Tıp Araştırmaları Dergisi: 2008 : 6 (1) :7-12. Prematür bebeklerin annelerinde homosistein düzeylerinin araştırılması

Transkript

1 Tıp Araştırmaları Dergisi: 2008 : 6 (1) :7-12 T AD ARAŞTIRMA Prematür bebeklerin annelerinde homosistein düzeylerinin araştırılması Haluk Dülger 1, Hüner Reşber 1, M. Ramazan Şekeroğlu 1, Cahide Yılmaz 2, Serpil Özcan 1 1Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı, Van 2Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatri Anabilim Dalı, Van Özet Amaç: Hiperhomosisteineminin endotel hasarına ve miyometriumda kasılmalara neden olduğu bilinmekte ve bunun da prematüre doğumlara yol açabileceği düşünülmektedir. Bu çalışmada, miadında ve miadından önce doğum yapan annelerde homosistein ve metabolizmasıyla alakalı vitamin düzeyleri arasındaki ilişkinin araştırılması amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Çalışmaya alınan ve prematür doğum yapan toplam 60 anne Prematür I (25 30 hafta) ve Prematür II (31 36 hafta) olarak iki gruba ayrıldı. Ayrıca sağlıklı ve miadında doğum yapan 30 anne kontrol grubu olarak incelendi. Kontrol ve prematüre gruplarında serum total homosistein, B 12 vitamini, folik asit, kreatinin, trigliserit, total kolesterol, HDL, LDL ve VLDL kolesterol düzeyleri ölçüldü. Bulgular: Gruplar arasında homosistein, B 12 vitamini, folik asit ve diğer lipid parametreleri yönünden anlamlı bir farklılık tespit edilmedi (p>0.05). Ancak Prematür I ve Prematür II grubunda homosistein seviyeleri ile folik asit seviyeleri arasında, ayrıca kontrol grubunda homosistein ile HDL kolesterol arasında negatif bir korelasyon tespit edilmiştir (p<0.05). *Bu çalışma; Klinik Biyokimya Uzmanları Derneği 4. Ulusal Kongresinde poster sunum olarak sunulmuştur Ekim 2007, Lykia World Ölüdeniz Fethiye. Yazışma Adresi: Doç. Dr. Haluk DÜLGER Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalı - Van Tel: Fax: E -mail: halukdulger@yahoo.com Keza, prematür gruplarında homosistein ile HDL kolesterol dışındaki lipid parametreleri arasında da pozitif bir korelasyon tespit edilmiştir (p<0.05). Sonuç: Sonuç olarak, bölgemizdeki prematür doğumlara sebep olarak, homosistein, folik asit ve vitamin B 12 nin etkisine nazaran diğer faktörlerin daha önemli rol almış olabileceği düşünülmektedir. Anahtar Kelimeler: Folik asit, Homosistein, Lipid, Prematüre doğum. Evaluation of homocysteine levels in mothers of premature infants Purpose: It has been known that hyperhomocysteinema cause to the endothelial damage and myocardial contractions, leading premature delivery. In this study, the aim was to investigate relationship between the total homocysteine and vitamin levels related to homocysteine metabolism in the mothers giving birth to premature babies and to those mothers giving birth to normal babies. Methods: In this study, 60 mothers giving birth to premature babies were allocated into two groups as Premature I (25-30 weeks) and Prematüre II (31-36 weeks). Besides, 30 healthy mothers giving birth to normal babies were used as control group. Serum total homocysteine, vitamin B 12, folic acid, creatinin, triglyceride, total cholesterol, HDL, LDL and VLDL cholesterol levels were measured. Results: In terms of homocysteine, vitamin B 12, folic acid and other lipid parameters, no significant difference was found (p>0.05). But, a negative correlation was observed between homocysteine and folic acid levels in Prematüre I and Prematüre II groups and accordingly between homocysteine and HDL cholesterol in control group (p<0.05). Also in premature groups a positive correlation was found

