ÇEŞİTLİ KLİNİK MATERYALLERDEN İZOLE EDİLEN STAPHYLOCOCCUS AUREUS SUŞLARINDA METİSİLİN DİRENCİ VE E -TEST İLE VANKOMİSİN MIC DEĞERLERİNİN ARAŞTIRILMASI

Transkript

1 T.C. Sağlık Bakanlığı Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Şef: Dr. Özcan Nazlıcan ÇEŞİTLİ KLİNİK MATERYALLERDEN İZOLE EDİLEN STAPHYLOCOCCUS AUREUS SUŞLARINDA METİSİLİN DİRENCİ VE E -TEST İLE VANKOMİSİN MIC DEĞERLERİNİN ARAŞTIRILMASI (UZMANLIK TEZİ) Dr. SEMRA BATI KUTLU İstanbul

2 Huzurlu ve seviyeli bir hastane ortamında çalışmamızı sağlayan sayın başhekimimiz Op.Dr. Haldun Ertürk'e; Asistanlık eğitimim süresince bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım, her konuda yardım ve hoşgörüsü ile bizlere destek olan, eğitimimde büyük katkısı bulunan klinik şefimiz sayın Dr. Özcan Nazlıcan a; Rotasyonlarım sırasında ilgili ve nazik yaklaşımlarıyla klinik tecrübelerini esirgemeyen, değişik bir bakış açısı kazanmamı sağlayan 3. Dahiliye klinik şefi sayın Dr. Baki Kumbasar'a ve Çocuk Hastalıkları klinik şefi sayın Dr. Murat Elevli'ye; Bilimsel titizliği ve çalışma disiplinini örnek aldığım, dostluk ve desteğini esirgemeyen, eğitimim ve tezimin gerçekleşmesinde büyük katkıları olan değerli klinik şef muavinimiz Dr. Gönül Şengöz e; Birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum değerli uzman ve asistan arkadaşlarıma; Klinik ve laboratuvar çalışmalarım sırasındaki dostluk ve yardımlarına minnettar olduğum hemşire, teknisyen, laborant ve diğer çalışanlara teşekkür ederim. Dr. Semra Batı Kutlu 2

3 İÇİNDEKİLER Sayfa GİRİŞ 3 GENEL BİLGİLER 5 STAFİLOKOKLAR 7 -Sınıflandırma 7 -Morfoloji ve Kimyasal Özellikleri 7 -Virülans ve Patojeniteleri 8 -Epidemiyoloji 12 -Klinik İnfeksiyonlar 13 -Tanı 18 -Tedavi 18 VANKOMİSİN 23 MATERYAL VE METOD 26 BULGULAR 31 TARTIŞMA 41 SONUÇ 47 ÖZET 49 KAYNAKLAR 50 3

4 GİRİŞ Yirminci yüzyılda tıp biliminin elde ettiği en önemli kazanımlardan biri; ortalama insan yaşam süresinde belirgin artış olmasıdır. Global olarak bakıldığında, 1955 yılında 48 yaş olan ortalama yaşam süresi 1997 yılında 66 yaşa kadar uzamıştır. Bu da yarım yüzyıldan az bir sürede %38 artışa denk düşmektedir. Yaşam beklentisindeki bu kazanımların pekçok sebebi vardır, ancak majör sebeplerinden biri enfeksiyon hastalıklarına bağlı morbidite ve mortalitenin azalmasıdır. Enfeksiyon hastalıklarının azalması multifaktöriyel olmasına rağmen, üç ana faktör üzerinde durulabilir. Birinci faktör artmış sanitasyon ve hijyenik koşullar, ikinci faktör etkili aşıların geliştirilmesi, üçüncü faktör ise 1930 ve 1940 lı yıllardan başlayarak güvenli ve etkili antimikrobiyal ajanların keşfi ve üretimidir. Bu başarılara rağmen, enfeksiyon hastalıkları insanların karşılaştığı en önemli sağlık problemlerinden biri olmaya devam etmektedir. Tüm dünyada görülen ölümlerin en önemli nedenlerinden biridir. Dünya Sağlık Örgütü istatistiklerine göre, 1997 yılında dünyada her üç ölümden biri enfeksiyöz ya da paraziter sebeplerle oluşmuştur. Bu istatistiki sonuç çarpıcı olmasına rağmen, aslında enfeksiyon hastalıklarına bağlı ölüm oranlarını gerçek değerlerinden az göstermektedir. Çünkü ölüme yol açan pek çok enfeksiyöz sebep, Dünya Sağlık Örgütü nün enfeksiyöz ve parazitik hastalıklar kategorisine dahil edilmemiştir. Bunun örnekleri; enfeksiyon sonucu gelişen kanserler (hepatit B ye bağlı hepatosellüler karsinoma ve siroz, human papillomavirus enfeksiyonuna bağlı servikal kanser, Helicobacter pylori enfeksiyonuna bağlı mide kanseri), poststreptokokal romatizmal kalp hastalığına bağlı kardiyovasküler ölümler ve puerperal sepsise bağlı anne ölümleri ile hastane enfeksiyonlarına bağlı ölümlerdir. Enfeksiyon hastalıklarının kontrolü ve önlenmesi konusundaki kazanımlar dünyanın gelişmiş ve gelişmekte olan bölgelerinde eşit olarak oluşmamıştır. Enfeksiyon hastalıklarına bağlı ölümlerin ortalama %95 i gelişmekte olan ülkelerde görülmektedir. Bu ülkelerde ölümlerin %43 ü, gelişmiş ülkelerde ise %1 i enfeksiyonla ilişkilidir (1). S. aureus antibiyotiklerin henüz keşfedilmediği dönemlerde çok ağır seyreden, tedavisi 4

5 güç, ölümcül enfeksiyonlara neden olmaktaydı. Günümüzde de nozokomiyal patojenler arasında öneminin giderek artması, epidemilere yol açabilmesi ve çoklu antibiyotik direncine bağlı tedavi seçeneklerinin kısıtlı olması nedeniyle dünya tıp gündeminin başlarında yer almaktadır. Metisilin (2,6-dimetoksifenilpenisilin), stafilokokal β laktamaz enziminin hidrolizine dirençli penisilin grubu antibiyotikler içerisinde ilk elde edilen ve ilk klinik kullanıma girendir. Bu grupta bulunan antibiyotikler, penisilinaza dirençli penisilinler veya antistafilokokal penisilinler olarak adlandırılmaktadır. İnterstisyel nefrite yol açması nedeniyle, metisilin günümüzde klinik olarak kullanımda değildir. Sadece laboratuvarlarda stafilokoklardaki beta laktam direncinin saptanmasında kullanılmaktadır. In vitro olarak metisiline dirençli bulunan stafilokok kökenleri, tüm diğer beta laktam grubu antibiyotiklere de dirençli kabul edilmelidir yılında ilk metisiline dirençli S. aureus (MRSA) suşunun saptanmasından beri, bu suşlarla meydana gelen enfeksiyonların tedavisi tıp dünyasının karşısında önemli bir sorun olarak durmaktadır yılında Endonezya ve Hindistan topraklarından alınan örneklerden üretilen Streptomyces orientalis kültürlerinde antibiyotik özellikleri gösteren yeni bir madde saptanmış ve vankomisin olarak adlandırılmıştır. Vankomisin Gram pozitif bakterilere, özellikle dirençli Staphylococcus aureus a karşı güçlü aktivitesi ile dikkat çekmiştir. Kimyasal yapı bakımından diğer antibiyotiklerden farklı olup, glikopeptid yapısındadır. Vankomisin ilk olarak 1956 da klinik kullanıma girmesine rağmen, ilk yıllarda kullanılan preparatların saf olmaması ve yan etkilerinin sıklığı nedeniyle metisilin kullanıma girdikten sonra önemini yitirmiş, son yıllarda metisiline dirençli Staphylococcus aureus un ortaya çıkışıyla birlikte yeniden önem kazanmıştır. Ancak 1997 yılında Japonya dan vankomisine azalmış hassasiyet gösteren ilk Staphylococcus aureus suşunun bildirilmesi ve bunu diğer bildirilerin izlemesi, Haziran 2002 de ise Amerika Birleşik Devletleri nin Michigan eyaletinden, 40 yaşında diyalize giren bir erkek hastanın kateter ucundan ilk vankomisine dirençli Staphylococcus aureus (VRSA) suşunun izole edilmesi, gelecekte bu dirençli bakterilerle oluşan enfeksiyonların önemli bir problem haline gelebileceğini göstermesi açısından önemlidir. 5

