dolayı mümkün değildir (97). Ancak flurokinolonun çocukluk yaş grubunda kullanımının güvenli olduğu bildirilmiştir (98). Flurokinolon profilaksisi uygulanması düşünülen merkezlerde direnç açısından lokal epidemiyolojik verilerin değerlendirilmesi ve uygulama sonrasında da direnç açısından aralıklı monitorizasyon gereklidir. Anti-gram pozitif etkinliği olan bir antibiyotiğin eklenmesinin profilaksi temelinde faydası olmadığı ve dirençli organizmaların çoğalması açısından risk taşıyacağı bildirilmiştir (99). Profilaksi genellikle kök hücre infüzyonu ile başlar ve nötrofil düzelmesini takiben devam edilmemelidir (97). Ancak ağır kronik GVHH olan veya fonksiyonel asplenizmi nedeniyle. pnömoni açısından risk taşıyan olgularda profilaksi süresi uzatılabilir (100). Antifungal profilaksi Engrafman öncesi dönemde nötropeni, ağır mukozit ve santral venöz kateter varlığı invazif candidiazis riskini belirgin arttıran risk faktörleridir. Engrafman sonrası dönemde de, kateter kullanımına devam edilir veya ağır gastrointestinal GVHH gelişir ise risk aynı oranda devam eder (101). Genel olarak allojeneik HKHT sonrası +75. güne kadar ve GVHH varlığında immunsupresif tedavi boyunca antifungal profilaksi verilmesi önerilmektedir (102). Flukanazol sıklıkla kullanılan ajan olmasına karşılık azol dirençli candida türlerinin ortaya çıkmasına yol açabilir ( ). İtrakanazol ve mikofunginin profilakside etkin olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur ( ). Ancak itrakanazolun oral solüsyonunun düşük tolerabilitesi, toksisite ve pekçok ilaçla etkileşiminin olması, mikafunginin ise pediatrik grupta profilaksi endikasyonu ile çalışma olmayışı kullanımlarını kısıtlayan temel faktörlerdir. İnvazif küf mantarlarının allo-hkht alıcılarındaki insidansı trimodal dağılım gösterir. Engrafman öncesi dönemde uzamış nötropenisi olan ve 2. veya 3. dönemde GVHH veya tedavisi ile ilişkili ağır hücresel immün yetmezliği olan olgular küf mantarları açısından riskli kabul edilmeli ve risk dönemi boyunca küf mantarlarına etkili olduğu bilinen ilaçlarla profilaksi uygulanmalıdır. Flukanazolun küf mantarları üzerine etkisi yoktur (108). Antiküf etkisi olan antifungal profilaksi düşünülüyor ise vorikanazol veya posakanazol tercih edilmelidir (109,110). Ancak çocuklarda posakanazol uygulama şeması ve dozu ile ilgili yeterli veri yoktur. İtrakanazolun etkinliğini değerlendirmeye yönelik çalışmalarda küf mantarları profilaksisindeki etkinliği gösterilmiş olmasına karşılık, tolerans düşüklüğü ve toksisite kullanımını kısıtlayan temel faktörlerdir (106,111). Mikafunginin nötropeni sürecindeki invazif fungal enfeksiyonları önlemede etkili olduğu söylenmesine karşılık, engrafman öncesi dönemde invazif aspergilloz insidansı düşük olduğu için antimold etkinlikten çok aktimold etkiden bahsetmek doğrudur (112). iğer bir ekinokandin olan kaspofunginin etkin olduğu gösterilmesine karşılık, profilaktik kullanımında breaktru küf enfeksiyonları bildirilmiştir (113). Öncesinde invazif aspergilloz öyküsü olan olgularda HKHT sürecinde antiküf etkisi bulunan ajanlar ile sekonder profilaksi yapılması önerilir. Vorikanazolun bu endikasyonda kullanımını destekleyen yayınlar mevcuttur (114). Antiviral profilaksi Allo-HKHT alıcılarında erken CMV replikasyonunu engellemeye yönelik yaklaşım tüm risk altındaki allo-hkht alıcılarına engrafman sonrası posttransplant güne kadar antiviral profilaksi uygulanmasıdır (115). Yüksek doz asiklovir, gansiklovir ve valasiklovirin bu amaçla 21

10 kullanımda etkin olduğu değişik çalışmalarda gösterilmiştir (116,118). Profilaktik gansiklovir kullanımının survi açısından avantajı saptanamamış ve bunun gansiklovir ilişkili nötropeni ve buna bağlı artmış fungal ve bakteriyal enfeksiyon riski ile ilişkili olabileceği ileri sürülmüştür (119). CMV hastalığını önlemek açısından genel yaklaşım, risk altındaki tüm olguların CMV pp65 antijeni ve/veya CMV veya R ile takip edilmesi ve pozitiflik durumunda en az 2 haftalık preemptif tedavi uygulanmasıdır (120). İki haftalık tedavi sonrasında CMV pozitifliği halen devam ediyorsa, idame tedavisi ile negatifleşene kadar devam edilebilir veya idame güne kadar uzatılabilir (120,121). Pekçok merkezde tedavide ilk tercih edilen ajan gansiklovirdir. Genellikle ikinci basamak tedavide kullanılan foskarnet de en az gansiklovir kadar etkilidir (121). Preemptif tedavide artan sıklıkta kullanılan ve gansiklovirin ön ilacı olan valgansiklovirin oral kullanımında her ne kadar intravenöz gansiklovir veya intravenöz valgansiklovir ile benzer etkinlikler bildirilse de, çocuklarda kullanımı ile ilgili veri yoktur (122). Herpes simpleks virüsü açısından seropozitif olgulara -1 ile +30. günler arasında asiklovir ile profilaksi önerilmektedir. Ancak VZV seropozitif allo veya otolog HKHT alıcılarında asiklovir profilaksisi 1. yılın sonuna kadar devam edilmeli, kronik GVHH olan veya sistemik immunsupresyon tedavisi gerektiren olgularda daha da uzatılmalıdır. Her ne kadar erişkin HKHT alıcılarında valasiklovir kullanımının etkin ve güvenli olduğu bildirilse de, çocuk hastalarda etkinlik ve güvenliği ile ilgili veri kısıtlı olup, bu veriler ışığında kullanımı ile ilgili öneride bulunmak mümkün değildir (117,123,124). Graft versus host hastalığı GVHH allojeneik HKHT nun en önemli komplikasyonlarındandır. Her ne kadar pediatrik olgularda erişkinlere göre risk daha düşükse de, özellikle alternatif vericilerin kullanımı ile sıklığı artmıştır. Lösemi tanısı ile tam uyumlu kardeş vericiden kemik iliği transplantasyonu yapılan 630 pediatrik olgunun dahil edildiği kayıt bazlı çalışmada, evre II-IV and evre III-IV akut GVHH insidansları % 28 ve % 11 olarak bildirilmiştir (125). GVHH en basit anlatımıyla verici T hücrelerinin alıcı antijenlerini yabancı tanıması sonucu oluşmaktadır. Akut (agvhh) ve kronik (cgvhh) olmak üzere iki farklı grupta sınıflamak mümkündür. Akut ve kronik ayırımında genellikle başlangıç zamanı kullanılmakta ve transplant sonrası günden önce gelişenler akut, günden sonra başlayanlar ise kronik olarak isimlendirilmektedir. Zaman zaman iki grup arasındaki çakışmalar, bu tanımlamanın yeterli düzeyde belirleyici olmadığını düşündürmektedir. Her ikisinin de klinik sonuçları farklı olup, immunolojik farklılıklar bazında farklı tedavi stratejileri gerektirmektedir. GVHH açısından risk faktörleri iyi tanımlanmış olup, verilerin çoğunluğu erişkin çalışmalarından gelmiştir. En önemli risk faktörü alıcı ve verici arasındaki HLA uygunsuzluğu olup, uyumsuzluk oranı arttıkça GVHH riski artar. Akraba dışı transplantasyonlarda 1990 sonlarına kadar HLA A ve B için antijen, HLA-R B1 için allel düzeyinde uyum aranmış ve manipülasyonsuz kemik iliği nakillerinde evre III/IV agvhh insidansı % olarak bildirilmiştir (126,127). Yüksek çözünürlük yönteminin geliştirilmesi ve akraba dışı vericilerde bu yöntem ile allel düzeyinde 10 HLA lokusunun belirlenmesi sayesinde GVHH oranlarında belirgin düzelme sağlanmıştır (128). Graft tipi açısından, her ne kadar yayınlanmış randomize kontrollü çalışma olmasa da, meta-analizde periferik kök hücre nakillerinde kemik iliği nakillerine göre akut ve kronik GVHH oranlarının daha yüksek olduğu bildirilmiştir (akut GVHH için rölatif risk 1.16, p=0.006 ve kronik GVHH için rölatif risk 1.53,p<0.001) (129). Pediatrik lösemi olgularının dahil edildiği geniş hasta sayısına sahip retrospektif kayıt çalışmasın- 22