2 8 Dülger ve ark. between the lipid parameters except the homocysteine and HDL cholesterol (p<0.05). Conclusion: It has been considered that some factors other than homocysteine, folic acid and vitamin B 12 may have more roled in premature delivery in our region. Key Words: Folic acid, homocysteine, lipid, premature birth. Homosistein metiyonin metabolizması sırasında oluşan ve sülfür içeren bir aminoasittir. Transsülfürasyon veya remetilasyon yollarından birini kullanarak metabolize olur. Plazma homosistein düzeyi, popülasyonlar arasında farklılık göstermesine rağmen metabolizmadaki genetik bozukluklar (enzim defektleri gibi), kronik hastalıklar, vitamin ve beslenme eksiklikleri, kişisel özellikler (yaş, cinsiyet vb) ve bazı ilaçlardan etkilenmektedir. Artan homosistein düzeyi folik asit alınımı ile normal seviyelere çekilebilir. Bu nedenle birçok hastalık için risk faktörü olan plazma homosisteinindeki artışın nedeninin araştırılması ve diyetle normal düzeylere çekilmesi sağlık açısından önem taşımaktadır (1,2). Yapılan çeşitli çalışmalarda hiperhomosisteineminin endotel hasarına ve miyometriyumda kasılmalara neden olduğu gösterilmiştir. Buna göre erken doğum yapan annelerde acaba plazma homosistein düzeyleri yüksek mi? Eğer yüksek ise endotel hasarına ve miyometriumda kasılmalara yol açarak erken doğuma yol açabileceği söylenebilir. Diğer yandan aterojenik lipidler de vasküler hasara neden olabilen faktörler olduğundan, homosistein ile birlikte veya tek başına erken doğumlardan sorumlu tutulabilir. Steegers- Theunissen ve ark. (3) ilk defa gebeliğin erken döneminde tekrar eden düşükler ile hiperhomosisteinemi arasında bir ilişki olduğunu ortaya koydu ve daha sonra yapılan çalışmalar bu bulguları destekledi. Homosisteinin gerek endoteliyal hastalıklarla, gerekse gebelikle ilgili komplikasyonlarından sorumlu mekanizması kesin olarak bilinmemektedir. Ayar ve ark. nın (4) yaptığı çalışmada homosisteinin kobay miyometriyumundaki kasılmaları arttırıcı etkisinin olduğu ortaya çıkarılmış, ancak bu etkinin hangi mekanizma aracılığı ile gerçekleştiği açıklanamamıştır. Tekrarlayan erken gebelik kayıpları olan hastalarda yapılan bir çalışmada hiperhomosisteineminin plesantal villöz damarlanmayı bozduğu, toplam damar yüzeyini azalttığı gösterilmiştir (5). Normal endotelde nitrik oksit damar düz kas hücre proliferasyonunu baskılamaktadır. Hiperhomosisteineminin etkisiyle azalan nitrik oksit aktivitesinin bu hastalarda görülen artmış düz kas proliferasyonunu da açıklayabileceği bildirilmiştir (6). Bu çalışmada, miadından önce doğum yapan annelerin total homosistein seviyeleri ve homosisteinin metabolizmasında rol alan ilişkili vitamin düzeyleri tespit edilerek, miadında doğum yapan annelere ait değerlerle karşılaştırılmıştır. Homosistein seviyelerinin yanı sıra folik asit, vitamin B 12 ve aterojenik lipid parametreleri arasında bir ilişkinin olup olmadığı incelenmiştir. Gereç ve Yöntem Bu çalışma, hastaneye prematür doğum nedeniyle müracaat eden toplam 60 annede gerçekleştirildi. Ayrıca çalışmaya kontrol grubu olarak hiçbir klinik şikâyeti ve bulgusu olmayan ve miadında doğum yapan 30 gönüllü anne alındı. Prematür doğum yapan anneler iki gruba ayrıldı. Buna göre; 1. Grup (Kontrol): Sağlıklı ve haftalar arasında miadında doğum yapan 30 anneden oluşturuldu. 2. Grup (Prematür I): haftalar arasında doğum yapan 30 anneden oluşturuldu. 3. Grup (Prematür II): haftalar arasında doğum yapan 30 anneden oluşturuldu. Deneklerden doğumu takip eden ilk üç gün içinde sabah aç karına 5 ml venöz kan alındı. Bu numunelerden elde edilen serumlar çalışma gününe kadar C de saklandı. Serum homosistein, vitamin B 12 ve folik asit düzeyleri, Immulite marka ticari kitler kullanılarak kemilüminesans immünometrik yöntemle aynı marka hormon analizöründe ölçüldü. Serum kreatinin, trigliserid, total kolesterol, HDL kolesterol düzeyleri, kolorimetrik yöntemle çalışan Roche marka ticari kitler kullanılarak aynı marka modüler otoanalizörde ölçüldü. Serum LDL kolesterol seviyesi Friedwold formülüne (7) göre hesaplandı. İstatiksel analizler: İstatiksel analizler için önce grupların dağılımının normal olup olmadığını incelemek amacıyla One- Sample Kolmogorov-Smirnov testi yapıldı ve dağılımın normal olduğu görüldü. Daha sonra tek yönlü varyans analizi (ANOVA) kullanıldı. Gruplar arasındaki anlamlılık Post-Hoc Tukey testi HSD (honestly significant differance) testi ile gösterildi. Veriler, ortalama ± standart hata (Ort ± SH) şeklinde ifade edildi. Parametrelerin birbirleri ile olan korelasyonları için Pearson un korelasyon testi kullanıldı. Bulgular Her üç gruptaki annelerin yaşları, doğum sayıları ve bebeklerin cinsiyetleri ile ilgili değerler Tablo 1 de verilmiştir. Çalışma grubuna dâhil edilen Prematür I, Prematür II ve kontrol grubunun yaş ortalamaları arasında istatistiksel açıdan anlamlı bir fark gözlenmedi (p>0.05). Homosistein, vitamin B12 ve folik asit düzeylerine ilişkin değerler Tablo 2 de verilmiştir. Elde edilen değerler arasında her üç grupta da istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık tespit edilememiştir (p>0.05). Grupların lipid parametreleri ile ilgili değerler Tablo 3 de verilmiştir. Trigliserid, total kolesterol, LDL ve VLDL kolesterol değerleri prematüre gruplarında kontrol grubuna göre yüksek, HDL kolesterol seviyesi ise kontrol grubunda daha yüksek bulunmasına rağmen farklılıklar istatistiksel açıdan anlamlı değildi (p>0.05).