6 AMAÇ Bu çalışmanın amacı; hastanemizin mikrobiyoloji laboratuvarında çeşitli klinik örneklerden izole edilen Staphylococcus aureus suşlarının metisiline ve glikopeptid antibiyotiklere karşı hassasiyetlerinin araştırılması, gelecek için bir tehdit gibi görünen ve günümüzde nozokomiyal patojenler arasında önemi giderek artan, epidemilere yol açabilen ve çoklu antibiyotik direncine bağlı tedavi seçeneklerinin kısıtlı olduğu VISA, VRSA suşlarının hastanemizde bulunup bulunmadığının tespit edilmesidir. GENEL BİLGİLER Stafilokokları ilk kez 1878 de Robert Koch tanımlamış, 1880 de Pasteur sıvı besiyerinde üretmiş ve 1881 de İskoçyalı cerrah Alexander Ogston fare ve kobaylar için patojen olduğunu vurgulamıştır. Staphylococcus terimi Grekçe staphyle (üzüm salkımı) tabirinden türetilmiştir ve karakteristik kümelenmeler yaptıklarından dolayı Alexander Ogston tarafından seçilmiştir (2). Rosenbach 1884 te beyaz renkli kolonileri Staphylococcus albus, sarı-portakal rengi kolonileri ise Staphylococcus aureus olarak isimlendirmiştir. Bu ayırım yakın zamana kadar devam etmiştir (3). Bakteriler ve diğer patojen mikroorganizmalarla oluşan enfeksiyonların önlenmesi ve tedavisinde kullanılan etkili ajanların keşfi modern tıbbın en önemli gelişmelerinden biri olmakla birlikte, antienfektif potansiyele sahip maddeler aslında binlerce yıldır kullanılagelmiştir. Günümüzden 2500 yıl önce Çinliler küflenmiş soya fasulyesinin çeşitli cilt enfeksiyonlarındaki tedavi edici etkisini biliyorlardı. Çok eski tarihlerden beri dünyanın değişik yerlerindeki pek çok uygarlıkları kurmuş olan insanlar bitkilerden yapılmış ilaçlarla yüzeyel ve sistemik enfeksiyonları tedavi etmeye çalışmışlardır. Arsenik ve bizmut gibi ağır metaller 1900 lü yıllarda sifiliz dahil bazı enfeksiyonların tedavisinde kullanılmıştır. Modern kemoterapi çağı 1936 yılında sülfonamidlerin keşfi ve klinik kullanıma girmesiyle başladı. Penisilinin klinikte kullanılmaya başlandığı 1944 yılına kadar değişik 6

7 sülfonamid preparatları antibakteriyel tedavinin seçkin ilaçları olmuştur lı yıllarda penisilinin tedavide kullanılmaya başlanmasıyla birlikte, stafilokokal enfeksiyonlara bağlı mortalite oranı hızla azalma göstermiştir. Ancak kısa bir süre sonra, S. aureus suşları penisilinaz enzimi üretmeye başlayarak penisiline direnç geliştirmiş ve bu dirençli suşlar hızla yayılmıştır. Direnç ilk kez 1944 te tanımlanmıştır lerin sonlarında suşların yaklaşık %50 si penisiline dirençli hale gelmiştir. Aynı tarihlerde tetrasiklin, kloramfenikol ve eritromisine karşı çoklu direnç gösteren S. aureus suşları bildirilmiştir. İlk semisentetik penisilinaza dirençli antimikrobiyal ajan olan metisilin 1959 yılında klinik kullanıma girmiştir. İki yıl sonra, 1961 yılında, ilk metisiline dirençli S. aureus (MRSA) izolatları İngiltere den bildirilmiş (4) ve sonradan 1960 lı yıllarda Avrupa da ve 1970 li yıllarda ABD de bir problem haline gelmiştir (5). Antibiyotiklere çoklu direnç gösteren MRSA suşları 1980 lerin sonlarında ve 1990 lı yıllarda tüm dünyaya yayılmıştır (6). ABD de MRSA izolatlarının oranı 1975 te %2 iken, 1996 da %35 e yükselmiştir. Japonya da yıllarında çeşitli coğrafik bölgelerdeki hastalardan izole edilen yaklaşık 7000 suşun analizi, S. aureus izolatlarının %60 ının metisiline dirençli olduğunu göstermiştir (7). MRSA halen tüm dünyada çeşitli büyüklüklerdeki hastanelerde en sık rastlanan nozokomiyal patojenler arasındadır. Çoklu direnç gösteren MRSA suşlarına bağlı enfeksiyonların artması nedeniyle, son 25 senedir vankomisin, stafilokokal nozokomiyal enfeksiyonların tedavisinde kullanılır hale gelmiştir. Koagülaz negatif stafilokokların klinik izolatlarında vankomisin direnci 1987 de bildirilmiştir (8) yılında S. aureus enfeksiyonlarının teikoplanin ile tedavisi sonrası, teikoplanine dirençli izolatların seleksiyonuna bağlı klinik başarısızlıklar bildirilmiştir (9, 10) yılında Japonya (11, 12), ABD (13, 14, 15, 16, 17, 18, 19), Fransa (20), Hong Kong (21) ve Kore de (22) vankomisine azalmış duyarlılık gösteren MRSA izolatlarının ortaya çıkması çok endişe vericidir. Bu suşlar diğer antimikrobiyal ajanların da çoğuna dirençli olup, vankomisin tedavisine cevap vermeyen hastalardan izole edilmiştir. GISA suşlarının glikopeptidlere azalmış hassasiyeti terapötik alternatifleri sınırlamaktadır yılı Haziran ayında ise ABD de ilk vankomisine dirençli Staphylococcus aureus izolatı bildirilmiştir. Bu suş diyaliz tedavisi gören 40 yaşındaki bir erkek hastanın kateter ucundan izole edilmiştir (23). 7

8 STAFİLOKOKLAR Stafilokoklar Micrococcaceae familyası içinde yer alan, katalaz pozitif Gram pozitif koklardır. İnsanda en sık hastalığa neden olan türler ise Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis ve Staphylococcus saprophyticus tur. Stafilokoklar doğada; tozda, toprakta, hayvanların deri, mukoza dokularında ve çıkartılarında yaygın olarak bulunan, insanların deri, burun boşluğu ve lezyonlarında çoğalan bakterilerdir. Sınıflandırma Günümüze kadar Staphylococcus genusunda 33 tür ve 17 alt tür saptanmıştır. Stafilokok türleri DNA/DNA ilişkileri ve fenotipik özelliklerine göre en az dört grup altında toplanabilirler. Staphylococcus epidermidis grubunda; S. epidermidis, S. capitis, S. warneri, S. haemolyticus, S. hominis ve S. saccharolyticus türleri, Staphylococcus saprophyticus grubunda; S. saprophyticus, S. cohnii, S. xylosus türleri, Staphylococcus simulans grubunda; S. simulans, S. carnosus türleri, Staphylococcus sciure grubunda; S. sciure, S. lentus türleri yer almaktadır. Staphylococcus aureus, Staphylococcus auricularis, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus hyicus ve Staphylococcus caseolyticus herhangi bir gruba sokulamamıştır. İnsanlardaki stafilokok enfeksiyonlarında öncelikle S. aureus yer alır. Fırsatçı patojenler olan S. epidermidis ve S. saprophyticus da sıklıkla enfeksiyona sebep olurlar. Daha nadiren S. haemolyticus, S. hominis, S. warneri, S. saccharolyticus, S. cohnii ve S. simulans da fırsatçı enfeksiyonlara neden olmaktadır(2,24). Morfoloji ve Kimyasal Özellikleri Staphylococcus genusunda bulunan bakteriler Gram pozitif kok görünümündedir. Tekli, ikili, dörtlü hücreler halinde bulunabilirler, üç veya dört hücreden oluşan kısa zincirler yapabilirler ve düzensiz üzüm salkımı benzeri şekiller oluştururlar. Hareketsiz, spor oluşturmayan, genellikle katalaz pozitif, oksidaz negatif, kapsülsüz olup, anaerop, katalaz negatif 8

