AÇIKLAMA Araştırmacı: Danışman: Konuşmacı:

Transkript

1 AÇIKLAMA Araştırmacı: Yok Danışman: Yok Konuşmacı: Yok 1

2 ŞİZOFRENİ VE HOMOSİSTEİN Dr. Buket CİNEMRE Akdeniz Ünv. Tıp Fak. Psikiyatri AD 2

3 Bu hastalığı yaklaşık yarım asırdır biliyoruz, ancak hastalıkla ilgili anlayışımız ve kullanılabilir bilgi yetersiz. Bu biz yeterince çalışmadığımız ya da tembel olduğumuzdan dolayı değil, ama çabalarımız karşılıksız kaldığı için böyle. Her 10 yıl içinde binlerce makale yazılıyor; on binlerce gözlem yapılıyor; ülkedeki hastanelerde her beş yataktan birini bir şizofreni hastası işgal ettiğine göre çalışma yapma olanağından da yoksun değiliz. Ne var ki; bu hastalığın nedeniyle ilgili tamamen cahiliz. Aslında çok sayıda teori var, ama bunların hiçbiri genel bir kabul görmüyor Osmond ve Smythies (1952) Schizophrenia: a new approach. J Ment Sci, 98:

4 Tarihçe Homosistein metabolizması PLAN Hiperhomosisteinemi ve nedenleri Şizofreni ve HCY ilişkisi Şizofrenide HCY metabolizmasının diğer faktörlerle ilişkisi Genetik faktörler Folat,Vit B12 ve B6 Diğerleri (Cinsiyet, yaş, yaşam tarzı ve alışkanlıklar) HCY nin klinik özelliklerle ilişkisi HCY nin şizofreni patogenezindeki rolüne dair olası mekanizmalar Sonuç ve öneriler 4

5 Osmond ve ark (1952), Peyotl adındaki bir Amerikan kaktüsünden elde edilen bir alkoloid olan meskalinin alımıyla katatoni de dahil şizofrenidekine çok benzer belirtilerin ortaya çıkmasından yola çıkarak, anormal olarak metile edilmiş bir metabolitin (M Maddesi) şizofreninin nedeni olabileceği hipotezini ileri sürmüşlerdir: TRANSMETİLASYON HİPOTEZİ Nitekim; hipotez daha sonra şizofreni hastalarında yetersiz transmetilasyon olduğu ve tek karbon metabolizmasında bir sorun olabileceği şeklinde değişerek tek karbon hipotezi olarak adlandırılmıştır (Smythies, 1966). 5

6 1961 ile 1971 yılları arasında şizofreni hastalarına metiyonin yüklemesi yapılarak klinik sonuçların araştırıldığı 10 çalışmadan elde edilen verilere dayanarak (n:106 kronik şizofreni hastası) hastaların %57,9 unda fonksiyonel bir psikoz geliştiği ve hastalarda şizofrenik belirtilerde alevlenme olduğu sonucuna varılmıştır (Polin ve ark, 1961; Cohen 1974). Beldesarrini ve ark (1979), psikotik hastaların kan yada idrarlarında anormal metile olmuş indolamin ya da fentilamin bulmayı ümit ettikleri bir çalışmada bu türden anormal bir metabolit saptamamışlardır. Çalışmanın sonuçları, MET nin etkisinin metil vericisi olma özelliğinden kaynaklanmadığını ve başka metabolik yolakların HCY oluşumu gibi sorumlu olabileceği düşünmelerine neden olmuştur. 6

7 Metil karbonu metabolizmasında endojen psikotojen bir maddenin oluşumu dışında başka yolakların patolojiden sorumlu olabileceğini düşünen Sargent ve ark (1992), şizofreni hastalarında hipometilasyon ve daha az SAM üretimi olduğunu gözlemlemişlerdir. Homosistinürisi olan ya da homosisteinemisi olan kişilerde görülen şizofreni benzeri belirtilerin ortaya çıkması ve folat yada kobolamin tedavisiyle düzeldiğini bildiren olguların yayınlanmasından (Freeman, 1975; Regland 1994) sonra homosistein (HCY) (tek karbon metabolizmasının) ve bununla ilişkili enzimlere ait genetik bozuklukların şizofreniyle bağlantılı olabileceği fikri ortaya atılmıştır. 7