11 da, periferik kök hücre ve kemik iliği alıcılarında evre II-IV ve III-IV agvhh oranları benzer bulunmuştur (125). GVHH açısından risk taşıdığı düşünülen diğer faktörler; alıcı ve vericinin yaşının yüksek olması, cinsiyet uygunsuzluğu özellikle de alıcının erkek vericinin multipar kadın olması, malign hastalık varlığı ve yoğun hazırlayıcı rejimlerin kullanılmasıdır. GVHH gelişimi ve şiddetinde IL-1, IL-6, IL-10, TNF, TGF-b and IFN-g gen polimorfizmlerinin de rol oynadığını destekleyen deneysel modeller ve retrospektif klinik veriler literatürde mevcuttur (130). Akut GVHH patofizyolojisi üç fazlı modelle açıklanmaktadır: Hazırlayıcı rejimin neden olduğu doku hasarı, verici T hücrelerinin aktivasyon ve proliferasyonu, alıcıda hasar oluşması (131). Hazırlayıcı rejimin neden olduğu doku hasarı interferon-g (IFNg), interlökin-1 (IL-1) ve tümör nekrozis faktör-a (TNFa) gibi sitokinlerin kontrolsüz salınımına yol açar. Bu sitokinlerin salınımı alıcının çeşitli dokularındaki MHC ekspresyonunu arttırır ve verici T hücrelerinin graft versus host aktivitesini alevlendirir. Myeloablatif rejimin neden olduğu organ hasarına ince bağırsaklar ve karaciğer özellikle duyarlıdır. Bu nedenle hazırlayıcı rejime bağlı yoğun ishal gözlenen olgularda akut GVHH riskinin daha yüksek olduğu ileri sürülmüştür (132). İkinci aşamada alıcı ve vericinin antijen sunan hücreleri, inflammatuar sitokinlerle beraber verici kaynaklı T hücrelerini uyararak, çoğalmalarına ve effektör hücrelere dönüşmelerine yol açar. T hücre proliferasyonunun uyarılması üçüncü fazı başlatır ve T hücrelerinden salınan IL-2, IFNg ve TNFa gibi inflamatuar sitokinler alıcıda doğrudan veya dolaylı olarak doku hasarına yol açar. itotoksik solübl mediatörlerin yanı sıra, perforin-granzim- B-aracılıklı sitoliz ve Fas-Fas ligand aracılıklı apopitoz gibi hücresel sitotoksisite de patogenezde önemli rol oynar (133,134). Bu üç fazlı olay, cilt, bağırsak ve karaciğerin farklı oranlarda etkilendiği ve tutulum oranlarına göre derecelendirmenin yapılabildiği özel klinik tablolara neden olur.bu derecelendirme sayesinde hastalığın şiddetini belirlemek mümkündür. Akut GVHH evrelemesi ilk olarak 1974 yılında Glucksberg (135) tarafından yapılmış ve her organ 0 ile 4 arasında derecelendirilmiştir. Ancak zamanla yetersiz kalmış ve 1994 yılında Keystone konferansında modifiye edilmiştir (136). Her ne kadar akut GVHH tanısı klinik olarak konulsa da, bulguların çoğunluğunun özgül olmaması nedeniye özellikle atipik bulgular varlığında histolojik doğrulama gerekebilir. GVHH genelde kötü prognoz gösterdiği için, gelişmesini engellemeye yönelik profilaktik yaklaşımlar büyük önem taşır. Tam uyumlu kardeş vericilerden myeloablatif rejim kullanılarak yapılan nakillerde sıklıkla kullanılan GVHH profilaksi rejimi, kalsinörin inhibitörlerinin [siklosporin A (CsA) veya takrolimus] kısa süreli metotreksat (MTX) ile kombine edildiği rejimlerdir. Farklı profilaktik rejimlerin etkinliğinin değerlendirildiği yakın döneme ait bir meta-analizde, MTX-takrolimus kombinasyonunun hem agvhh sıklığı hem de şiddetini azaltmak açısından MTX-CsA ya üstün olduğu gösterilmiştir (137). Ancak pediatrik olgularda akraba dışı transplant verilerinin değerlendirildiği prospektif bir başka çalışmada profilaksi amaçlı CsA veya tacrolimus kullananlarda evre III/IV GVHH gelişme insidansı açısından farklılık saptanmamıştır (138). KK transplantasyonlarında MTX kullanımının engrafmanı geciktirebileceği endişesi nedeniyle akraba dışı KK transplantlarında MTX yerine metilprednizolon (MP) veya mikofenolat mofetilin kullanıldığı rejimler geliştirilmiştir. Ancak CA/ MP veya CA/MTX rejimleri uygulanan iki farklı KK çalışmasında, engrafman zamanları açısından fark saptanmamıştır (139,140). Uyumsuz veya akraba dışı vericiden graft alan olgularda genellikle daha yoğun immunsupresyona ihtiyaç duyulmakta ve bu amaçla ex vivo veya farmakolojik in vivo T hücre deplesyonu yapılmaktadır. Bu yöntemler akut GVHH riskini azaltırken, enfeksiyon ve relaps riskini arttırmaktadır. GVHH tedavisinde ilk seçenek 23

12 profilakside kullanılan immunsupresyona devam edilmesi ve ek olarak metilprednizolon başlanmasıdır. Kemik İliği Transplantasyon Grubu tarafından agvhh tedavisinde optimal yaklaşımı belirlemeye yönelik prospektif çalışmalar yürütülmüş ve aşağıdaki sonuçlara ulaşılmıştır ( ) : İlk basamakta agresif tedavinin üstünlüğü yoktur. Transplant ilişkili mortalite (TRM) açısından yüksek doz (10 mg/kg/gün) ve düşük doz MP (2 mg/kg/gün) kullanımı veya ATG veya ortalama doz MP (5 mg/kg/gün) kullanımı arasında fark saptanamamıştır. üşük doz steroid tedavisine erken yanıt gösteren olgularda TRM belirgin olarak düşüktür. Ancak erken yanıt alınamayan olguları gecikmeden alternatif immunsupresifler açısından değerlendirmek gerekir. Olguların % 50 sinde ilk basamak tedavisine yanıt alınır fakat steroid yanıtsız olgularda prognoz kötüdür. Yeni ilaçlar, yeni monoklonal antikorlar, kombine tedaviler ile yoğun immunsupresyon ve ekstrakorporeal fotoferez gibi immunmodulatuar işlemler ile remisyon sağlayabilir ancak bu tedavilerin yan etkileri ve özellikle de enfeksiyonlar aşılması gereken önemli sorunlardır. Hücresel tedaviler ile immuntolerans sağlamak mümkün olabilir ve umut verici görünmektedir. Her ne kadar bu yeni yaklaşımlarla olumlu sonuçlar bildiriliyorsa da, hiçbirinin steroid yanıtsız olgularda genel sağkalım üzerine belirgin düzelme sağladığı gösterilememiştir. Kronik GVHH, çocuklarda daha nadir görülmesine karşılık, mortalitenin önemli nedenlerindendir. Zecca ve ark. (144), kısıtlı ve yaygın kronik GVHH kümülatif olasılıklarını % 17 ve % 11 olarak bildirmiştir. Alıcı ve verici yaşının büyük olmasını, vericinin kadın olmasını, malign hastalık varlığı, TBI kullanılması ve öncesinde akut GVHH varlığını risk faktörü olarak tanımlamıştır. Kronik GVHH patofizyolojisi akut form kadar iyi anlaşılamamıştır. Hem agvhh a benzer şekilde verici kaynaklı alloreaktif T hücrelerinin, hem de timik hasarlanma sonucu delesyonu yapılamayan otoreaktif T hücre klonlarının rol oynadığı düşünülmektedir (145,146). Kronik GVHH nda pekçok klinik bulgunun temel özelliği yaygın kollajen depolanmasıdır ve