9 olan ve karbohidratlardan gaz oluşturmayan Staphylococcus saccharolyticus ve S. aureus subsp. anaerobius haricinde fakültatif anaeropturlar. Daha çok aerop üremeyi tercih ederler. Anaerobik ortamda glukozdan asit oluştururlar. Çoğu % 7,5-10 NaCl içeren basit besiyerlerinde, C de kolaylıkla ürerler. Birçok türünde karotenoid pigment bulunabilir. Basitrasin, furazolidon, lizostafine duyarlı olmakla birlikte lizozime direnç gösterirler(2). Stafilokoklar basit besiyerleri dahil birçok besiyerlerinde ürerler. Ancak kanlı besiyerlerinde daha iyi çoğalırlar. S. aureus a ait koloniler geniş (6-8 mm çapında), düz, yüzeyden hafifçe kabarık, yarı şeffaf görünümdedir. Çoğu suşa ait koloniler krem-sarı, portakal rengi pigmentasyon gösterirler. S. aureus kanlı agarda beta hemoliz yapmaktadır. S. aureus hem aerop hem de anaerop ortamda ürer(2, 24). Plazmayı pıhtılaştırma yeteneğini gösteren koagülaz deneyi, S. aureus u diğer stafilokoklardan ayırt etmede en yaygın olarak kullanılan, en çok önem taşıyan ve genel olarak kabul gören identifikasyon kriteridir. S. aureus koagülaz pozitiftir. İki farklı yöntemle koagülaz testi yapılabilir. Birincisi stafilokokların besiyerine saldıkları serbest koagülazın araştırıldığı tüp testidir. İkincisi ise kümeleştirme faktörü olarak da bilinen bağlı koagülazın araştırıldığı lam deneyidir. Lam deneyi hızlı sonuç vermekle birlikte, S. aureus suşlarının %10-15 i bu yöntemle negatif sonuç verebilir. Mannitolü yalnız S. aureus parçaladığı halde koagülaz negatif olanlar parçalamazlar. Mannitole etki deneyi, koagülaz testinden sonra Staphylococcus aureus u diğer stafilokoklardan ayırt etmede en yararlı deneydir. Diğer karbonhidratlardan trehaloz, mannoz, maltoz, sükroz ve laktozu parçalarlar, ksiloz, sellobioz, arabinoz ve rafinozu parçalamazlar. Nitratları nitritlere indirgerler. Oksidaz olumsuzdurlar(2,3). Virulans ve Patojeniteleri S. aureus virülansı en yüksek olan stafilokok türüdür. Ancak infeksiyon olup olmaması mikroorganizmanın virülansı ile konak savunma sisteminin oluşturacakları dengeye bağlıdır. Stafilokokların virülansında rol oynayan faktörler hücre duvar yapıları, kapsül, yüzey proteinleri, toksinleri ve enzimleridir. 1-Hücre duvarı: Diğer Gram pozitif bakterilerde olduğu gibi stafilokokların da hücre duvarı 9

10 kuru ağırlığının yaklaşık %50 sini peptidoglikan tabaka oluşturmaktadır. Bu tabaka insanda Gram negatif bakterilerin endotoksinlerine benzer aktivite gösterir. Yani makrofajlardan sitokin salınımını uyarır, komplemanın aktivasyonuna yol açar ve trombosit agregasyonuna neden olur. Ayrıca monositlerden interlökin-1 salınımını uyararak polimorfonükleer lökositlerin infeksiyon bölgesine toplanmalarına ve sonuçta apse oluşumuna da yol açar. Sadece Gram pozitif bakterilerde bulunan teikoik asit stafilokokların hücre duvarında da yer alır ve mukozalarda bulunan özgül reseptörleri ile birleşerek stafilokokların konağa adherensini sağlar(25). 2-Kapsül: Birçok S. aureus kökeninde polisakkarid yapıda bir mikrokapsül bulunmaktadır. Bu ekzopolisakkarid bakteriyi fagositozdan korur ve konak hücrelerine ve özellikle de kateterler gibi yabancı cisimlere adherensini sağlar(25). 3-Yüzey proteinleri: Protein A, elastin, kollajen, fibronektin bağlayan proteinler ve clumping faktör, kimyasal yapıları ve hücre duvarı yerleşimleri birbirlerine benzeyen stafilokoksik yüzey proteinleridir. Bu proteinler stafilokokların konak dokularında kolonize olmasında en önemli faktörlerdir. Bu proteinlerin prototipi olan protein A nın en önemli özelliği, IgG3 dışındaki tüm IgG ve IgA2 ile bazı IgM lerin Fc reseptörleri ile birleşebilmesidir. Bu nedenle protein A nın antikomplemanter ve antifagositer etkinliği vardır(3, 25). 4-Toksinleri: S. aureus, konak hücre morfolojisini ve/veya fonksiyonunu etkileyen çok sayıda ekstraselüler toksin üretebilir. Bunlardan bir kısmı toksik etkilerini enzimatik aktivite ile gösterirken, diğerleri süperantijen özellikleri nedeniyle sitokin salınımını indükler. Ayrıca, bu toksinler sayesinde stafilokoklar yoğun inflamatuar yanıt olan bölgelerde bile üremelerini sürdürebilirler. a- Sitolitik Toksinler: Stafilokokların salgıladığı, eritrositler ve çeşitli hücreler üzerinde sitolitik, deney hayvanlarında öldürücü, nekrotik etkileri olan ekzotoksinlerdir. İyi antijen yapısındaki bu toksinlere karşı organizmada nötralizan antikorlar oluşmaktadır. Bu toksinler dört tiptir (3): -Alfa toksin: Bu toksin ilk kez Kraus ve Clairmont tarafından 1900 yılında tanımlanmıştır. S. aureus insan suşlarının ana hemolizinidir. Hemolitik, dermonekrotik, lizozom parçalayıcı ve doku kültürlerinde sitolitik etkileri vardır. Tavşan eritrositleri için hemolitik aktivitesi en fazladır, insan eritrositlerine fazla bir etkisi yoktur. İnsan makrofajları ve trombositleri üzerine litik etkisi 10

11 vardır, monositlere etkisizdir. Dolaşım, kas ve böbrek korteksi dokuları toksine karşı duyarlıdır, bu dokularda tahribat yapar. -Beta toksin: İlk kez 1935 te Glenny ve Stevens tarafından tanımlanmıştır. Stafilokok sfingomyelinazıdır. En iyi koyun, daha az olarak insan ve tavşan eritrositlerini eritir. Soğukta ve sfingomyelin üzerine etki ederek eritrositleri eritir. -Gama toksin: 1938 de Smith ve Price tarafından tanımlanmış, Möllby Wadströn tarafından elde edilmiştir. İnsan, tavşan ve koyun eritrositleri duyarlıdır, at ve kuş eritrositleri dirençlidir. Özellikle stafilokoklara bağlı kemik enfeksiyonlarında kanda bu toksine karşı antikor düzeyinin yüksek bulunması, bu toksinin bu hastalıklarda etkili olduğunu düşündürmektedir. -Delta toksin: Bu toksini 1947 de Williams ve Harper tanımlamıştır. İnsan, tavşan, koyun ve maymun eritrositlerini eritir. Biyolojik etkinliği geniş olup, eritrosit, lökosit, makrofaj, lenfosit ve trombositleri hasara uğratan bir proteindir. Bu sitolitik toksinlerden alfa ve delta toksin, insanlarda hastalık oluşturan S. aureus suşlarında en çok bulunanlardır. S. aureus suşlarının %95 inde bunlardan biri, %82 sinde her ikisi birlikte bulunur. b- Lökosidin: S. aureus tarafından oluşturulan bu toksinin polimorf nüveli lökositler ve makrofajlar üzerine litik etkisi vardır. Diğer hücreleri etkilemez. Toksin elektroforetik olarak birbirinden ayrı F (Fast) ve S (Slow) adında iki protein komponentinden oluşmuştur. Bu komponentlerden her biri iyi antijen yapısında olup, herbirinden ayrı toksoid oluşturulur. Hücre zarında potasyum ve diğer katyonlara karşı geçirgenliği arttırıcı gözeneklerin açılmasını sağlayarak etkili olurlar (2, 3). c- Enterotoksinler: Isıya dirençli, 100 C ye 30 dakika dayanabilen, polipeptit yapısında maddelerdir. Özellikle yüksek CO2 li atmosfer ortamında karbonhidratlı ve proteinli besiyerlerinde üreyen stafilokoklar tarafından oluşturulurlar. Enterotoksinin A, B, C1, C2, D, E ve F şeklinde yedi immünolojik tipi vardır. S. aureus kökenlerinin %35-50 sinin bu toksinleri oluşturabildikleri saptanmıştır. A ve D besin zehirlenmelerinde, B ise hastane enfeksiyonlarında çok karşılaşılan bir toksindir. Özellikle burun veya nazofarenks portörlerinden oluşan gıda elleyicilerinin kontamine ettiği gıdalarla besin zehirlenmesi tablolarına yol açarlar. Besin 11

