1- Sunumum ile ilgili ticari ya da finansal herhangi bir çıkar ilişkisi bulunmamaktadır.

Transkript

1 28. Ulusal Patoloji Kongresi Çıkar İlişkisi Beyanı 1- Sunumum ile ilgili ticari ya da finansal herhangi bir çıkar ilişkisi bulunmamaktadır. 2- Sunumum, amacını aşan herhangi bir tartışma ya da reklam içermemektedir.

2 KÜÇÜK HÜCRELİ DIŞI KARSİNOMA GÜNCEL YAKLAŞIM Dr. Nalan Akyürek Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Patoloji A.D.

3 Küçük Hücreli Dışı Kanserde (KHDK), Tedavi etkinliği veya toksisiteyi belirlemede Tedavi hedefi moleku ler değişiklikleri öngörmede Histolojik alt tiplendirme önem kazanmıştır. KHAK X KHDAK Philip T. Cagle. Lung Cancer and the Future of Pathology. Arch Pathol Lab Med. 2011; 135(3): Cagle PT, Allen TC,Dacic S et al. Revolution in Lung Cancer. Arch Pathol Lab Med. 2011, 135:

4 Giriş Akciğer kanserlerinin yaklaşık %50-70 i tanı anında ileri evrede Vakaların çoğunda ilk örnekler incelenmeye başlandığında hastanın evresi bilinmiyor İleri evre metastatik AC tümör örnekleri genellikle küçük biyopsi veya sitoloji (rezeksiyon planlanmayan) Küçük örneklerde sınıflama, doku kullanımı ve moleküler testlerin göz önünde bulundurulması hususları rezeksiyondan farklı

5 Küçük biyopsiler ve sitolojik örneklerinde morfoloji ile KHDK un ~ %30 u sınıflandırılamıyor Skuamöz hücreli karsinomların %10 u, Adenokarsinomların %14 ü Büyük hücreli karsinomların % 50 si yanlış tiplendirilmektedir IHK ile tiplendirilemeyen olgu oranı %3-14 e düşmektedir Travis WD,Rekhtman N,Riley GJ et al: Pathologic diagnosis of advanced lung cancer on small biopsies and cytology. Journal of Thoracic Oncology 2010; 5(4):

6 Küçük biyopsiler ve sitoloji birlikte kullanılmalı Küçük biyopsi ve sitolojik materyaller, histolojik heterojenite nedeniyle total tümörü örneklemiyor olabilir. Aynı anda gelen küçük biyopsi ve sitolojik materyaller beraber değerlendirilerek, en spesifik ve uyumlu tanı verilebilir. Birlikte kullanıldıklarında en azından biri ile kesin tanı %84, sınıflanamayan tümör oranı <%5

7 Akciğer kanserlerinde tiplendirme Tümör örneği KHK (%15) KHDAK (%85) Adenokarsinom (%40) BHK (%10-15) Diğerleri Skuamöz hücreli karsinom (%25-30) Mutasyon analizi

8 Tedavi seçiminde immünhistokimyasal çalışmalar moleküler testlerden daha az öneme sahip Bu nedenle materyal tanı ve ileri moleküler testler için optimum şekilde kullanılmalı 1) Sınırlı tanısal İHK paneli 2) Moleküler tesler için materyalin yeterliliği Hassas bir dengeleme yapmak gerekebilir. Dokunun moleküler testler için korunması ana hedef!

9 Patoloji - Terminoloji Küçük örnekler için WHO 2015 terminolojisi Differansiyasyon aşikar ise Ör. Adenokarsinom, asiner patern Morfoloji daha az tanımsal ise İHK bir histolojik tipi gösterebilir TTF-1 pozitifse: KHDK, ön planda adenokarsinom ile uyumlu

10 Küçük örneklerde WHO 2015 sınıflaması - Tanı İmmünhistokimya uygun histolojik sınıflamada önemli Ne kadar İHK rutin olarak uygulanmalı? Çoğu vaka bir adenokarsinom ve bir skuamöz karsinom belirteci ile çözümlenebilir. Adenokarsinom belirteçleri: TTF-1, Napsin A + müsin Skuamöz hücreli karsinom: p40, p63, CK5/6 Bazen daha geniş İHK gerekebilir Loo PS,Thomas SC, Nicolson MC et al. Subtyping of undifferentiated non-small cell carcinomas in bronchial biopsy specimens. Journal of Thoracic Oncology 2010, 5(4):

11 OLGU 1 68 yaşında erkek hasta, 25 paket/yıl sigara kullanımı ve 3 yıl önce prostat karsinomu (4+4) öyküsü mevcut 3.9 cm akciğer lezyonu saptanmış Kor biyopsi yapılmış Patolojik inceleme: metastatik prostatik adenokarsinom / yeni akciğer kanseri / diğer Sonuçlanma süresi / dokunun korunması?