klinik seyir genellikle otoimmün hastalıkları andırır. Kronik GVHH nda yaklaşık 20 yıldır uygulanan standart tedavi CsA ve prednizolon kombinasyonudur (147). Ancak hastalığın hem kendi klinik seyri, hem de tedavisi hayati riskler taşır ve bu nedenle olgularda risk grubunun belirlenmesi ve tedavinin buna göre düzenlenmesi, daha yoğun ve deneysel tedavilerin çok yüksek riskli olgularda uygulanması önem taşır. Kronik GVHH da relaps dışı mortalite ile ilişkili üç ayrı risk faktörü tanımlanmıştır (148) : - Tanı zamanında trombositopeni varlığı (< /mm 3 ) - Yaygın cilt tutulumu olması - agvhh dan bulgular düzelmeksizin kronik forma ilerleme olması Prognostik kriterler ışığında, riskli olgularda ilk basamak tedavisine diğer immünsupresif ajanlar eklenmesinin etkinliğini değerlendirmeye yönelik randomize kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. Gastrointestinal sistem ve karaciğer ilişkili komplikasyonlar Gastrointestinal toksisite HKHT alıcılarında en sık görülen hazırlayıcı rejim ilişkili toksisitedir. Alkilleyici ajanlar, mukozaları örten hücre döngüsü yüksek bazal tabakayı etkileyerek başta hasta açısından en katlanılması zor olan mukozit ve ishal, bulantı kusma gibi istenmeyen etkilere neden olur (149). İlerleyici olursa özafajit, kolit, tifilit gibi daha ağır klinik bulgulara yol açabilir. Mukozit gelişimini önlemeye yönelik keratinosit büyüme faktörü kullanımı erişkinlerde bildirilmekle birlikte, çocuklarda kullanımı ile ilgili çalışmalara ihtiyaç vardır (150). Özellikle ağır katabolik durumlar için esansiyel bir aminoasit olan Glutaminin mukozit şiddetini azaltmada etkin olduğunu gösteren çalışmalar yayınlanmış olup, 24

13 HKHT alıcılarında oral replasmanı kuvvetle önerilmektedir (151,152). Olguların büyük çoğunluğunda enteral veya parenteral beslenmeyi gerektiren iştahsızlık, anoreksi ve belirgin kilo kaybı gelişmektedir. Her ne kadar nütrisyon desteği açısından enteral beslenme ile ilgili başarılı yaklaşımlar bildirilmekteyse de, günümüzde halen sıklıkla tercih edilen parenteral beslenmedir (153). Ağır gingivit, parodontal tutulum, diş kökü anormallikleri, bozulmuş kalsifikasyon ve benzeri, her türlü diş ve diş eti bozuklukları görülebilir ve transplant yaşı küçüldükçe görülme sıklığı artar. Özellikle TBI alan veya cgvhh gelişen olgularda tükrük salınımındaki azalmaya bağlı olarak bu tür oral komplikasyonların sıklığı fazladır. Radyoterapinin tükrük bezlerinde yarattığı hasar kalıcı olabilir. HKHT alıcılarında en sık etkilenen organlardan biri de karaciğerdir. Akut ve kronik GVHH, venooklüsif hastalık (VOH), çoklu transfüzyona bağlı demir aşırı yüklenmesi, viral hepatitlerin reaktivasyonu, kronik hepatit veya fırsatçı enfeksiyonlar HKHT sürecinde en sık görülen akut veya kronik karaciğer hastalıklarıdır. VOH, yeni adıyla sinozoidal obstrüksiyon sendromu (O), sarılık, ağrılı hepatomegali ve sıvı retansiyonu ile karakterize, genellikle nakili takiben ilk 20 gün içinde gelişen ancak bazı rejimlerde daha geç ve hatta çift başlangıçlı olarak izlenebilen bir komplikasyondur (154). Çocuklardaki indsidansı % olarak bildirilmiştir (155,156). Patofizyolojisinde endotel hasarı, sinuzoidal fibrozis, mikrotrombüs oluşumu, fibrin depolanması rol oynar ve hepatik nekroz ile sonuçlanabilir. Gelişimi açısından bazı risk faktörleri tanımlanmış olup, hastanın 5 yaş altında olması, haploidentik veya akraba dışı vericiden transplant yapılması, altta yatan hastalığın osteopetrozis veya HLH olması, daha önce abdominal ışınlama uygulanması, hepatik siroz varlığı, gemtuzumab kullanım hikayesi, myeloablatif rejimle ikinci transplant yapılması veya busulfan bazlı rejimlerin kullanılması tanımlanan risk faktörleridir (157). Tanısı temelde eattle veya Baltimore kriterleri olarak bilinen klinik bulguların varlığına dayanır. Ultrason, opler gibi radyolojik değerlendirmeler, antitrombin III, protein C, protein düzeylerinde düşüklük, plazminojen aktivatör inhibitör-i, prokollajen tip IIIC düzeylerinde artış gibi bazı biyolojik parametreler tanıyı desteklemek amacıyla kullanılabilir ( ). tandart etkin bir tedavisi olmamakla birlikte defibrotide ile hem tedavide hem de profilakside başarılı sonuçlar alındığını bildiren yayınların sayısı her geçen gün artmaktadır ( ). Hepatit B virüs (HBV) taşıyıcıları veya geçirilmiş hepatit B enfeksiyonları olan olgular (HBsAg negatif, AntiHBs pozitif, anti-hbc pozitif) transplantasyon sonrası HBV reaktivasyonu açısından risk altındadır. HBV taşıyıcılarında ağır hepatik komplikasyonları engellemeye yönelik preemptif lamuvidin tedavisi önerilmektedir (163). Ayrıca HBV naïve olgulara ve kök hücre vericilerine transplantasyon öncesi hepatit B aşılaması yapılmalıdır (164). Hepatit C virüs (HCV) enfeksiyonlarının erken post-transplant dönemde geçici hepatit yaptığı ve VOH açısından önemli bir risk faktörü olduğu bilinmektedir. Ayrıca bu olguların daha erken sürede siroza ilerleme riskleri, morbidite ve mortaliteyi arttıran önemli nedenlerdendir (165). Aşırı demir yükü bulunan olgular da erken ve geç dönem hepatik komplikasyonlar açısından risk altındadır ve transplantasyon sonrası flebotomi ve/veya demir şelatör ajanlarının kullanımı gibi demir yükünü azaltmaya yönelik yaklaşımların uygulanması gerekir (166,167). Pediatrik yaş grubu HKHT alıcılarında gastrointestinal ve karaciğer cgvhh sıklığı % 24 ve % 28 olarak bildirilmiştir (168). isfaji, ağrı, kilo kaybı en sık görülen kgvhh ilişkili yakınmalar olup, mukozal eritem, liken tip hiperkeratoz, ağız içinde ülserasyonlar, transaminazlar, gama glutamik transpeptidaz ve konjuge bilirubinlerde artış sıklıkla saptanan bulgulardır. 25

14 Pulmoner komplikasyonlar Pulmoner komplikasyonlar, pediatrik yaş grubunda daha nadir görülmekle birlikte, transplant ilişkili mortalitenin önemli nedenlerindendir ( ). Transplant sonrası ilk 100 günde görülen erken komplikasyonlar arasında, pulmoner ödem, bakteriyel, fungal ve viral enfeksiyonlar, idiopatik pnömoni sendromu (IP) ve diffüz alveolar hemoraji (AH) sayılabilir. IP; HKHT alıcılarında genellikle transplantasyonu takiben 21 gün civarı gelişen ve etyolojide enfeksiyöz ajanın gösterilemediği diffüz akciğer hasarıdır (171). Hazırlayıcı rejim toksisitesi, immünolojik hücresel hasarlanma, inflamatuar sitokinler ve olasılıkla ajanı tanımlanamayan enfeksiyonların patofizyolojide rol oynadığı düşünülmektedir. Klinik bulgular arasında ateş, prodüktif olmayan öksürük, takipne, hipoksemi sayılabilir. Akciğer grafisinde diffüz alveolar veya interstisiyel infiltrasyonların görülmesi ile karakterizedir. pesifik bir tedavisi yoktur ve sıklıkla vaka bazında düzelmeler sağlayabilen kortikosteroidler kullanılmaktadır. AntiTNF monoklonal antikorlar ile de başarılı sonuçlar bildirilmektedir. AH, patofizyolojisi açısından O nun akciğer tutulumu