12 zehirlenmelerinde tablo, stafilokok üremiş ve enterotoksin oluşmuş besinlerin yenmesini izleyen 2-6 saat içinde bulantı, kusma ve ishal ile başlar. Semptom ve bulgular genellkile 24 saat içinde düzelir. İyileşme tamdır. Enterotoksijenik stafilokok üremesine uygun ortam oluşturan besin maddeleri arasında jambon, patates, salam, dondurulmuş tavuk, süt tozu, yağ, krema ve mayonez sayılabilir. Kusturucu etkileri mide ve barsaklardaki reseptörler aracılığıyla Nervus vagus ve sempatik sinirler yoluyla kusma merkezine iletilen uyarı ile oluşmaktadır. İshal oluşturmaları barsak lümeninden su absorbsiyonunun engellenmesi ve mukozadan barsak boşluğuna sıvı boşalmasının artması yoluyla olur (2, 24). d- Eksfoliyatif toksin (Eksfoliyatin): Epidermolitik toksin olarak da bilinen bu toksin, stafilokok enfeksiyonlarının veziküler ve eksfoliyatif deri lezyonlarından sorumludur. Antijenik ve biyokimyasal yapıları bakımından en az iki farklı eksfoliyatin bulunduğu saptanmıştır. A tipi kromozomal, B tipi plazmide bağlı genlerce oluşturulur (24). e- Toksik şok sendromu toksini-1 (TSST-1): Toksik şok sendromunda yer alan stafilokokların çoğu faj-1 grubundan 29 ve 52 tiplerindendir. Bu özgül toksini salgılayan S.aureus suşlarının hastane kaynaklı olabileceği bildirilmektedir (3, 24). 5-Enzimleri: Stafilokoklar lipaz, hiyalüronidaz, fibrinolizin, penisilinaz, katalaz, koagülaz ve DNaz gibi birçok enzim üretirler. Bu enzimler özellikle stafilokokların komşu dokulara yayılımını kolaylaştırarak infeksiyon patogenezinde rol alırlar (25). a- Katalaz: Tüm stafilokok türleri toksik hidrojen peroksidi toksik olmayan oksijen ve suya ayrıştıran katalaz enzimi üretir. Bakteriler, bu enzim sayesinde fagositlerin içinde toksik oksijen radikalleri tarafından öldürülmeye direnç kazanır. b- Koagülaz: Ekstrasellüler bir proenzimdir. Coagulase-Reacting faktör(crf) ile birleşerek aktif duruma geçer ve plazmayı pıhtılaştırır. S. aureus için standart belirleyici olan koagülazla, patojen olan-olmayan stafilokok ayrımı yapılır. Koagülaz pozitif stafilokokların üzerinde oluşan kalın fibrin tabakasının, mikroorganizmayı fagositoza karşı koruyarak, patojenliğe katkı sağladığı ileri sürülmektedir. c- Lipaz: S. aureus suşlarının tümü ve koagülaz negatif stafilokokların da yaklaşık 1/3 ü lipaz enzimi üretir. Lipaz, yağları hidrolize ederek vücudun lipid içeren bölgelerinde stafilokokların 12

13 yaşamasını sağlamakta ve stafilokokların yüzeyel dokuları invaze ederek fronkül ve karbonkül gibi infeksiyonlarının gelişimine neden olmaktadır. d- Hiyalüronidaz: Bağ dokusunun aselüler matriksindeki asit mukopolisakkaridler olan hiyalüronik asidi hidrolize eden enzimlerdir. e- Deoksiribonükleaz: DNaz enzimleri endo ve ekzonükleaz aktivitesine sahip, nükleik asitleri 3 -fosfomononükleotidlere parçalayan fosfodiesterazlardır. f- B- laktamazlar: Klinik kullanıma girdiği dönemlerde hemen tüm stafilokok kökenleri penisiline duyarlı iken, günümüzde özellikle hastane kaynaklı izolatlarda bu oran %5 in altına düşmüştür. Stafilokoklarda penisilin direncine neden olan mekanizma beta-laktamaz üretimidir. Epidemiyoloji S. aureus enfeksiyonlarının doğal seyri özetlenecek olursa; pekçok yenidoğan, çocuk ve yetişkinler S. aureus ile kolonize olurlar ve bu mikroorganizmayı tercihen nazofarenkslerinde, bazen cilt ve giysilerinde, daha nadiren vajinalarında ya da istisnai olarak rektum veya perineal bölgelerinde barındırırlar. Bu bölgelerdeki S. aureus cilt veya müköz membranlardaki herhangi bir bölgeyi veya kişiden kişiye transfer yoluyla, aerosol yolla veya direk kontakt yoluyla diğer konakları kontamine ederler. Müköz membranlar ve cilt, lokal doku invazyonuna karşı çok etkili bir mekanik bariyer oluştururlar. Bu bariyer travma ya da cerrahi ile bozulursa, S. aureus alttaki dokuya girebilir ve nekrotik doku, fibrin ve çok sayıda canlı ve ölü polimorfonükleer lökositten oluşan lokal bir abse lezyonuna yol açabilir. Herhangi bir zamanda çoğalan bakteriler lokal fagositik mekanizmaları aşabilir ve lenfatik kanallara ve kan dolaşımına girebilirler. Bunu izleyen stafilokokal bakteriyemi korkutucu bir komplikasyondur ve metastatik enfeksiyonlara ve hastanın ölümüne yol açabilir (2). Doğumdan kısa bir süre sonra çoğu yenidoğan çevredeki yakın insanlar aracılığıyla S.aureus ile kolonize olur. Kolonizasyon bölgeleri; umbilikal kordon, perineal alan, cilt ve bazen de gastrointestinal sistemdir. S. aureus ayrıca giysileri ve çarşafları da kontamine edebilir ve bu yolla atmosferi daha fazla kontamine etmek üzere saçılırlar. Yaşamın daha ileri yıllarında nazal bölgede kolonize olurlar. Çocukların ve yetişkinlerin %25 kadarı taşıyıcı olurlar. Herhangi bir 13