12

13 Olgu İHK: Keratin7, Keratin 20, TTF-1, Napsin-A, p40, PSAP, PSA Keratin7, TTF-1 ve Napsin-A pozitif Önce akciğer kanseri belirteçleri uygulanmalı Negatifse ek İHK uygulanması tanıyı 1-3 gün geciktirecektir. Ancak TTF-1 ve p40 ile başlanması örneğin daha iyi korunmasını sağlayacaktır.

14 Müsi n

15 Müsi n

16 Napsin A

17 p63

18 TTF-1 ve p63 pozitifliği TTF-1 ve p63 pozitif olgularda TTF-1 pozitif adenokarsinomların %30 kadarında p63 pozitif olabilir (klon bağımlı) Aynı hücreler mi? Farklı hücreler mi boyanıyor? Aynı hücreler ise olasılıkla adenokarsinom Farklı hücreler ise adenoskuamöz karsinomu gösterebilir.

19 KHDK, öncelikle adenokarsinom lehine p63 ekspresyonu adenokarsinomların 1/3 ünde pozitifdir, Skuamöz hücre morfolojisi olmayan bir tümörde p63 ve TTF-1 koekspresyonu gösteren tümörler hemen her zaman adenokarsinomlardır. Bu şekilde koekspresyon sıklıkla ALK pozitif adenokarsinomlarda bildirilmiştir

20 OLGU 2 56 yaşında erkek hasta Sol akciğer üst lobda kitle

21

22

23

24 KER 7

25 TTF-1

26 KHDK, öncelikle skuamöz hücreli karsinom lehine p63

27 KER 5/6 KHDK, öncelikle skuamöz hücreli karsinom lehine

28 KHDK, öncelikle skuamöz hücreli karsinom lehine p40

29 OLGU 3 62 yaşında erkek hasta Sağ akciğerde kitle

30

31

32

33

34

35 KHDK-NOS: Morfoloji veya immünhistokimya ile açık bir diferansiyasyon yok KHDK-NOS terimi mümkün olduğu kadar az kullanılmalıdır. Sadece, morfoloji ve/veya özel boyalar ile daha spesifik bir tanı mümkün olmadığında uygulanması önerilmektedir. Adenokarsinom belirteci (örneğin TTF-1) negatif, fokal veya zayıf skuamöz belirteçle (örneğin p40) pozitif tümör KHDK- NOS olarak sınıflanmaktadır. (KHDAK, skuamöz hücreli karsinom lehine tanımı kullanılmamalıdır.)

36 KHDK-NOS: Morfoloji ve/veya immünhistokimya çelişkili ise Nadiren küçük biyopsiler, hem skuamöz hücreli karsinom hem de adenokarsinomun morfolojik özelliklerini gösterebilir Skuamöz ve adenokarsinom belirteçlerinin her ikisini de gösterebilir. Bu durumda KHDAK-NOS terimi kullanılmalı ve yorumda aynı anda glandüler ve skuamöz hücre diferansiyasyonun olduğu belirtilmelidir.

37 Eğer TTF-1 pozitifliği tümör hücrelerinin bir popülasyonunda mevcutsa ve diğer popülasyon skuamöz belirteçler ile pozitifse adenoskuamöz karsinom olasılığı?

38 p40 veya p63 (-), TTF-1 (-) glandüler veya skuamöz diferansiyason yok ise Tümörün karsinom olduğunu göstermek için keratin yapılmalı Keratin negatif ise, S100, CD45 ve CD31 Akciğer adenokarsinomları TTF-1 negatif olmakla birlikte, klinik metastaz şüphesi varsa CDX-2, Keratin 20, östrojen ve progesteron reseptörü GATA 3, özellikle meme ve mesanede Invaziv müsinöz adenokarsinom ve kolloid adenokarsinomları TTF-1 (-), CDX-2 (+); klinik korelasyon Muc 6, WT-1 ve paired box gene 8: pankreas, meme ve over müsinöz adenokarsinomlarında