olarak kabul edilir ve genellikle transplantasyon sonrası ilk 30 günde görülür. Klinik bulguları dispne, takipne, prodüktif olmayan öksürük ve hipoksi olup, akciğer grafisi veya tomografisinde fokal veya yaygın infiltrasyonlar gözlenir. Bronkoalveolar lavaj (BAL) örneğinin enfeksiyon olmaksızın kanlı olması tanıyı destekler niteliktedir (172). Yüksek doz metil prednizolon tedavisi surviyi uzattığı gösterilmiş tek tedavi seçeneği olup, mortalitenin çok yüksek olması, sitokin antagonistleri, anti-inflammatuar ajanlar, rekombinant faktör VIIa gibi farklı tedavi yaklaşımlarının araştırılmasını gerekli kılmaktadır (173). Geç dönemde görülen pulmoner komplikasyonlar enfeksiyöz veya enfeksiyon dışı nedenlere bağlı olarak gelişebilir. Uderzo ve ark. nın (174) çalışmasında çocuklarda transplantasyon sonrası 5. yılda akciğer yetmezliğinin kümülatif insidansı % 35 olarak bulunmuş ve kgvhh nın temel risk faktörü olduğu bildirilmiştir. EBMT/ CIBMTR/ABMT klavuzlarında asemptomatik olgularda dahi pulmoner anormallikler açısından takibin yapılması kuvvetle önerilmekte ve solunum fonksiyon testlerinin geç dönem enfeksiyon dışı pulmoner komplikasyonları belirlemede ve takipte güvenli bir yöntem olduğu vurgulanmaktadır (175,176). Geç dönem enfeksiyon dışı pulmoner komplikasyonlar restriktif veya obstrüktif tipte olabilir. Bronşiolit obliterans (BO), bronşiolit obliterans organize pnömoni (BOOP), idiyopatik pnömoni sendromu (IP) bu grupta sayılabilir. Obstrüktif tip sıklıkla kronik GVHH ile ilişkili olup, zorlu vital kapasite (FVC) normal iken zorlu ekspiratuar volum azalmakta (FEV1) ve sonuçta FEV1/FVC oranında düşüklük saptanmaktadır (<70 %). Restriktif tip ise genellikle hazırlayıcı rejim ilişkili özellikle de TBI sonrası olup, FVC de düşüklük (<80 %) ve FEV1/FVC oranında % 70 oranında artış ile karakterizedir. Geç dönem pulmoner komplikasyonlarda tedavi yaklaşımları yüz güldürücü olmadığı için, gelişmesini önlemeye yönelik yaklaşımlara ağırlık verilmelidir (177). Renal komplikasyonlar HKHT alıcılarında nefrotoksisite genellikle birden fazla nedene bağlıdır. Transplantasyon sürecinde kullanılan ilaçların çoğu, sepsis, venooklusif hastalık, GVHH, dondurulmuş hücrelerle yapılan transplantlarda hücre yıkım ürünleri renal yetmezlik gelişimi açısından risk yaratır. Pediatrik olgularda akut böbrek yetmezliği insidansı % 25 ile % 50 arasında bildirilmiş olup, olguların % 5-10 u renal replasman tedavileri gerektirmektedir ( ). Renal fonksiyonlardaki bozulma derecesinin mortalite oranları üzerine anlamlı etkisi olduğu ve özellikle diyaliz gerektiren olgularda mortalitenin çok yüksek olduğu bilinmektedir (183,184). 26

15 Transplantasyon sonrası görülebilecek komplikasyonlardan bir diğeri, hemen her zaman renal tutulumun eşlik ettiği, anemi, trombositopeni, ateş ve/veya nörolojik bozukluklarla karakterize trombotik mikroanjiopatidir. Transplantasyonda sıklıkla kullanılan siklosporin gibi bazı ilaçların, bazı kemoteropatik ajanların, radyasyon ve bazı enfeksiyonların bu tabloya yol açabildiği bilinmektedir (185). Trombotik mikroanjiyopati genellikle +60 gün civarında gelişir ancak daha geç veya daha erken de görülebilir. Hazırlayıcı rejimle birlikte henüz tam tanımlanmamış diğer bazı başlatıcı faktörler yaygın endotel hasarına ve beraberinde mikro dolaşımda trombüs oluşumuna neden olan intravasküler trombosit aktivasyonuna neden olmaktadır. Tedavide immünsupresiflerin kesilmesi ve destek tedavileri önerilmektedir (186). HKHT sonrası önemli morbidite ve hatta mortalite nedenlerinden biri de hemorajik sistittir (H). % 1 ile % 25 arasında değişen insidanslarda bildirilmiştir (157). Transplantasyon sonrası erken (ilk 72 saat) veya geç dönemde (1. aydan sonra) gelişebilir. Hazırlayıcı rejimin üroepitel üzerine doğrudan toksik etkisi neden olabileceği gibi, insan polyomavirüs tip BK veya JC, adenovirüs veya CMV gibi viral ajanlar da sorumlu tutulmaktadır. Hiperhidrasyon ve mesna gibi ajanların kullanımı etkin önleyici yaklaşımlardır. Çocuklarda HKHT sonrası ilk bir yılda gelişen geç nefropati insidansı % 17-% 28 arasında değişen oranlarda bildirilmiştir (182,187). Transplantasyon sonrası gelişen kronik böbrek yetmezliğinin en önemli nedeni özellikle immunsupresif ajanlarla birlikte kullanılan tüm vücut ışınlamasıdır (TVI) (188). GVHH riski yüksek olan ve 12 Gy den daha yüksek TVI alması planlanan olgularda böbreklerin korunması önerilmektedir (189). Kardiyak komplikasyonlar: Transplantasyon ilişkili kardiyotoksisite hem başlangıç zamanı hem de bulgular açısından çeşitlilik gösterebilir. Olguların çoğunda transplantasyon sırasında veya hemen sonrasında kardiyak işlev bozukluğu gelişmekte ve bunların % 50 sinde; ki bunların çoğu asemptomatikdir, kalıcı olmaktadır. Olgularda ventrikül işlev bozukluğu, iletim bozuklukları, perikardiyal veya damarsal anormallikler gibi farklı kardiyak hasarlanmalara ait değişik klinik bulgular görülebilir (190,191). Uzun dönem kardiyak komplikasyonlar açısından tanımlanmış en önemli risk faktörleri, olgulara transplantasyon öncesinde > mg/m 2 den daha yüksek dozlarda antrasiklin uygulanmış olması, 150 mg/kg dan daha yüksek dozlarda siklofosfamid kullanılmış olması, torakal ışınlama ve demir yüklenmesidir (192). Hemen bütün hazırlayıcı rejimler myeloablatif dozlarda siklofosfamid, TVI (genellikle fraksiyonsuz) ve toksisiteyi daha da arttıran yüksek doz steroiler içermektedir. Transplantasyon sonrası altta yatan primer hastalığa yönelik ek tedaviler yapılmasa dahi kardiyotoksisitenin zamanla arttığı bildirilmiştir (192). Bu durum zamanla kalp kası rezervinin azalması, erken ateroskleroz gelişimi ve kronik GVHH varlığı ile ilişkili olabilir. Nadir olmakla birlikte, myokardın cgvhh tutulumu ile uyumlu olabilecek bulgular tanımlanmıştır. Çocukluk çağında transplant yapılan asemptomatik olgular, hızlı büyüme periyodları, ağır egzersiz programları veya hamilelik durumlarında, sınırda kardiyak rezerv ve buna bağlı kompanzasyon mekanizmalarındaki yetersizlik nedeniyle semptomatik hale gelebilir. Bu olguların özellikle bu periyodlarda asemptomatik olsalar dahi yakın takibi önerilmektedir. Endokrinolojik geç komplikasyonlar HKHT sonrası yaşam sürelerinin uzaması ile özellikle geç dönem endokrin komplikasyon- 27