14 zamanda yetişkinlerdeki nazal taşıyıcılık oranının, mevsimsel ve lokal epidemiyolojik faktörlere bağlı olarak, %20 ile %40 arasında olduğu tahmin edilmektedir. Yaklaşık olarak nüfusun %20 si sürekli olarak, %60 ı ise geçici olarak S. aureus ile kolonize olur, %20 si ise hiç kolonize olmaz. Kadın popülasyonda toksik şok sendromu insidansı nedeniyle erişkin premenopozal kadınlarda vajinal taşıyıcılık oranları araştırılmıştır. Bildirilen değerler menstrüel dönemde artış göstermekle beraber %10 a yakındır. Rektal ve perineal taşıyıcılıklar da tanımlanmıştır (26, 27). Bazı gruplar S. aureus ile kolonize olmaya eğilimlidir. Örneğin doktorlar %50, hemşireler %70 ve hastane koğuş görevlileri %90 sıklıkla olmak üzere, %33 olan genel popülasyon taşıyıcılık oranlarına göre, daha yüksek nazofarengeal taşıyıcılık oranlarına sahiptirler. İnsülin kullanan diabetik hastalar, kronik hemodiyaliz hastaları, çeşitli dermatolojik bozuklukları olan hastalar, yasadışı intravenöz ilaç kullanıcıları ve HIV pozitif hastalar genel popülasyona göre daha yüksek taşıyıcılık oranlarına sahiptir. Taşıyıcılar nazal bölgeden organizmayı ciltlerine transfer ederler. Travma organizma için giriş kapısı oluşturur, bunu lokal ve bazen jeneralize enfeksiyon izler. Bu örnekte organizma endojen orijinlidir, başka vakalarda hastane personeli veya bir aile üyesinden geçebilir (2, 27). Klinik İnfeksiyonlar Stafilokoklar basit deri ve yumuşak doku infeksiyonlarından, sepsis gibi ağır tablolara uzanan çok geniş bir hastalık spektrumunu içerirler. Stafilokokal infeksiyonların ortaya çıkmasını ve klinik spektrumu etkileyen mikroorganizmanın kendisine ait faktörlerin yanı sıra, çeşitli konak faktörleri de bulunmaktadır. Bunların başında fagositer sisteme ait kalitatif ve kantitatif yetersizlikler gelmektedir. Hastaneye yatış, tanı ya da tedavi amaçlı kullanılan yabancı cisimler S. aureus infeksiyon sıklığını arttırırlar. Başta influenza infeksiyonu olmak üzere viral infeksiyonlar S. aureus infeksiyon sıklığını arttırır. Diyabetik hastalar S. aureus infeksiyonları için önemli bir risk grubudur (25). 1-Deri enfeksiyonları: İnsanlarda en sık görülen enfeksiyon tipidir. Kıl folikülü enfeksiyonunun (folikülit) deri altı dokuya yayılmasıyla fronkül ve karbonkül meydana gelir. Fronkül kabarcık şeklinde lokal bir lezyon görünümündedir. Enfeksiyon deri altı dokuya penetre olduktan birkaç saat sonra ödem, kırmızılık ve ağrı oluşur. Ödemli bölgenin üzerindeki deri parlak ve incedir. 14

15 Kısa bir süre sonra delinir. İrin krem renginde veya sarımsıdır. Karbonkülde ise daha fazla odak ve fibröz dokunun derin tabakalarına yayılım vardır. Yüz, boyun ve sırt bölgesinde sıklıkla görülür. Püstüler ve impetigo şeklindeki lezyonlar yenidoğanlarda ve çocuklarda daha sık görülür. İmpetigo, derinin yüzeyel tabakalarında kabuklu püstüllerin oluşumu ile karakterizedir. Çok bulaşıcıdır. Kreş ve okullarda epidemik tarzda yayılır (3). S. aureus ile ilişkili bütün lokalize, primer cilt enfeksiyonları yumuşak dokulara hızla yayılabilir ve sellülit, lenfanjit ve hatta nekrotizan fasiit meydana getirebilir. Apokrin ter bezlerinin rekürren bir piyojenik enfeksiyonu olan hidradenitis süppürativa sıklıkla S. aureus a bağlı gelişir. Aksiller, perineal ve genital alanlarda gelişen fronküllerdir. Lezyonlar genellikle sinüs yolları ve hipertrofik skar oluşturarak kendiliğinden drene olur (2, 28). Puerperal dönemin genellikle ikinci veya üçüncü haftasında olmak üzere emziren kadınların %1-3 ünde S. aureus ile ilişkili mastit gelişebilir. Cerrahi yara enfeksiyonları, ameliyattan iki gün veya daha uzun süre sonra insizyon bölgesinde ödem, eritem ve ağrı gelişmesiyle karakterizedir. Hafif konstitüsyonel semptomlar ve ateş de sıklıkla eşlik eder (27). 2-Kemik ve Eklem Enfeksiyonları: Stafilokoklar kemik ve eklem dokusuna en sık travma veya penetran yaralar sonucunda direk inokülasyonla ulaşırlar. Çocuklarda daha sık olmak üzere, hematojen yayılım komplikasyonu olarak da osteomyelit veya septik artrit ortaya çıkabilir. Çocuklarda ve infantlarda görülen osteomyelitte en sık uzun kemiklerin metafizleri tutulur. Bakteriyemiye yol açan odak, yenidoğanlarda sıklıkla omfalit, daha büyük bebek ve çocuklarda ise genellikle follikülit gibi minör cilt lezyonları veya ağır mukozal kolonizasyonlardır. Direkt inokülasyon sonucu ortaya çıkan osteomyelitler, en sık ortopedik cerrahi komplikasyonu olarak veya penetran yaralanmalar sonucu görülür (2, 25, 27). Stafilokokal septik artrit en sık diz, kalça, dirsek, omuz ve interfalanjial eklemlerde görülür. Romatoid artrit, osteoartrit gibi altta yatan kronik bir eklem hastalığı en önemli risk faktörüdür. Septik bursit periartiküler bursayı içeren akut bir enfeksiyondur ve sıklıkla olekranon ve prepatellar bölge gibi bası altındaki bölgelerde lokalizedir. Giriş kapısı genellikle lokaldir. Vakaların %90 ı S. aureus a bağlıdır. Pyomiyozit iskelet kaslarının S. aureus ile oluşturulan ateş, tutulan kasta ağrı, hassasiyet ve şişlik ile karakterize pürülan enfeksiyonudur (2, 28). 3-Solunum Sistemi Enfeksiyonları: S. aureus pnömonisi aspirasyona veya hematojen yayılıma 15

16 bağlı meydana gelir. Her iki durumda pulmoner enfeksiyon, abse oluşumu ve plevral ampiyem gibi lokal komplikasyonlara yol açabilir. S. aureus a bağlı inhalasyon pnömonisi genellikle influenza enfeksiyonundan birkaç gün sonra ortaya çıkar. Yaşlı, debil kişilerde, bronşiyektazisi olanlarda ve nozokomiyal pnömonilerde de önemli etkenlerdendir (2, 28). İntravenöz ilaç alışkanlığı olanlarda ve hemodiyaliz hastalarında görülen venöz sistem enfeksiyonları veya trikuspit kapak vejetasyonlarına bağlı olarak ortaya çıkan septik emboliler de hematojen S. aureus pnömonisine yol açarlar (25). 4-Üriner Sistem Enfeksiyonları: S. aureus bakteriyemi esnasında renal kortekse yerleşerek renal kortikal abseye, kalıcı üriner kateteri olanlarda ise asendan yolla enfeksiyona yol açabilir (2). 5-Endokardit: Stafilokoklar tüm bakteriyel endokardit vakalarının %20-30 undan sorumludurlar, bu vakaların da %80-90 ında etken S. aureus dur. Mitral veya aort kapak tutulumlarında metastatik enfeksiyonlar çok yaygındır ve mortalite %40 lara ulaşır. İntravenöz ilaç alışkanlığı olanlarda gelişen sağ kalp endokarditlerinde de en sık rastlanan etken S. aureus dur. Genellikle trikuspit kapak tutulur ve akciğerde septik embolilere sık olarak rastlanır (29). 6-Menenjit: Danimarka da yapılan bir çalışmada, S. aureus toplum kökenli bakteriyel menenjit vakalarının %2.4 ünden sorumlu bulunmuştur. Bu çalışmada menenjit ileri yaş, kardiyovasküler hastalıklar ve immün bozukluklar gibi komorbiditeler ile ilişkili bulunmuş ve ölüm oranı %43 olarak saptanmıştır. Klinik tablo, %57 vakada endokarditin eşlik etmesi dışında diğer bakteriyel menenjitlerden farklılık göstermemiştir (30). 7-Bakteriyemi: Antibiyotik çağından önce farklı vakalardaki S. aureus bakteriyemisinin klinik tezahürü belirgin olarak aynıydı. Hastaların %70 inde altta yatan bir hastalık yoktu, genç hastalardı ve dissemine enfeksiyon genellikle metastatik abselere yol açmaktaydı ve vakaların %82 si ölümle sonuçlanmaktaydı (31). İntravenöz ilaç kullanıcısı olmayanlar üzerinde yapılan daha yeni çalışmalar, antibiyotik çağında toplum kökenli S. aureus bakteriyemisinin sonuçlarını saptamıştır. Güney Afrika da %26 sı diabetik olan hastalarla yapılan bir çalışmada; mortalite oranı %35 olarak saptanarak mortalitenin akut böbrek yetmezliği, solunumsal distres, şok, endokardit ve düşük trombosit seviyeleriyle ilişkili olduğu gösterilmiştir (32). Brezilya da 16