39 Küçük biyopsilerde kesin tanı veremeyeceğimiz antiteler İn situ ya da minimal invaziv adenokarsinomlar Büyük hücreli karsinomlar Birden çok komponent içeren karsinomlar adenoskuamöz karsinom pleomorfik karsinom

40 Solid patern Büyük hücre İHK: Tüm belirteçler negatif Müsin negatif Büyük hücreli karsinom terimi küçük biyopsi ve sitolojik materyallerde kullanılmamalı, rezeksiyon materyallerinde tercih edilmelidir. Tanı: KHDK-NOS

41 Sarkomatoid karsinom Belirgin skuamöz karsinom Belirgin adenokarsinom + Sarkomatoid görünüm (Nükleer pleomorfizm Malign dev hücreler İğsi hücre morfolojisi) Tanı: Skuamöz hücreli karsinom, adenokarsinom, KHDK, öncelikle skuamöz hücreli karsinom KHDK, öncelikle adenokarsinom + iğsi hücreli veya dev hücreli karsinom komponenti ile birlikte Yorum: Pleomofik karsinom olabilir.

42 İmmünhistokimya KHDAK-NOS tanısını %5-10 oranına düşürür KHDAK-NOS %25-40 p40 KHDAK öncelikle skuamöz hücreli karsinom ile uyumlu p63, CK5/6 TTF-1 Napsin-A KHDAK öncelikle adenokarsinom ile uyumlu

43 KHDK - NOS Morfoloji belirsiz, adenokarsinom ve skuamöz hücreli karsinom belirteçleri negatif ise Morfoloji ve İHK belirsiz Ör. İHK, adenokarsinom ve skuamöz hücreli karsinom özelliklerinin her ikisini de gösteriyorsa Adenoskuamöz karsinom olabileceğini patoloji raporunda belirtmek gerekir.

44 TTF-1 p40/p63 Tanı Sıklık Sonraki basamak 1 + / KHDK\ adenokarsinom lehine / +++ KHDK\ adenokarsinom lehine KHDK\ skuamöz hücreli karsinom lehine (Farklı hücrelerde) KHDK, NOS (muhtemelen adenoskuamöz karsinom) KHDK, NOS (metastaz dışlanmalı) %85-90 Adeno Ca %0 Skuamöz hc ca %95 Skuamöz hc ca %0 Adeno Ca Nadir %1 KHDAK %10-15 Adeno Ca %0 Skuamöz hc ca Esas sınıflama rezeksiyona bırakılmalı Müsin Napsin KHDK, NOS (metastaz dışlanmalı) %1 AdenoCa %1 Skuamöz hc ca Müsin Keratin 5/6 Metastaz dışlamak için Keratin negatif ise, S100, CD45 ve CD31

45 İmmünhistokimya Keratin 7 TTF-1 pozitif ve p40 veya p63 negatif adenokarsinom profili olan KHDK ların tamamına yakını pozitif (yüksek sensitivite) o Skuamöz hücreli karsinomlar ile uyumlu p40 pozitif ve TTF-1 negatif tümörlerin %30 unda da pozitif (düşük spesifiklik)

46 İmmünhistokimya 34βE12 (CK903)-HMWK Sıklıkla skumöz hücreli karsinomlarda boyanır (yüksek sensitivite) Ancak sıklıkla solid patern adenokarsinomlarda da boyanır (düşük spesifiklik)

47 İmmünhistokimya Desmocollin 3 oldukça spesifik bir skuamöz belirteç, ancak p40 dan daha düşük sensitiviteye sahip

48

49 Tanı - immünhistokimya Az differansiye KHDAK larda TTF-1 pozitif - p63/p40 pozitif (fokal/diffüz) Adenokarsinom, solid alt tip olarak tanımlanmalı TTF-1 Küçük hücreli karsinom ve BHNEK da pozitif, bu tümörler dışlandıktan sonra glandüler differansiyasyon kanıtı Gerekirse kromogranin, sinaptofizin ve CD56 yapılmalı P40, Büyük hücreli karsinomda fokal dağınık pozitif olabilir (<%10)

50 Tanı - immünhistokimya TTF-1 negatif adenokarsinom oranı %15-20 Ancak p40 ın skuamöz hücreli karsinomlarda tamamen negatif olması çok nadir. TTF-1 negatif - p40 negatif tümörler non-keratinize skuamöz hücreli karsinomdan çok adenokarsinom, solid patern mikrorna çalışmaları ile de desteklenmiştir