8 HCY METABOLİZMASI: TEK KARBON METABOLİZMASI, METİYONİN DÖNGÜSÜ, FOLAT METİYONİN DÖNGÜSÜ Homosistein besinlerden alınamayan, protein oluşumuna katılmayan ve sadece metiyoninin remetilasyon döngüsü sırasında ortaya çıkan bir sülfürlü amino asittir; yani bir ara üründür(efemeral bir molekül) HCY, iki metabolik yolağın kesiştiği noktada yer almaktadır: Remetilasyon yolağı Transülfirasyon yolağı 8

9 9

10 HİPERHOMOSİSTEİNEMİ VE NEDENLERİ HCY nin transülfirasyonla katobolize edilmeyen küçük bir kısmı selüler bir eksport mekanizmasıyla dışarı atılır. Plazmada normalde bulunan düşük miktardaki HCY nin kaynağı budur Homosistein hücre içinde oluştuktan sonra, hızla hücre dışına atılır (selhub 1999). Bu hücre dışı kompartmanlar; periferik dokular için plazma, beyin için BOS tur. HCY nin hücre içi konsantrasyonu tamamen kontrol altındadır. Eğer HCY üretimi remetilasyon ya da transsülfirasyon yoluyla gerçekleşen eliminasyonunu aşarsa dokulardan plazmaya taşınır. (Mudd et al., 2001; Blom and De Vriese, 2002). 10

11 Homosistein %80 oranında disülfit bağlarıyla albümine bağlıdır. Geri kalanı ise serbest homosistein, homosistein sistin ve homosistein homosistein dimerleri şeklinde bulunur. Tüm bu formlar birlikte total homosisteini (thcy) oluşturur. Plazma ve serum ölçümlerinde genelde thcy ölçülür. 11

12 Normal plazma thcy düzeyi 5 15 mikromol/litredir. Kadınlarda %10 daha azdır. Hiperhomosisteinemi, ise 15 µmol/l üzerindeki değerlere göre şiddet olarak şu şekilde sınıflandırılmaktadır (Kang 1992): Hafif hiperhomosistenemi: µmol/l Orta hiperhomosistenemi: µmol/l Şiddetli hiperhomosistenemi: > 100 µmol/l 12

13 Hiperhomosisteinemi nedenleri (Schneede J, 2000) Genetik nedenler MTHFR enzim defekti CBS enzim defekti MS enzim defekti Down Sendromu Kobolamin mutasyonu Fizyolojik nedenler Yaşlılık Erkek cinsiyet Glomeriler filtrasyon hızının azalması Menapoz Yaşam tarzı Sigara Alkol Kafein Sedanter yaşam Hastalıklar Vitamin B12 eksikliği Vitamin B6 eksikliği Folat eksikliği Böbrek yetmezliği Hiperproliferatif bozukluklar Hipotiroidi İlaçlar Folat antagonistleri (metotreksat, fenitoin) Vitamin B12 antagonistleri (nitrik oksit) Vitamin B6 antagonistleri (teofilin) Antiepileptikler (karbamazepin, valproat) Vitamin B12 ve (folat) absorbsiyonunu bozan ilaçlar (metformin, kolestiramin) L Dopa 13

14 Sonuç olarak hiperhomosisteneminin tipi ve şiddeti HCY metabolizmasında yer alan iki metabolik yolağın koordinasyonunun ne oranda ve ne şekilde bozulduğuna bağlıdır. 14