17 yapılan başka bir çalışmada; S. aureus bakteriyemisinin mortalite oranı %39 olarak bulunmuş ve hastane kaynaklı bakteriyemi vakaların %86 sını oluşturduğu belirtilmiştir. Bakteriyemilerin çoğunun intravenöz kateter (%26) ve solunum yolu enfeksiyonu (%13) ile ilişkili olduğu saptanmıştır (33). Dolayısıyla hem toplum hem de hastane kökenli bakteriyemiler, uygun antibiyotik tedavisine rağmen yüksek morbidite ve mortalite ile seyreder. Periferik emboli bulguları ve beraberinde infektif endokardit bulunması, mortalitenin çok yüksek olabileceğine işaret eder. Önemli süpüratif komplikasyonları vardır; osteomyelit, septik artrit, menenjit, infektif endokardit ve diğer tüm viseral organlarda stafilokokal enfeksiyonlar ortaya çıkabilir. Süpüratif olmayan komplikasyonları ise; septik şok ve dissemine intravasküler koagülasyondur (25). 8-Toksinlere Bağlı Olarak Ortaya Çıkan Hastalıklar: a- Stafilokokal Besin Zehirlenmesi: Bakteriyel besin zehirlenmelerinin en sık görüleni, stafilokokal besin zehirlenmeleridir. Hastalık S. aureus un bir toksijenik suşu tarafından oluşturulan ısıya dirençli enterotoksin B veya diğer enterotoksinlerle kontamine gıdaların yenilmesi sonucu ortaya çıkar. Stafilokokal besin zehirlenmesinin epidemiyolojisi insandan insana bulaşla karakterizedir. Sorumlu organizma genellikle gıdayı hazırlayan bir kişiden izole edilebilir. Uygun olmayan koşullarda saklanmış kremalı tatlılar, işlenmiş et, dondurma, konserve gıdalar, patates salatası gibi gıdalar bulaşmaya yol açar. Yemek genellikle az pişmiş ve tüketilene kadar buzdolabında saklanmıştır ve görünümü, kokusu ve tadı normaldir. Hastalık 2-6 saatlik bir inkübasyon periyodundan sonra bulantı ve kusmayla başlar, daha sonra karında kramplar ve ishal tabloya eklenir. Ciltte döküntü yoktur ve vücut ısısı normaldir. Stafilokokal besin zehirlenmesinin prognozu iyidir ve semptomlar genellikle 8 saatte kaybolur. Antibiyotik tedavisi gerekli değildir (3). b- Stafilokokal Haşlanmış Deri Sendromu: Stafilokokların eksfoliyatif toksinine bağlı olarak ortaya çıkan ve deride yaygın büller ve soyulmayla karekterize bir klinik tablodur. Genelde genç infantlarda,nadiren erişkinde oluşur. Ateş, ciltte hassasiyet ve kızıl tipi döküntülerle karekterizedir. Cildin sağlam görülen bölgeleri, hafif bir sürtünmeyle soyularak erode bölgeler ortaya çıkar, bu bulgu tanıda yardımcıdır (Nikolsky bulgusu). Geniş büller oluşur, rüptüre olur ve deri tabakaları ayrılır. Yenidoğanda bazen bir omfalitle de başlayabilir. Ciddi elektrolit kayıpları ve sepsise yol açabilir. En çok 5 yaşın altındaki çocuklarda görülür. Yenidoğanlarda hastane epidemileri şeklinde görülebilir. Bu yaş grubunda Ritter hastalığı ismi verilir (2, 28). 17

18 c-toksik Şok Sendromu: Toksik şok sendromu, S. aureus un toksin salgılayan suşlarıyla kolonizasyon veya enfeksiyonu sırasında ortaya çıkan ateş, diyare, eritrodermi, mental konfüzyon ve ciddi refrakter hipotansiyonla karakterize bir klinik tablodur. ABD de 1980 yılının Ocak ayında, bu multisistem hastalığın sıklıkla kadınlarda, esas olarak menstrüasyon sırasında başladığı farkedilmiştir. Menstrüel toksik şok sendromu 1980 ve 1981 de ABD de epidemiler yapmış ve o tarihlerde piyasaya yeni çıkmış olan emiciliği yüksek tamponlarla ilişkili olduğu anlaşılmıştır. Piyasadan bu tamponların çekilmesiyle hastalığın insidansı azalmıştır. Retrospektif analizler sonucu; 1970 ten 1982 ye kadar CDC ye 1700 e yakın vaka bildirildiği, bunların %96 sının kadın olduğu ve %92 sinde başlangıcın menstrüasyon dönemine denk geldiği görülmüştür (2, 25). Menstrüasyonla ilişkili toksik şok sendromunda azalmayla birlikte, menstrüasyonla ilişkisiz toksik şok sendromunun da belirgin epidemiyolojik önemi olduğu anlaşılmıştır. Bazı menstrüasyonla ilişkisiz toksik şok sendromu vakaları da S. aureus un toksin salgılayan suşlarıyla vajinal kolonizasyon ile ilişkilidir ve vajinal enfeksiyon, kontraseptif aletlerin kullanımı, doğum, abortus ve postpartum dönem gibi koşullarda oluşur. Ancak vakaların %40 ı herniyorafi, mammoplasti, artroskopi gibi cerrahi prosedürler sonucu oluşan, temiz görünümlü yaralarla ilişkilidir. Sendrom genellikle operasyondan iki gün sonra başlar ve enfeksiyon bölgesinde enfeksiyon bulguları neredeyse yoktur. Ayrıca stafilokoklarla ortaya çıkan sellülit, abse, lenfadenit, sinüzit, trakeit, pnömoni, ampiyem, artrit ve osteomyelit gibi klinik tabloların hepsiyle beraber toksik şok sendromu görülebileceği bildirilmiştir (34, 35). Menstrüasyonla ilişkisiz toksik şok sendromunun özellikleri şunlardır: Erkek-kadın oranı 1/3 tür, sıklıkla daha önceki antibiyotik kullanımıyla ilişkilidir, daha sıklıkla hastaneden kazanılır, renal ve santral sinir sistemi komplikasyonlarına daha sık yol açar. Vakaların sadece %50 sinde suşlar TSST-1 üretir, diğerleri enterotoksin B ve C üretirler. Hastada başlangıç semptomları miyalji, ateş, kusma ve ishaldir. Hasta halsiz ve konfüdür, ancak fokal nörolojik veya meningeal bulgular yoktur. Hızla ciddi hipotansiyon, sıvı-elektrolit kaybına sekonder hipovolemik şok gelişir. Eritematöz, koyu kırmızı, güneş yanığına benzer cilt döküntüsü birkaç saat içinde gelişir, buna konjonktival inflamasyon eşlik eder (2, 28). 18