16 lar önem kazanmıştır. Transplant olgularında tiroid işlev bozuklukları sıkça gelişmekte olup, en sık kompanse hipotiroidi olarak karşımıza çıkmaktadır. Olguların % 15 inde belirgin hipotiroidi geliştiği bildirilmiştir (193). Tiroid işlev bozukluğu kemoterapi, radyoterapi veya cgvhh na bağlı gelişebilmekle beraber, en önemli risk faktörü radyoterapidir. Radyoterapinin dozu ve fraksiyon sayısı ile işlev bozukluğunun ağırlığı arasında korrelasyon bulunmuştur. adece kemoterapi alan olgularda, TVI alanlara göre, TVI alanlarda da fraksiyone alanlarda almayanlara göre insidans daha düşüktür. Özellikle çocukluk döneminde transplant yapılan olguların tiroid fonksiyonları açısından periyodik takibi yapılmalıdır. iğer önemli bir endokrinolojik problem, steroid kullanımına bağlı gelişen adrenal yetmezliktir. Testiküler veya ovaryan yetmezlikler genellikle hazırlayıcı rejime ikincil olarak gelişmektedir. Özellikle radyoterapi ve busulfan bu yönden risk oluşturmaktadır (194,195). On yaşından büyük kız çocukların hemen tümünde, 10 yaş altı olguların yaklaşık yarısında genel kullanılan TVI dozları ile ovaryan yetmezlik gelişmektedir (194). Hazırlayıcı rejimde busulfan kullanımı ise hemen tüm olgularda ovaryan yetmezliğe neden olmaktadır (196). Olguların çoğunda hipergonadotropik hipogonadism gelişmekte ve kalıcı olmaktadır. Ovaryan yetmezliği gelişen olgularda estrojen ve progestin ile seks hormon replasmanı yapılabilir. Fertilite açısından seksüel maturasyonu olan erkek olgularda hazırlayıcı rejim öncesi sperm saklanabilir. Testis sperm ekstraksiyonu gibi yeni teknolojiler bu olgular açısından umut vericidir. İkincil kanserler Transplant olgularının uzun yıllar süren izlemleri farklı bir sorunu da beraberinde getirmiş ve bu olgularda ikincil kanser riskinin artmış olduğu görülmüştür (197). Radyoterapi, tüm vücut ışınlaması, alkilleyici ajanlar başta olmak üzere uygulanan kemoterapötik ajanlar, kronik GVHH varlığı, transplant sırasında hasta yaşının küçük olması ve genetik yatkınlık ikincil kanserler açısından risk yaratan faktörler olarak tanımlanmıştır (175,198,199). En çok görülenler cilt, orofarenks, tiroid ve meme kanserleridir. Transplant yapılan hastalarda riskin standart yüksek doz radyo/kemoterapi alanlara göre daha mı yüksek olduğu sorusu henüz yanıtlanmamıştır. Transplant olguları ikincil lenfoproliferatif hastalıklar ve hematolojik maligniteler açısından da yakın takip edilmelidir. Tam uyumlu olmayan akraba verici transplantlarında, primer immün yetmezlik nedeniyle nakil yapılanlarda, ATG kullanılan veya T hücre deplesyonu yapılanlarda ve agvhh > evre II olanlarda post-transplant lenfoproliferatif hastalık riski artmıştır. KAYKLAR 1. Thomas E, Lochte HL, Lu WC et al. Intravenous infusion of bone marrow in patients receiving radiation and chemotherapy. N Engl J Med 1957; 257: Buckley RH, Lucas ZJ, Hattler BG et al. efective cellular immunity associated with chronic mucocutaneous moniliasis and recurrent staphylococcal botryomycosis: immunological reconstitution by allogeneic bone marrow. Clin Exp Immunol 1968; 3(2): Bach FH, Albertini RJ, Joo P et al. Bone marrow transplantation in a patient with Wiskott-Aldrich syndrome. Lancet 1968; 2(7583): Aschan J. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation: current status and future outlook. British Medical Bulletin 2006; Foeken LM, Green A, Hurley CK, Marry E, Wiegand T, Oudshoorn M. Monitoring the international use of unrelated donors for transplantation: the WMA annual reports. Bone Marrow Transplant Feb 15. [Epub ahead of print]. 6. Oski, ection III, sayfa Grupp A, Frangoul H, Wall, Pulsipher MA, Levine JE, chultz KR. Use of G-CF in matched sibling donor pediatric allogeneic transplantation: a consensus statement from the Children s Oncology Group (G) Transplant iscipline Committee and Pediatric Blood and Marrow Transplant Consortium (PBMTC) Executive Committee. Pediatr Blood Cancer 2006; 46(4): Watanabe T, Takaue Y, Kawano Y et al. HLA-identical sibling peripheral blood stem cell transplantation in children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplant 2002; 8(1):

17 9. Benito AI, Gonzalez-Vicent M, Garcia F et al. Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation (PBCT) from HLA-identical sibling donors in children with hematological diseases: a single center pilot study. Bone Marrow Transplant 2001; 28(6): Yesilipek MA, Hazar V, Küpesiz A, Kizilörs A, Uguz A, Yegin O. Peripheral blood stem cell transplantation in children with beta-thalassemia. Bone Marrow Transplant 2001; 28(11): tyczynski J, Lapopin M, Elarouci N et al. Pediatric ibling onor Complications of Hematopoetic tem Cell Collections: EBMT Pediatric iseases Working Party. Blood 2009: 114; Abstract Pulsipher MA, Levine JE, Hayashi RJ et al. afety and efficacy of allogeneic PBC collection in normal pediatric donors: the pediatric blood and marrow transplant consortium experience (PBMTC) Bone Marrow Transplant 2005; 35(4): Pulsipher MA, Nagler A, Iannone R, Nelson RM. Weighing the risks of G-CF administration, leukopheresis, and standard marrow harvest: ethical and safety considerations for normal pediatric hematopoietic cell donors. Pediatr Blood Cancer 2006; 46(4): Anderlini P, Rizzo J, Nugent ML, chmitz N, Champlin RE, Horowitz MM. Peripheral blood stem cell donation: an analysis from the International Bone Marrow Transplant Registry (IBMTR) and European Group for Blood and Marrow Transplant (EBMT) databases. Bone Marrow Transplant 2001; 27(7): Majolino I, Aversa F, Bacigalupo A, Bandini G, Arcese W, Reali G. Allogeneıc transplants of rhg-csf-mobılızed perıpheral blood stem cells (pbsc) from normal donors. Haematologica 1995; 80: choemans H, Theunissen K, Maertens J, Boogaerts M, Verfaillie C and Wagner J. Adult umblical cord blood transplantation : a comprehensive review. Bone Marrow Transplant 2006; 38: Barker J, caradavou A, tevens CE, Rubinstein P. Analysis of 608 umbilical cord blood (UCB) transplantshlamatch is a critical determinant of transplant-related mortality (TRM) in the postengraftment period even in the absence of acute graft-vs-host disease (agvh). Blood 2005; 106:92a-93a (Abstract 303). 18. Kelly, ola CB, de Lima M, hpall E. Ex vivo expansion of cord blood. Bone Marrow Transplant 2009; 44: Jaroscak J, Goltry K, mith A, et al. Augmentation of umbilical cord blood (UCB) transplantation with ex vivoexpanded UCB cells:results of a phase 1 trial using the Aastrom Replicell ystem. Blood 2003; 101: evine M, Lazarus HM and Emerson G. Clinical application of hematopoietic progenitor cell expansion: current status and future prospects. Bone Marrow Transplant 2003; 31: Magro E, Regidor C, Cabrera R, et al. Early hematopoietic recovery after single unit UCB transplantation in adults supported by co-infusion of mobilized stem clls from a third party donor, Haematologica 2006; 91(5): Hamza N, Fanning L, Tary-Lehmann M, et al. High rate of graft failure after infusion of multiple (3-5) umbilical cord blood (UCB) units in adults with hematologic disorders: role of HLA disparity and UCB graft cell cross immune reactivation (abstract). Blood 2003; Veneris MR, Brunstein C, For TE, et al. Risk of relaps (REL) after umbilical cord blood (UCB) transplantation in patients with acute leukemia: marked reduction in recipients of two units. AH Annual Meeting Abstracts 2005; 106:93a (Abstract 305). 