15 ŞİZOFRENİ VE HCY İLİŞKİSİNİ ARAŞTIRAN ÇALIŞMALAR Çalışmaların hemen tamamında HCY düzeylerini etkileyebilecek klinik durumlar ve hastalıklar dışlama ölçütü olarak kullanılmaktadır. Bunlar; eşlik eden kardiyovasküler, endokrin, renal ya da hepatik hastalıklar, organik beyin sendromu, epilepsi gibi nörolojik hastalıklar, vitamin takviyesi, alkol madde kullanımı ve ilaçlar Çalışmalarda plazma ya da serum ölçümü yapıldığında kanın 12 saatlik açlık sonrası alınması önerilmiş. NOT: thcy ölçümünün plazmada yapılması önerilmektedir. Zira antikoagülan kullanımı materyale hemen işlem yapılmasına izin verir. Ayrıca, serum optimal bir biçimde hazırlanmış olsa bile plazmaya göre hafifçe yüksek değerler verir. 15

16 Çalışmaları karşılaştırırken dikkat edilmesi gereken bazı noktalar HCY ölçüm yöntemleri arasındaki farklılar Çalışılan örneklem gruplarındaki olası genotipik farklılıklar Çevresel ve beslenmeyle ilişkili faktörler açısından çalışma gruplarında arasındaki farklılıklar Bazı çalışmalarda şizofreni tanısı dışında olgular alınmazken, bazılarında vaka tanımlarının şizoaffektif bozukluğu da içine alması Bunlar; çalışmaların sonuçlarının güvenilir bir biçimde karşılşatırılmasını engellemektedir. 16

17 HCY ve şizofreni ilişkisini araştıran ilk olgu kontrol çalışmasında şizofreni hasta grubunda hiperhomosisteinemi oranının %45, kontrol grubunda ise %10 olduğu saptanmıştır (Regland ve ark, 1995). Bundan sonra günümüze kadar yapılan çalışmaların önemli bir kısmında HCY düzeyleri şizofreni hasta grubunda daha yüksek bulunmasına rağmen bunu desteklemeyen çalışmalar da yayınlanmıştır (Tablo 1)

18 8 olgu kontrol çalışmasını (812 hasta, 2113 kontrol) içeren bir meta analiz çalışmasında HCY düzeylerinde 5µmol/L lik bir artışın %70 oranında (%95 GA: ) daha yüksek bir şizofreni riskiyle ilişkili olduğu bulunmuştur (Muntjewerff ve ark. 2006)

19 Şizofreni anormal HCY metabolizmasına ilişkin daha dolaylı olmakla birlikte önemli bir kanıt da iki epidemiyolojik çalışmadan gelmektedir. Bunlarda ilki, arasında Hollanda da yaşanan kıtlık döneminde perikonsepsiyonal dönemde besin yetmezliği yaşayan annelerin çocuklarında erişkinlik döneminde şizofreni geliştirme riskinin 2 misli arttığının gösterildiği çalışmadır (Susser ve lin 1992; Susser ve ark, 1996). Enteresan bir nokta, bu çalışmada NTD riskinin de artmış olarak bulunmasıdır. 19

20 Diğer çalışma yılları arasında Çin de yaşanan kıtlığa maruz kalan annelerin çocuklarında yine aynı oranda şizofreni risk artışını gösteren St Clair ve ark nın çalışmasıdır (2005). Her iki çalışmada vurgulanması gereken önemli bir nokta kıtlık döneminin erken gestasyonel döneme denk gelmesidir. 20

21 Bu çalışmalar HCY ve şizofreni gelişmesi arasındaki ilişkiyi kesin olarak ortaya koymamaktadır. Zira, kıtlık dönemleri her türden gerekli besin öğesinin alımının yetersiz olduğu dönemlerdir. Brown ve ark (2007), HCY yüksekliğinin şizofreni gelişimine katkısını anlayabilmek için oldukça geniş bir toplum temelli doğum kohortunda bir olgu kontrol çalışması (n=63/122) yapmışlar ve üçüncü trimestrde artmış maternal serum homosisteininin şizofreni riskinde 2 kattan daha fazla bir artışla ilişkili olduğu bulunmuştur (odds ratio: 2,39 %95 GA, , p=0.02) 21