19 Tanı S. aureus un identifikasyonunda koloni morfolojisi ve boyanma, pigment üretimi, hemoliz, mannitol fermantasyonu, yüksek tuz konsantrasyonlu ortamda üreme ve koagülaz varlığı gibi kriterler araştırılır. Kanlı agarda 24 saatte üreyen stafilokoklar beta hemoliz zonu bulunan, altın sarısı renginde koloniler yaparlar. S. aureus un bütün suşları koagülaz ve mannitol pozitiftir. Sporsuz, hareketsiz, kapsülsüz, genellikle katalaz pozitif, oksidaz negatif olup Gram pozitif boyanırlar. Fakültatif anaerob olup daha çok aerop üremeyi tercih ederler. Çoğu % 7,5-10 NaCl içeren basit besiyerlerinde, C de kolaylıkla ürer. Birçok türünde karotenoid pigment bulunabilir. Başta glikoz olmak üzere birçok karbonhidratı parçalarlar ve son ürün olarak laktik asit oluştururlar (3, 24). Tedavi Stafilokoklar antibiyotiklere çabuk direnç geliştirdiklerinden, uygun antibiyotiğin seçimi için antibiyotik duyarlılık testlerinin yapılması gereklidir. Antibiyotiklere direnç gelişimi özellikle S. aureus suşlarında daha çok görülmektedir. S. aureus un neden olduğu bakteriyemi, pnömoni, endokardit ve osteomyelit gibi ağır infeksiyonlarda yüksek dozlarda ve uzun süreli antibiyotik uygulanması gerekir. Abse tedavisinde drenaj yapılmalıdır. Toksik şok sendromunda ise tedavinin temeli, şok tablosunun düzeltilmesine dayanır. Tampon varsa çıkarılmalı, abse varsa drene edilmelidir (3) lı yılların başlarında penisilin G stafilokok infeksiyonlarında başarı ile kullanılmış, ancak bu yılların sonunda penisilin G ye dirençli suşlar, özellikle hastane infeksiyonlarından izole edilmeye başlanmıştır. Penisilin G günümüzde, S. aureus suşlarının çoğunun beta-laktamaz yapmaları nedeniyle stafilokokal infeksiyonların tedavisinde kullanılamaz duruma gelmiştir. S. aureus suşlarının tümü 1951 de eritromisine duyarlı iken, 6 ay kadar sonra bu antibiyotiklere karşı da direnç gelişmiştir. Metisiline dirençli S. aureus suşlarının çoğu, başta diğer beta-laktam antibiyotikler olmak üzere, aminoglikozidlere ve tetrasikline de dirençlidir (3). 19

20 Günümüzde S. aureus infeksiyonlarında kullanılan başlıca antibiyotikler ve genel özellikleri şöyledir: 1-Penisilinaza dirençli penisilinler (Antistafilokokal penisilinler): Metisilin, nafsilin ve izoksazolil penisilinler (kloksasilin, dikloksasilin, flukloksasilin ve oksasilin) bu grupta yer almaktadır. S. aureus izolatlarında penisilin direncinin ilk kez 1944 yılında bildirilmesinden sonra, ilk penisilinaza dirençli penisilin olan metisilin 1959 yılında kullanılmaya başlandı. Bu bileşikler S. aureus tarafından sentezlenen beta laktamazların hidrolizine dirençlidirler. Bu gruptaki penisilinlerin kullanımı stafilokok enfeksiyonlarının tedavisiyle sınırlıdır. Bu nedenle bu gruptaki penisilinlere antistafilokokal penisilinler de denmektedir. Ancak giderek artan oranda S. aureus suşlarında metisilin direnci bildirilmektedir. Metisiline dirençli stafilokoklar bu grubun diğer üyelerine dirençli oldukları gibi, diğer tüm beta laktam antibiyotiklere de dirençlidirler. Hatta in vitro olarak diğer beta laktam antibiyotiklere duyarlı gözükseler bile, bu suşlar tüm beta laktamlara dirençli olarak rapor edilmelidir (36). S. aureus izolatlarında metisiline direnç ilk kez 1961 yılında İngiltere den bildirildi (37). Metisiline dirençli S. aureus suşlarının çoğu başta diğer beta laktam antibiyotikler olmak üzere, aminoglikozitlere ve tetrasikline de dirençli olmaktadır. Beta laktam antibiyotikler bakteri hücre duvarında yer alan penisilin bağlayıcı proteinleri (PBP) inhibe ederek etkilerini göstermektedir. Metisiline duyarlı ve dirençli stafilokoklar arasındaki temel fark PBP lerdedir. Metisilin direnci PBP 2 ya da 2a denen proteinin varlığına bağlıdır. Bu protein duyarlı suşlarda bulunmamaktadır. Direncin nedeni olan 2a yı kodlayan gen kromozomal DNA üzerinde mec olarak adlandırılan bölgededir. PBP lerde oluşan değişiklikle meydana gelen metisilin direnci, beta laktamlara genel direncin ifadesidir. Bu nedenle metisiline dirençli stafilokoklarla oluşan enfeksiyonların tedavisinde beta laktam antibiyotikler önerilmemektedir (38). 2-Beta laktamaz inhibitörlü kombine penisilinler: Klavulanik asit, sulbaktam ve tazobaktam gibi beta laktamaz inhibitörleri ile ampisilin, amoksisilin, tikarsilin, piperasilin gibi penisilin türevlerinin kombinasyonu ile beta laktamaz salgılayan bakterileri de etki spektrumuna alan ilaçlar geliştirilmiştir. Bu ilaçlar genellikle stafilokok beta laktamazlarını inhibe ederler (39). 20

21 3-Sefalosporinler: Sefalosporinler ilk defa Giuseppi Brotzu tarafından Sardunya adasında Cephalosporium acremonium isimli fungustan 1940 yılında elde edilmiştir. Parenteral ve oral yolla kullanılabilen iki formları vardır. Parenteral sefalosporinler yapılarına ve antimikrobiyal etkinliklerine göre 1., 2., 3. ve 4. kuşak olmak üzere 4 gruba ayrılırlar. Birinci kuşak sefalosporinler, metisiline duyarlı stafilokoklara en etkili sefalosporinlerdir. Ancak hiçbir sefalosporin grubunun metisiline dirençli S. aureus üzerine etkinliği yoktur (40). 4-Aminoglikozidler: Aminoglikozidler Streptomyces ve Micromonospora cinsi toprak bakterilerinden elde edilen antibiyotiklerdir. Metisiline duyarlı stafilokoklara genellikle etkilidirler. Aminoglikozidler, Gram pozitif koklara bağlı gelişen enfeksiyonların tedavisinde beta laktam antibiyotikler ve vankomisin gibi diğer bazı antibiyotiklerle sinerjik etkilerinden yararlanmak amacıyla kombine tedavide kullanılırlar. Stafilokoklara en etkili aminoglikozid grubu antibiyotikler; amikasin ve netilmisindir (41). 5-Makrolidler: 1952 yılında Streptomyces erytreus tan elde edilen eritromisinle birlikte makrolid grubu antibiyotikler ilk kez gündeme gelmiştir. Metisiline duyarlı Staphylococcus aureus suşlarının çoğu eritromisine duyarlı olmakla birlikte, tedavi sırasında direnç gelişme riski yüksektir. Metisiline dirençli S. aureus suşları ise genellikle eritromisine dirençlidir. Klaritromisinin metisiline duyarlı S. aureus a etkinliği eritromisinden 2-4 kat daha fazla, azitromisinin ise eritromisinden 2-4 kat daha azdır. Eritromisine dirençli olan S. aureus suşları ise klaritromisin ve azitromisine de dirençlidir (42). Telitromisin, makrolidlerin ketolid subgrubunda yer alan ilk antibiyotik olup, eritromisinin semisentetik derivesidir. S. aureus a karşı klaritromisin ve azitromisinden daha etkilidir (43). 6-Kinolonlar: Kinolonlar 1960 lı yıllardan beri bilinen eski bir antibiyotik grubudur. Bu grubun ilk üyesi antimalaryal bir ajan olan klorokinin saflaştırılması sırasında elde edilen bir ara üründen üretilen nalidiksik asittir li yıllardan sonra geliştirilen florokinolonlar veya 4-kinolonlar adı verilen yeni kinolon türevleri nalidiksik aside göre daha geniş etkinliğe sahiptir. Klinik kullanıma giren ilk kinolon olan nalidiksik asit sadece Gram negatif enterik bakterilere etkilidir, S. aureus üzerine etkinliği yoktur. İkinci kuşak kinolonların da stafilokoklara etkinliği orta derecededir. Özellikle siprofloksasin ve ofloksasinin klinik kullanıma ilk girdiği yıllarda S. aureus a karşı çok 21