51 WHO 2015 Sınıflaması

52 Adenokarsinom Glandüler diferansiyasyon Lepidik büyüme Papiller yapılar Sitoplazmik müsin varlığı Morfolojik olarak adenokarsinom paterni mevcut Adenokarsinom (Patern belirt)

53

54

55

56 İnvaziv adenokarsinomada majör histolojik patternler 1- Lepidik (A,B) 2- Asiner (C,D) 3- Papiller (E) 4- Mikropapiller F) 5- Solid (G,H) 10

57 WHO 2015 Adenokarsinom sınıflaması Varyantlar -Mu sinöz adenokarsinom (mu sinöz BAK yerine) -Mu sinöz kistadenokarsinom -Kolloid karsinom -Enterik -Fetal

58 Enterik tip adenokarsinom (tümörün %50 sinden fazla alanı kapsarsa) Kolon kökenine ait CDX-2, CK20, MUC-2 den en az biri ekspresse olabilir -Metastatik kolorektal kanserden ayırımında; CK7 nin her zaman pozitif olması, TTF-1 in % 50 oranında pozitifliği faydalı olur. Travis WD,Brambilla E,Noguchi M et al. Diagnosis of lung adenocarcinoma in resected specimens. Arch Pathol Lab Med 2012; 136:1-23

59 Skuamöz Hücreli Karsinom Keratin incileri Sitoplazmik keratinizasyon İntersellüler köprüler Morfolojik olarak skuamöz hücreli karsinom paterni mevcut Skuamöz hücreli karsinom

60

61

62

63 KER 5/6

64

65

66

67 Morfolojik olarak pür lepidik patern varsa Adenokarsinom, lepidik patern Yorum: 1- İn situ adenokarsinom, minimal invaziv adenokarsinom veya lepidik paternli adenokarsinomdan alınmış olabilir. 2- Küçük biyopsi örneğinde invaziv komponent izlenmemiştir.

68

69 Morfolofjik olarak müsinöz lepidik patern varsa Tanı: İnvaziv müsinöz adenokarsinom, <3 cm ve pür müsinöz lepidik patern var ise müsinöz adenokarsinom, lepidik patern Yorum: İnvaziv müsinöz adeno Karsinomdan alınmış olabilir.

70

71 KER 7 KER 20 TTF-1 KER 7 CDX-2

72 Psödoskuamöz morfolojili adenokarsinom Bazı adenokarsinomlar psödoskuamöz morfolojiye sahiptir. Keratinizasyon, keratin incileri ve intersellüler köprülerin yokluğunda, sadece yoğun eozinofilik sitoplazma veya keskin sitoplazmik sınırlar, skuamöz hücreli karsinom tanısı için yeterli değildir. Eğer herhangi bir şüphe varsa tanı immünhistokimya ile doğrulanmalıdır.

73 Nöroendokrin karsinomlar Nöroendokrin immünhistokimyasal belirteçler sadece nöroendokrin morfolojiden şüphenilen vakalarda uygulanmalıdır. NE morfoloji yoksa NE belirteçler yapılmamalıdır. p63 adenokarsinomlar ve nöroendokrin karsinomların birkısmında da pozitif Skuamöz hücreli karsinomların %8 i 1 3 nöroendokrin belirteç pozitif (CD56, sinaptofizin ve kromogranin) Adenokarsinomların %12 si 2 3 nöroendokrin belirteç pozitif

74 Nöroendokrin Morfolojili KHDAK + NE belirteç pozitifliği (CD56, kromogranin, sinaptofizin) Tanı: NE morfolojili KHDAK, olasılıkla büyük hücreli nöroendokrin karsinom (BHNEK)

75 Küçük biyopsilerde, küçük hücreli karsinom tanısı için en önemli boya İyi kalite Hematoksilen-Eozin boyasıdır. Pankeratin pozitifliği Sinaptofizin, Kromogranin A, TTF-1 pozitifliği p63, CK 5/6 negatifliği Travis WD. Update on small cell carcinoma and its differentiation from squamous cell carcinoma and other non-small cell carcinomas Mod.Pathol 2012 ;25:

76 Küçük hücreli karsinom

77 Küçük hücreli karsinom

78 Sinaptofizin

79 TTF-1

80 Teşekkürler