22 Şizofrenide HCY metabolizmasının diğer faktörlerle ilişkisi 1 Genetik faktörler Şizofreni ve özgül bir metabolizma bozukluğu arasında bir ilişki olduğuna dair elde edilecek kanıtlar yeni aday genlerin araştırılmasına ve bu şekilde hastalığın karmaşık etyolojisiyle ilgili daha çok bilgiye ulaşılmasına yardımcı olacaktır. HCY ve şizofreni arasında bir ilişki olduğunu gösteren olgu ve olgu/kontrol çalışmalarıyla birlikte tek karbon aktarım reaksiyonlarında yer alan enzimlere ilişkin genetik çalışmalar da hız kazanmıştır.). 22

23 Bu genetik çalışmalar içinde Metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) enzimine ait gen polimorfiziminin şizofreniyle ilişkisini araştıran çalışmalar önemli bir yer tutmaktadır. CBS enzimine ait genetik defektler de özellikle konjenital homosistinüride etkili olmasına rağmen, şizofreniyle ilişkisini araştıran epidemiyolojik çalışmalar henüz yoktur. Tek karbon yolağında yer alan diğer MS, MSR enzim genotiplerinin plazma HCY düzeyleriyle bir etkileşimi olmadığı belirtilmektedir (Jacque 2003) 23

24 MTHFR enzimi 5 10 metilentetrahidrofolatı irrevezibl olarak 5 metiltetrahidrofolata dönüştürür. MTHFR enzimi eksprese eden gen 1. kromozomun kısa kolunda (1p36.3) yer almaktadır. Bu genin yaygın olarak görülen iki polimorfizimi vardır ve her ikisi de işlevsel olmakla birlikte azalmış enzim aktivitesine yol açarlar. 24

25 677C > T polimorfizmi sonucunda alanin yerine valin gelir ve enzimin katalitik parçasını etkiler (Frosst, 1995). homozigot TT varyantı CC varyantına göre enzim aktivitesinin %30 una heterozigot CT varyantı %65 ine sahiptir (Rozen 1996). Enzimin bu formu termolabil olarak bilinmektedir; zira yüksek ısıda etkinliği azalmaktadır TT genotipine sahip homozigot bireylerin HCY düzeyleri CC homozigot olanlara göre %25 daha yüksek olarak bildirilmektedir. Ancak polimorfizimin etkisi kişinin folat düzeyine bağlı olacağı belirtilmektedir (Hustad ve ark, 2000) 1298A> C polimorfizmi MTHFR nin düzenleyici bölgesinde yerleştiği ve azalmış MTHFR enzim aktivitesiyle ilişkili olduğu belirtilmektedir (Frosst 1995) Aminoasit değimi bu kez glutamat ve alanin arasında olmaktadır. Enzim aktivitesi A1298C molimorfiziminin homozigot CC genotipinde ise AA genotipinin %60 ı oranındadır (Lievers, 2001). Homozigot mutasyonu genel popülasyonda %10 civarındadır (van der Putt, 1998) 25

26 Regland ve ark nın yaptığı ilk küçük örneklemli çalışmadan günümüze kadar yapılan 10 dan fazla olgu kontrol çalışması vardır (Tablo 2). Farklı etnik gruplarda yapılan C677T genotipinin araştırıldığı çalışmaların bazılarında T alelinin dağılımı ve TT homozigot genotip sıklığı şizofreni ile ilişkili bulunurken diğer bazı çalışmalar bunu desteklememektedir. A1298C polimorfizminin araştırıldığı çalışmaların sayısı görece daha azdır. Bu polimorfizmin şizofreniyle ilişkisini gösteren ve göstermeyen çalışmalar neredeyse eşit sayıdadır.. 26

27 Tabloda yer alan çalışmaların bulgularını bir araya getirerek yapılan iki meta analiz çalışmasında (Muntjewerff 2006, Lee 2006)TT genotipinin CC genotipine göre şizofreni riskini kat arttırdığını ortaya koymaktadır. A1298C polimorfizminin şizofreniyle ilişkili olabileceği yine bir başka metaanaliz çalımasının sonuçlarıa arasında yer almaktadır (Gilbody 2007) 27