22 iyi etkinlik gözlenmiş ancak kısa sürede kinolon direnci gelişmiştir (44). 7-Trimetoprim-sülfametoksazol (TMP-SMZ): Sülfonamidler bakteriyel enfeksiyonların tedavisinde sistemik olarak kullanılan ilk antibiyotiklerdir. Sülfametoksazol Türkiye de sadece trimetoprimle kombine şekilde bulunmaktadır. TMP-SMZ kombinasyonu in vitro olarak S. aureus suşlarına karşı etkili idi. Ancak yaygın ve uygunsuz kullanımı sonucu son yıllarda bu kombinasyona karşı pekçok bakteride direnç gelişmiştir (45). 8-Linkozamidler: Linkozamidler olarak anılan antibiyotikler; linkomisin ve klindamisindir. Linkomisin 1962 yılında Streptomyces lincolnensis ten elde edilmiştir. Antibakteriyel spektrumları Gram pozitif mikroorganizmalar ve anaerop mikroorganizmalarla sınırlıdır. Temel terapötik endikasyonları arasında; penisilin allerjisi olan kişilerin penisiline duyarlı enfeksiyonları, özellikle kemik ve eklemlerdeki stafilokok enfeksiyonları gelir. Stafilokokların neden olduğu yumuşak doku ve üst solunum yolu enfeksiyonlarında klindamisin alternatif ilaç olabilir. Klindamisin genellikle metisiline duyarlı S. aureus a karşı etkin ancak metisiline dirençli suşlara karşı etkin değildir (46). 9-Fusidik asit: İlk olarak Danimarka da geliştirilen fusidik asit, 1962 yılında Avrupa da, 1998 yılında ise Türkiye de kullanıma girmiştir. Penisilin ve metisiline dirençli stafilokok enfeksiyonlarında glikopeptit antibiyotiklere oral kullanım kolaylığı ve maliyet açısından alternatif oluşturabilecek bir antibiyotiktir. Fusidik asit dar spektrumludur. Beta laktamlarla çapraz direnç göstermedikleri için metisiline dirençli kökenlerde güvenle kullanılabilirler. Özellikle metisiline dirençli Staphylococcus aureus ve metisiline dirençli Staphylococcus epidermidis suşlarına etkindir. MRSA suşlarıyla oluşan enfeksiyonların doğrudan veya ardışık tedavisinde tek başına ya da diğer antistafilokokal antibiyotiklerle birlikte kullanılabilmektedir (47). 10-Karbapenemler: Karbapenemlerin iki üyesi; imipenem ve meropenemdir. Beta laktam antibiyotikler içinde en geniş etki spektrumuna sahip antibiyotiklerdir. Karbapenemlerin Gram pozitif aerop bakterilere etkinlikleri, penisilinler ve birinci kuşak sefalosporinler gibi oldukça fazladır. Metisiline duyarlı S. aureus suşlarına etkin, metisiline dirençli S. aureus suşlarına etkisizdirler. S. aureus dahil Gram pozitiflere etkinlik açısından imipenem meropeneme göre daha üstündür (48). 22

23 11-Streptograminler (Kinopristin/Dalfopristin): Streptomyces pristinaspiralis ten köken alan streptograminler makrolid-linkozamid-streptogramin (MLS) ailesi içinde yer alan bir antibiyotik grubudur. Kinopristin/dalfopristin; iki farklı streptogramin bileşiğinin sinerjik etki gösteren semisentetik bir kombinasyonudur. Tek başına oldukça sınırlı bir antibakteriyel etkisi olan bu bileşikler birlikte sinerjistik etki oluşturmaları nedeniyle iyi bir antibakteriyel etkinlik gösterirler. Her ikisi de suda çözünen bu bileşiklerin %30 kinopristin-%70 dalfopristin şeklindeki kombine preparatı intravenöz formuyla klinik kullanıma giren ilk streptogramindir. Dar spektrumlu bir antibiyotik kombinasyonudur. Temel etki spektrumu içinde Gram pozitif mikroorganizmalar yer almaktadır. Hem metisiline duyarlı, hem de dirençli S. aureus kökenlerine etkilidir (49). 12-Oksazolidinonlar (Linezolid-Eperozolid): Linezolid ve eperozolidin üyeleri oldukları oksazolidinon grubunun antimikrobiyal özellikleri, antidepresan ilaçlar olan monoamin oksidaz inhibitörlerinin araştırmaları esnasında farkedilmiş ve daha sonra antibiyotik olarak geliştirilmişlerdir. Tamamen sentetik antibiyotiklerdir. Linezolid tüm önemli Gram pozitif bakterilere karşı mükemmel in vitro aktiviteye sahiptir. Hem metisiline duyarlı, hem de dirençli S. aureus suşlarına etkilidir (50). 13-Rifampisin: Rifampisin Streptomyces mediterranei den elde edilen rifamisinin semisentetik bir türevidir. Vankomisin ve diğer antistafilokokal ajanlarla kombine olarak metisiline duyarlı ve dirençli stafilokok enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılır. Kronik stafilokok osteomiyelitinde vankomisin veya nafsilinle kombine olarak kullanıldığında tedavi başarısının arttırdığı bildirilmektedir (51). 14-Mupirosin: Mupirosin Pseudomonas fluorescens in fermentasyonu ile elde edilen doğal bir antibiyotiktir. Primer ve sekonder deri enfeksiyonlarında etken olan stafilokoklara ve streptokokların çoğuna mükemmel in vitro etkinlik gösterir. Metisiline dirençli stafilokokların büyük bir kısmı mupirosine duyarlıdır. Çoklu antibiyotiğe dirençli S. aureus suşları daha az duyarlıdır. Mupirosin %2 pomad, primer deri enfeksiyonları ve dermatozlar ile yaralı dokuların sekonder enfeksiyonlarında 5-14 gün, günde 2-3 kez uygulanır. Mupirosin kalsiyum %2 nazal pomadının 5 gün, günde iki kez buruna uygulanmasının, metisiline dirençliler de dahil S. aureus nazal taşıyıcılığının eradikasyonunda etkili olduğu bildirilmektedir (52). 23

24 15-Glikopeptitler: Glikopeptitler dar spektrumlu antibiyotiklerdir. Bu grupta vankomisin, teikoplanin, daptomisin, ramoplanin, ristosetin ve aktinoidin bulunur. Son yıllarda stafilokoklar, enterokoklar ve piyojenik streptokokların dahil olduğu Gram pozitif bakteriler önemli nozokomiyal patojenler haline gelmiştir. Beta laktam antibiyotiklere dirençli stafilokoklar ve enterokoklardaki artış nedeniyle glikopeptit antibiyotikler klinikte yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır. VANKOMİSİN Klinikte en sık kullanılan glikopeptit antibiyotik vankomisindir. Vankomisin ilk kez 1956 yılında Borneo adasında bulunan Streptomyces orientalis ten izole edilen dar spektrumlu bakterisidal bir antibiyotiktir. İzolasyonundan çok kısa bir süre sonra 1956 yılında pürifiye edilerek klinik kullanıma girmiştir. İlk yıllarda kullanılan preparatların saf olmaması ve yan etkilerin sıklığı nedeniyle metisilin kullanıma girdikten sonra önemini yitirmiş, ancak ilk kez 1961 de metisiline dirençli bir Staphylococcus aureus izolatının bildirilmesi ve 1982 yılından beri giderek artan MRSA enfeksiyonlarının ortaya çıkmasıyla birlikte yeniden önem kazanmıştır. Vankomisin ayrıca oral yolla verildiğinde, Clostridium difficile tarafından oluşturulan antibiyotikle ilişkili ishalin tedavisinde de hayli etkilidir, ancak ülkemizde vankomisinin oral preparatı yoktur (53) da ABD de vankomisine dirençli enterokoklar önemli nozokomiyal patojenler olarak ortaya çıkmışlardır. Vankomisine intermediate olan S. aureus (VISA) suşları 1996 da Japon hastanelerinde, 1997 de ABD de saptanmıştır (12, 13). Yapısı: Vankomisin yaklaşık 1450 dalton moleküler ağırlığı ile diğer antibiyotiklerden büyük moleküllü, çözünebilir özellikte trisiklik bir polipeptittir. Tedavide hidroklorür tuzu kullanılır ve vankomisin hidroklorür oda ısısında 14 gün stabil kalır. Vankomisin başka bazı kimyasal maddelerle çözünmez bileşikler oluşturur. Bu yüzden klinikte sodyum bikarbonat, heparin, penisilinler, sülfonamidler, kloramfenikol, kortikosteroidler, aminofilin, vitaminler, varfarin ve barbitüratlar ile karıştırılarak uygulanmamalıdır (53). 24