24. Ballen KK, Cutler C, Yeap BY et al. onor erived econd Hematologic Malignancies after Cord Blood Transplantation. Biol Blood Marrow Transplant Feb 20. [Epub ahead of print]. 25. Kogler G, Enczmann J, Rocha V, Gluckman E, Wernet P. High-resolution HLA typing by sequencing for HLA-A, -B, -C, -R, -Q in 122 unrelated cord blood/patient pair transplants hardly improves long-term clinical outcome. Bone Marrow Transplantation 2005; 36: Kurtzberg J, Prasad VK, Carter L, et al. BLT teering Committee (2008) Results of the Cord Blood Transplantation tudy (BLT): clinical outcomes of unrelated donor umbilical cord blood transplantation in pediatric patients with hematologic malignancies. Blood, 112, Rocha V, Gluckman E. Eurocord-Netcord registry and European Blood and Marrow Transplant group. Improving outcomes of cord blood transplantation: HLA matching, cell dose and other graft- and transplantationrelated factors. Br J Haematol 2009; 147(2): Brunstein CG, Weisdorf J. Future of cord blood for oncology uses. Bone Marrow Transplant 2009; (44): Kögler G, Critser P, Trapp T, Yoder M. Future of cord blood for non-oncology uses. Bone Marrow Transplant 2009; (44): Gratwohl A. Principals of conditioning. In: Hematopoetic tem Cell Transplantation, The EBMT Handbook. Eds: Apperly J, Carreras E, Gluckman E Grawthol A, Masszi T. European chool of Hematology, 2008, p: Yaniv I, tein J. EBMT Paediatric Working Party. Reduced-intensity conditioning in children: a reappraisal in Bone Marrow Transplant 2008; 41(uppl 2): Raymond C, Barfield RC, Kasow KA, Hale GA. Advances in pediatric hematopoetic stem cell transplantation. Cancer Biology and Therapy 2008; 7(10): Niederwieser, Maris M, hizuru JA, et al. Low-dose total body irradiation (TBI) and fludarabine followed by hematopoietic cell transplantation (HCT) from HLA-matched or mismatched unrelated donors and postgrafting immunosuppression with cyclosporin and mycophenolate mofetil (MMF) can induce durable complete chimerism and sustained remissions in patients with hematological disease. Blood 2003; 101: el Toro G, atwani P, Harrison L et al. A pilot study of reduced intensity conditioning and allogeneic stem cell transplantation from unrelated cord blood and matched family donors in children and adolescent recipients. Bone Marrow Transplant 2004; 33: Gomez-Almaguer, Ruiz-Arguelles GJ, Tarın-Arzaga Ldel et al.reduced-intensity stem cell transplantation in children and adolescents: the Mexican experience. Biol Blood Marrow Transplant 2003; 9: Jacobsohn A, uerst R, Tse W, Kletzel M. Reduced intensity haemopoietic stem-cell transplantation for treatment of non-malignant diseases in children. Lancet 2004; 364:

18 37. uerst RE, Jaconsohn, Tse W, Kletzel M. Efficacy of reduced intensity conditioning with Flu-BU-ATG and allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for pediatric ALL. Blood 2004; 104: Rao K, Amrolia PJ, Jones A, Cale CM, Naik P, King et al. Improved survival after unrelated donor bone marrow transplantation in children with primary immunodeficiency using a reduced-intensity conditioning regimen. Blood 2005; 105: Kletzel M, Jacobsohn, Tse W, uerst R. Reduced intensity transplants (RIT) in pediatrics: a review. Pediatr Transplant 2005; 9: atwani P, Cooper N, Rao K Veys P, Amrolia P. Reduced intensity conditioning and allogeneic stem cell transplantation in childhood malignant and non-malignant diseases. Bone Marrow Transplant 2008; 41(2): Ljungman P, Bregni M, Brune M et al. Allogeneic and autologous transplantation for haematological diseases, solid tumours and immune disorders: current practice in Europe Bone Marrow Transplant 2010; 45: Gibson BE, Wheatley K, Hann IM, tevens RF, Webb, Hills RK et al. Treatment strategy and long-term results in paediatric patients treated in consecutive UK AML trials. Leukemia 2005; 19: ini G, Miano M. HCT for acute myeloid leukemia in children In: Hematopoietic stem cell transplantation EBMT Handbook. 5th Ed. Eds: Apperly J, Carreras E, Gluckman E Grawthol A, Masszi T. European chool of Hematology 2008, p: Anak, aribeyoglu ET, Bilgen H et al. Allogeneic versus autologous versus peripheral stem cell transplantation in CR1 pediatric AML patients: a single center experience. Pediatr Blood Cancer 2005; 44(7): Locatelli F, Labopin M, Ortega J et al. Factors influencing outcome and incidence of long-term complications in children who underwent autologous stem cell transplantation for acute myeloid leukemia in first complete remission. Blood 2003; 101: chrauder A, Reiter A, Gadner H, et al. uperiority of allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation compared with chemotherapy alone in high-risk childhood T-cell acute lymphoblastic leukemia: results from ALL-BFM 90 and 95. J Clin Oncol 2006; 24: Balduzzi A, Valsecchi MG, Uderzo C, et al. Chemotherapy versus allogeneic transplantation for very-high-risk childhood acute lymphoblastic leukaemia in first complete remission: comparison by genetic randomisation in an international prospective study. Lancet 2005; 366: Peters C, chrauder A, chrappe M et al. Allogeneic haematopoietic stem cell transplantation in children with acute lymphoblastic leukaemia: the BFM/IBFM/EBMT concepts. Bone Marrow Transplant 2005; 35(uppl 1): Locatelli F, Zecca M, Messina C et al. Improvement over time in outcome for children with acute lymphoblastic leukemia in second remission given hematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors. Leukemia 2002; 16: Borgmann A, von tackelberg A, Hartmann R, Ebell W, Klingebiel T, Peters C et al. Unrelated donor stem cell transplantation compared with chemotherapy for children with acute lymphoblastic leukemia in a second remission:a matched-pair analysis. Blood 2003; 101: Klingebiel T, Cornish J, Labopin M et al. Results and factors influencing outcome after fully haploidentical hematopoietic stem cell transplant in children with very-high risk acute lymphoblastic leukemia - impact of center size: an analysis on behalf of the Acute Leukemia and Pediatric isease Working Parties of the European Blood and Marrow Transplant group. Blood 2009 ec 29. [Epub ahead of print] 52. Balduzzi A, Gaipa G, Bonanomi et al. Purified autologous grafting in childhood acute lymphoblastic leukemia in second remission: evidence for long-term clinical and molecular remissions. Leukemia 2001; 15: Cwynarski K, Roberts IA, Iacobelli et al. tem cell transplantation for chronic myeloid leukemia in children. Blood 2003; 102(4): Gross TG, Hale GA, He W et al. Hematopoietic stem cell transplantation for refractory or recurrent non- Hodgkin lymphoma in children and adolescents. Biol Blood Marrow Transplant 2010; 16(2): Claviez A, Canals C, ierickx el al. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation in children and adolescents with recurrent and refractory Hodgkin lymphoma: an analysis of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood 2009; 114(10): Koike K, Matsuda K. Recent advances in the pathogenesis and management of juvenile myelomonocytic leukaemia. Br J Haematol 2008; 141(5): Yoshimi A, Kojima, Hirano N. Juvenile myelomonocytic leukemia: epidemiology, etiopathogenesis, diagnosis, and management considerations.paediatr rugs 2010; 12(1): Caselli, Aricò M; EBMT Paediatric Working Party. The role of BMT in childhood histiocytoses. Bone Marrow Transplant 2008; 41(uppl 2): Horne A, Janka G, Maarten Egeler R et al. Haematopoietic stem cell transplantation in haemophagocytic lymphohistiocytosis. Br J Haematol 2005; 129(5): Yoon H, Im HJ, Moon HN et al. The outcome of hematopoietic stem cell transplantation in Korean children with hemophagocytic lymphohistiocytosis. ediatr Transplant Jan Henter JI, Horne A, Arico M et al. HLH-2004: iagnostic and Therapeutic Guidelines for Hemophagocytic Lymphohistiocytosis. Pediatr Blood Cancer 2007; 48: Antoine C, Müller, Cant A et al. Long-term survival and transplantation of haemopoietic stem cells for immunodeficiencies: report of the European experience Lancet 2003; 361(9357): Marsh JCW, Ball E, arbyshire P et al. Guidelines for the diagnosis and management of acquired aplastic anemia. Br J Haematol 2003; 123: KW Chan, L Mconald, Lim et al. Unrelated cord blood transplantation in children with idiopathic severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplant 2008; 42: Viollier R, ocie G, Tichelli A et al. Recent improvement in outcomes of unrelated donor transplantation for aplastic anemia. Bone Marrow Transplant 2008; 41:

19 66. Maury, Balere-Appert ML, Chir Z et al. Unrelated stem cell transplantation for severe acquired aplastic anemia: improved outcome in the era of high-resolution HLA matching between donor and recipient. Haematologica 2007; 92: Yagasaki H, Takahashi Y, Hama A et al. Comparison of matched-sibling donor BMT and unrelated donor BMT in children and adolescent with acquired severe aplastic anemia. Bone Marrow Transplant 2010 Feb 1. [Epub ahead of print]. 68. Gluckman E and Wagner JE. Hematopoetic stem cell transplantation in childhood inherited bone marrow failure syndrome. Bone Marrow Transplant 2008; 41: ufour C and vahn J. Fanconi anaemia: new strategies. Bone Marrow Transplant 2008; 41: Yesilipek MA, Karasu GT, Kupesiz A et al. Better posttransplant outcome with fludarabine based conditioning in multitransfused fanconi anemia patients who underwent peripheral blood stem cell transplantation. J Pediatr Hematol Oncol 2009; 31(7): Bitan M, Or R, hapira MY et al. Fludarabine-based reduced intensity conditioning for stem cell transplantation of Fanconi anemia patients from fully matched related and unrelated donors. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 12(7): Gluckman E, Rocha V, Ionescu I et al. Results of unrelated cord blood transplant in fanconi anemia patients: risk factor analysis for engraftment and survival. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13(9): Rosenberg P, Alter BP, Ebell W. Cancer risks in Fanconi anemia: findings from the German Fanconi Anemia Registry. Haematologica 2008; 93(4): Kutler I, ingh B, atagopan J et al. A 20-year perspective on the International Fanconi Anemia Registry (IFAR). Blood 2003; 101(4): Roy V, Pérez W, Eapen M et al. Bone marrow transplantation for diamond-blackfan anemia. Biol Blood Marrow Transplant 2005; 11(8): Yesilipek MA, Hazar V, Kupesiz A, Yegin O. Peripheral stem cell transplantation in a child with amegakaryocytic thrombocytopenia. Bone Marrow Transplant 2000; 26: Lackner A, Basu O, Bierings M et al. Hematopoietic stem cell transplantation for amegakaryocytic thrombocytopenia. Br J Haematol 2000; 109: Karl Welte, Cornelia Zeidler, avid C. ale. evere congenital neutropenia. eminars in Hematology 2006; 43: Yesilipek MA, Tezcan G, Germeshausen M et al. Unrelated cord blood transplantation in children with severe congenital neutropenia. Pediatr Transplant 2009; 13(6): Thomas E, Buckner C, anders JE et al. Marrow transplantation for thalassemia. Lancet 1982; 2(8292): Gaziev, Lucarelli G. tem cell transplantation for hemoglobinopathies. Curr Opin Pediatr 2003; 15(1): Pakakasama, Hongeng, Chaisiripoomkere, Chuansumrit A, irachainun N, Jootar. Allogeneic peripheral stem cell transplantation in children with homozygous β-thalassemia and severe β-thalassemia/hemoglobin E disease. J Pediatr Hematol Oncol 2004; 26(4): Yesilipek MA, Hazar V, Kupesiz A et al. Peripheral blood stem cell transplantation in children with β thalassemia. Bone Marrow Transplant 2001; 28(11): La Nasa G, Argiolu F, Giardini C et al. Unrelated bone marrow transplantation for β-thalassemia patients: the experience of the Italian Bone Marrow Transplant Group. Ann NY Acad ci 2005; 1054: Chen YH, Huang XJ, Chen H et al. Analysis of 66 cases received hematopoietic stem cell transplantation from unrelated donors. Zhonghua Xue Ye Xue Za Zhi 2005; 26(11): Locatelli F, Rocha V, Reed W et al, Eurocord Transplant Group. Related umbilical cord blood transplant in patients with thalassemia and sickle cell disease. Blood 2003; 101(6): Matthay KK, Reynolds CP, eeger RC et al. Long-term results for children with high-risk neuroblastoma treated on a randomized trial of myeloablative therapy followed by 13-cis-retinoic acid: a children s oncology group study. J Clin Oncol 2009; 27: Ladenstein R, Potschger U, Hartman O et al. 28 years of high-dose therapy and CT for neuroblastoma in Europe: lessons from more than 4000 procedures. Bone Marrow Transplant 2008; 41(uppl 2): Mullinghan CG, Bardy PG. New directions in the genomics of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Biol Blood Marrow Transplant 2007; 13: Brown JMY. Fungal infections after hematopoietic cell transplantation. In: Blume KG, Forman J, Appelbaum FR (eds). Thomas Hematopoietic Cell Transplantation. Blackwell Publishing: Malden 2004, pp Centers for isease Control and Prevention. Infectious isease ociety of America; American ociety of Blood and Marrow Transplantation. Guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients. MMWR Recomm Rep 2000; 49: O Brien N, Blijlevens NM, Mahfouz TH, Anaissie EJ. Infections in patients with hematological cancer: recent developments. Hematology Am oc Hematol Educ Program 2003; Nucci M, Andrade F, Vigorito A et al. Infectious complications in patients randomized to receive allogeneic bone marrow or peripheral blood transplantation. Transpl Infect is 2003; 5: Bucaneve G, Castagnola E, Viscoli C, Leibovici L, Menichetti F. Quinolone prophylaxis for bacterial infections in afebrile high-risk neutropenic patients. EJC upplements 2007; 2: van de Wetering M, de Witte MA, Kremer LC, Offringa M, cholten RJ, Caron HN. Efficacy of oral prophylactic antibiotics in neutropenic afebrile oncology patients: a systematic review of randomised controlled trials. Eur J Cancer 2005; 41: Castagnola E, Boni L, Giacchino M et al. A multicenter, randomized, double blind placebo-controlled trial of amoxicillin-clavulanate for the prophylaxis of fever and infection in neutropenic children with cancer. Pediatr Infect is J 2003; 22: Engelhard, Akova M, Boeckh MJ et al. Bacterial infection prevention after hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2009; 44(8):