28 Şizofrenide HCY metabolizmasının diğer faktörlerle ilişkisi 2 Folat, Vit B12, Vit B6 Şizofreni hastalarında beslenme bozukluğu olması ihtimali oldukça yüksek olduğundan bu bireylerde folat, ve vitaminler gibi gerekli besin öğelerinin yetersiz olduğu gösteren çalışmalar bulunmaktadır (Herran 1999, Muntjewerff 2003, Goff 2004, Muntjewerff 2005). HCY ve şizofreni ilişkisine bakılan çalışmaların önemli bir kısmında eş zamanlı folat ve vit B12 ölçümü yapılmamıştır (YAPILMALIDIR). Ölçümün yapıldığı çalışmalarda özelllikle folat ve HCY arasında negatif bir ilişki vardır (Stahl ve ark 2005, Haidemenos veark 2007). Hiperhomosisteinemisi olan bireylerde folat ya da vitamin takviyesinin HCY düzeylerini düşürdüğünü bildiren çalışmalar da vardır (den Heijer ve ark 1998, Miodownik, 2007). 28

29 Şizofrenide HCY metabolizmasının diğer faktörlerle ilişkisi 3 Diğerleri HCY düzeyleri normalde yaşla birlikte artmaktadır ve kadın cinsiyette daha düşüktür. Ancak bazı olgukontrol çalışmalarında HCY düzeylerinin şizofreni hastalarında genç erkek hastalarda kontrollere göre daha yüksek çıkması dikkat çekici bir bulgudur (Applebaum 2004, Akanji 2007). Sigara, alkol ya da kahve kullanımının HCY ile ilişkisinin değerlendirildiği az sayıda çalışmada herhangi bir ilişki bulunmamıştır (Reif ve ark, 2003, Goff ve ark, 2004) 29

30 HCY nin klinik özelliklerle ilişkisi HCY yapılan az sayıda çalışmada hastalık başlangıç yaşı, alttipi, kullanılan ilaçlar ve ailede psikoz öyküsü ile ilişkili bulunmamıştır. HCY yine yapılan az sayıda çalışmada hastalığın pozitif ve negatif belirtileriyle ilişkili bulunmamıştır. HCY ve nörobilişsel fonksiyonlar arasında ilişki bulunmamıştır. Klinik özellikler ve HCY ilişkin ilginç bir bulgu bir grup hastada hastalık belirtileri yaıştığında ölülen HCY düzeylerinin alevlenme dönemine göre anlamlı düzeyde düşmüş olduğunun bulunmasıdır (Petronijevic ve ark, 2008) 30

31 HCY nin şizofreni patogenezindeki rolüne dair olası mekanizmalar Hiperhomosisteinemi tüm metilasyon reaksiyonlarını olumsuz etkileyecektir DNA metilasyonu (epigenetik mekanizmalar, DNA onarımı, apoptoz) Lipit, protein ve nörotransmitterlerin metilasyonu Embryogenez, büyüme ve gelişme Yaşlanma 31

32 HCY glutamate reseptörünün N metil D aspartat (NMDA) alt tipini aktive ederek doğrudan nörotoksisiteye (eksitotoksisite) yol açar (Lipton 1997). 32

33 Homosistein nöronlarda apoptozu ortaya çıkaran bir DNA hasarı yapmaktadır (Kruman ve ark., 2000) 33

34 HCY nöronları oksidatif strese duyarlı hale getirebilir (Ho ve ark, 2002) Tüm bu özellikleri ile HCY nöronal plastisiteyi bozar ve nörodejenerasyona neden olur (Mattson ve Shea, 2003) Nitekim HCY düzeyinde orta düzeyde bir artmanın insan beyninde atrofiyle ilişkili olduğu bulunmuştur (Sachdev ve ark 2002) ) Hipermosisteienemi, teratojenik bir etkiye sahiptir (Rosenquist, 1999) 34

35 Özetlersek; HCY yükselmesi şizofreniye özgü bir durum değildir. Pek çok faklı tıbbi ve nöropsikiyatrik hastalıkta risk faktörü olduğunu gösteren çok sayıda çalışma vardır (Seshadri ve ark. 2002, Osher ve ark 2004, Hassin baer ve ark. 2006). Orta düzeyde hiperhomosisteineminin şizofreni de dahil bu hastalıkları hangi mekanizmalarla etkilediğini anlamamızı zorlaştıran konular vardır. 35