20 98. Grady R. afety profile of quinolone antibiotics in the pediatric population. Pediatr Infect is J 2003; 22: Cruciani M, Malena M, Bosco O, Nardi, erpelloni G, Mengoli C. Reappraisal with meta-analysis of the addition of Gram-positive prophylaxis to fluoroquinolone in neutropenic patients. J Clin Oncol 2003; 21(22): Castagnola E, Fioredda F. Prevention of life-threatening infections due to encapsulated bacteria in children with hyposplenia or asplenia: a brief review of current recommendations for practical purposes. Eur J Haematol 2003; 71: Barnes P, Marr KA. Risks, diagnosis and outcomes of invasive fungal infections in haematopoietic stem cell transplant recipients. Br J Haematol 2007; 139(4): lavin MA, Osborne B, Adams R, Levenstein MJ, choch HG, Feldman AR, Meyers J, Bowden RA. Efficacy and safety of fluconazole prophylaxis for fungal infections after marrow transplantation--a prospective, randomized, double-blind study. J Infect is 1995; 171(6): Goodman JL, Winston J, Greenfield RA, Chandrasekar PH, Fox B, Kaizer H, hadduck RK, hea TC, tiff P, Friedman J, et al. A controlled trial of fluconazole to prevent fungal infections in patients undergoing bone marrow transplantation. N Engl J Med 1992; 326(13): Marr KA, eidel K, White TC, Bowden RA. Candidemia in allogeneic blood and marrow transplant recipients: evolution of risk factors after the adoption of prophylactic fluconazole. J Infect is 2000; 181(1): van Burik JA, Ratanatharathorn V, tepan E et al. National Institute of Allergy and Infectious iseases Mycoses tudy Group. Micafungin versus fluconazole for prophylaxis against invasive fungal infections during neutropenia in patients undergoing hematopoietic stem cell transplantation. Clin Infect is 2004; 39(10): Winston J, Maziarz RT, Chandrasekar PH et al. Intravenous and oral itraconazole versus intravenous and oral fluconazole for long-term antifungal prophylaxis in allogeneic hematopoietic stem-cell transplant recipients. A multicenter, randomized trial. Ann Intern Med 2003; 138(9): Oren I, Rowe JM, precher H et al. A prospective randomized trial of itraconazole vs fluconazole for the prevention of fungal infections in patients with acute leukemia and hematopoietic stem cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant 2006; 38(2): Kanafani ZA, Perfect JR. Antimicrobial resistance: resistance to antifungal agents: mechanisms and clinical impact. Clin Infect is 2008; 46(1): Ullmann AJ, Lipton JH, Vesole H, Chandrasekar P, Langston A, Tarantolo R, Greinix H, Morais de Azevedo W, Reddy V, Boparai N, Pedicone L, Patino H, urrant. Posaconazole or fluconazole for prophylaxis in severe graft-versus-host disease. N Engl J Med 2007; 356(4): Wingard JR, Carter L, Walsh TJ, Kurtzberg J, mall TN, Gersten I, et al. Results of a randomized, doubleblind trial of fluconazole vs. voriconazole for the prevention of invasive fungal infections in 600 allogeneic blood and marrow transplantation? Blood 2007; 110:55a Marr KA, Crippa F, Leisenring W et al. Itraconazole versus fluconazole for prevention of fungal infections in patients receiving allogeneic stem cell transplants. Blood 2004; 103(4): Marr KA, Bow E, Chiller T et al. Fungal infection prevention after hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2009; 44(8): Madureira A, Bergeron A, Lacroix C et al. Breakthrough invasive aspergillosis in allogeneic haematopoietic stem cell transplant recipients treated with caspofungin. Int J Antimicrob Agents 2007; 30(6): Cordonnier C, Maury, Pautas C et al. econdary antifungal prophylaxis with voriconazole to adhere to scheduled treatment in leukemic patients and stem cell transplant recipients. Bone Marrow Transplant 2004; 33(9): Zaia J, Baden L, Boeckh MJ et al. Viral disease prevention after hematopoietic cell transplantation. Bone Marrow Transplant 2009; 44(8): Goodrich JM, Bowden RA, Fisher L, Keller C, choch G, Meyers J. Ganciclovir prophylaxis to prevent cytomegalovirus disease after allogeneic marrow transplant. Ann Intern Med 1993; 118(3): Ljungman P, de La Camara R, Milpied N et al. Valacyclovir International Bone Marrow Transplant tudy Group. Randomized study of valacyclovir as prophylaxis against cytomegalovirus reactivation in recipients of allogeneic bone marrow transplants. Blood 2002; 99(8): Prentice HG, Gluckman E, Powles RL et al. Impact of long-term acyclovir on cytomegalovirus infection and survival after allogeneic bone marrow transplantation. European Acyclovir for CMV Prophylaxis tudy Group. Lancet 1994; 343(8900): Castagnola E, Cappelli B, Erba, Rabagliati A, Lanino E, ini G. Cytomegalovirus infection after bone marrow transplantation in children. Hum Immunol 2004; 65(5): Boeckh M, Gooley TA, Myerson, Cunningham T, choch G, Bowden RA. Cytomegalovirus pp65 antigenemiaguided early treatment with ganciclovir versus ganciclovir at engraftment after allogeneic marrow transplantation: a randomized double-blind study. Blood 1996; 88(10): Reusser P, Einsele H, Lee J et al. Infectious iseases Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation.Randomized multicenter trial of foscarnet versus ganciclovir for preemptive therapy of cytomegalovirus infection after allogeneic stem cell transplantation. Blood 2002; 99(4): Winston J, Baden LR, Gabriel A et al. Pharmacokinetics of ganciclovir after oral valganciclovir versus intravenous ganciclovir in allogeneic stem cell transplant patients with graft-versus-host disease of the gastrointestinal tract. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 12(6): Eisen, Essell J, Broun ER, igmund, evoe M. Clinical utility of oral valacyclovir compared with oral acyclovir for the prevention of herpes simplex virus mucositis following autologous bone marrow transplantation or stem cell rescue therapy. Bone Marrow Transplant 2003; 31(1): ignani MC, Mykietiuk A, Michelet M et al. Valacyclovir prophylaxis for the prevention of Herpes simplex virus reactivation in recipients of progenitor cells transplantation. Bone Marrow Transplant 2002; 29(3):