36 Birincisi; hiperhomosisteinemi bu hastalıklarda genellikle diğer konvansiyonel risk faktörleriyle birlikte bulunmaktadır. İkincisi; bu hastalıklar poligenetik özellikler gösteren ve çevresel faktörlerden de etkilenen hastalıklardır. Son olarak da HCY çok sayıda biyolojik olarak fonksiyonel olan molekülün metabolik yolağıyla ilişkili olduğu için HCY metabolizmasındaki ortaya çıkan sorunlar birbiriyle ilişkili ya da ilişkisiz yolağı etkileyecek ve bunun sonucunda hastalıklara neden olacaktır 36

37 Psikiyatrik hastalıklarda HCY yolağını araştıran çalışmaları karşılaştırmak HCY ölçüm yöntemlerindeki farklılıklar, etnik karışım, tanısal değerlendirme farklılıkları ve yaş, cinsiyet, düşük vitamin düzeyleri (folat, vit B12 ve B6), alışkanlıklar (sigara, alkol ve kafein tüketimi) enzim polimorfizmi (MTHFR) gibi araya giren etkenlerin varlığı nedeniyle güç olmaktadır 37

38 Yine de her ne kadar aksini gösteren çalışmalar bulunsa dahomosisteinin şizofreniyle bir ilişkisi olduğunu söylemek mümkündür. Ancak bu ilişkinin etyopatogenetik açıdan ne tür bir ilişki olduğunu söyleyebilmek için veriler yeterli görünmemektedir. Tek karbon metabolizması DNA sentezi, gen regülasyonu, membran akışkanlığı, sinaptik işlevler ve nörotransmitter sentezi gibi pek çok biyokimyasal reaksiyonda karmaşık bir etkiye sahiptir. HCY nörodejenerasyona giden bildiğimiz ve bilmediğimiz pek çok molekülün yer aldığı karmaşık bir patolojik sistemdeki aktörlerden sadece birisidir. 38

39 Ve şu sorular hala yanıt beklemektedir: Gözlemlenen bu bozukluk patogenezle ilişkili primer bir olay mıdır? Non patogenetik bir mekanizmayı yansıtan ikincil bir fenomen midir? Gözlenen bozukluk bir patogenetik mekanizmaya ek olarak kişiyi duyarlı hale getiren bir kofaktörle mi ilişkilidir ve hastalığa özgü temel faktörle birleşerek hastalığı tetiklemekte ya da presipite mi etmektedir? 39

40 Sonuç; Sonuç olarak HCY ve tek karbon metabolizması bozuklukları şizofrenide nörogelişimsel ve nörodejeneratif süreçler için ortak bir patogenetik zemin oluşturmaktadır. Bu alanda hala araştırılacak ve yanıt bulunacak sorular vardır. Bu sorulara yanıtlar diğer hastalıklar ve HCY ilişkisini araştıran çalışmalardan da gelebilir. 40

41 Öneriler MTHFR enzim aktivitesini azaltan genetik polimorfizm maternal folat metabolizmasını da etkileyecektir. Bu nedenle HCY nin şizofreni etyolojisinde nörogelişimsel açısından katkısını araştırmaya yönelik genetik çalışmalarda hastanın olduğu kadar annenin genotipinin de araştırılması gerekir Tek karbon yolağında bir bozukluk varsa eğer, hastaların tedavisi de etkilenecektir. Bu yolakta yer alan koenzim görevi gören vitaminlerin takviye edilmesiyle plasebo kontrollü klinik çalışmalar planlanmalıdır. Hiperhomosisteinemisi olduğu belirlenen bireylerin uzun süreli izlemini içeren prospektif olgu kontrol çalışmaları yapılabilir. 41

42 Çalışmaların özellikle karıştırıcı faktörlerden arındırılmış, iyi desenli ve geniş örneklemli olması daha önceki çalışmaların verilerinin yorumlanmasında yaşanan tutarlılık ve güvenilirlik sorunlarını da ortadan kaldıracaktır. 42

43 TEŞEKKÜRLER 43