3 9 Prematür Doğum Yapan Anneler ve Homosistein Tablo 1. Prematüre ve Miadında Doğum Yapan Annelerin Yaşları, Doğum Sayıları ve Bebek Cinsiyet Dağılımları. Miadında Prematür I Prematür II Anne Yaşı (Yıl) (16 39) (18 40) (19 37) Doğum Sayısı Bebek Cinsiyeti Erkek Kız Tablo 2. Prematüre ve Miadında Doğum Yapan Annelerin Homosistein, Vitamin B 12 ve Folik Asit Düzeyleri (X ± SH). Miadında Prematür I Prematür II Homosistein (μmol/l) ± ± ± 1.21 Vitamin B 12 (pg/ml) ± ± ± Folik asit (ng/ml) 7.41 ± ± ± 0.83 Gruplara ait vitamin B 12, folik asit ve lipid parametrelerinin homosisteinle korelasyonu Tablo 4 de gösterilmiştir. Buna göre; homosistein seviyesi ile HDL-kolesterol seviyesi arasında negatif bir korelasyon tespit edilmiştir (r=-0.41, p<0,05). Prematür I grubunun homosistein seviyesi ile folik asit seviyesi arasında negatif korelasyon (r=- 0.42, p<0.05) tespit edilirken, homosistein seviyesi ile total kolesterol ve LDL-kolesterol seviyeleri arasında pozitif korelasyon tespit edilmiştir (sırasıyla r=0.48, p<0.05; r=0.55, p<0.01). Prematür II grubunda ise, homosistein seviyesi ile folik asit seviyesi arasında negatif korelasyon (r=-0.45, p<0.05) tespit edilirken, homosistein seviyesi ile trigliserid ve VLDL-kolesterol seviyeleri arasında pozitif korelasyon tespit edilmiştir (r=0.43, p<0.05). Tartışma Homosistein esansiyel bir aminoasit olmayıp metiyonin metabolizmasının bir ara ürünüdür. Yüksek homosistein konsantrasyonları, kalp damar hastalıkları ve genel obstetrik problemler ile birliktelik gözlenmektedir (1,8). Yapılan bazı çalışmalarda, gebeliğin erken dönemlerinde tekrar eden düşükler ile hiperhomosisteinemi arasında bir ilişkinin varlığından söz edilmektedir (3,9,10). Normal gebelikte total plazma homosistein düzeyleri, gebelik öncesine göre azalmakta; preeklampside ise artmaktadır. Bu değişikliklerin gebelikteki plazma hacminin artmasına bağlı olarak albumin konsantrasyonunun azalmasına; preeklampside ise plazma hacminin azalmasına bağlı olduğu ileri sürülmektedir. Bununla birlikte preeklampsinin patafizyolojisinde hiperhomosisteineminin doğrudan etkilerinin rol oynadığı düşünülmüştür (6). Preeklampsi, endotel disfonksiyonu ile karekterize edilen bir gebelik komplikasyonudur. Fakat gebeliğin endotel fonksiyonundaki bu bozukluğa neden olmaktan çok altta yatan patolojinin klinik etkilerini ortaya çıkaran bir tür test olarak kabul edilmektedir. Preeklampside yükselen plazma homosisteininin serbest radikal düzeylerini doğrudan artırarak ve nitrik oksit metabolizmasını etkileyerek endotel hasarına yol açtığı düşünülebilir (6,11). Genser ve ark. (12) yaptıkları çalışmada, yaş ve kreatininin serum homosisteini için en önemli belirleyici faktörler olduğunu ileri sürmüşlerdir. Bizim çalışmamızda, kontrol ve prematüre grupları arasında kreatinin ve homosistein değerleri açısından anlamlı bir farklılık bulunamamıştır (p>0.05). Kreatinin

4 10 Dülger ve ark. Tablo 3. Prematüre ve Miadında Doğum Yapan Annelerin Kreatinin ve Lipid Düzeyleri (X±SH). Miadında Prematür I Prematür II Kreatinin (mg/dl) 0.61 ± ± ± 0.04 Trigliserid (mg/dl) ± ± ± T. Kolesterol (mg/dl) ± ± ± 9.94 VLDL Kol. (mg/dl) ± ± ± 3.02 HDL Kol. (mg/dl) ± ± ± 3.44 LDL Kol. (mg/dl) ± ± ± 7.93 *P<0.05, **P<0.01 sentezi ve homosistein oluşumu metabolik olarak ilişkilidir (13). Bu ilişki göz önüne alındığında, kreatinin ve homosistein seviyelerinde bir farklılığın tespit edilmemiş olmasının beklenen bir sonuç olduğu görülecektir. Hiperhomosisteineminin etkilediği birçok aterojenik mekanizmalar mevcut olup, oluşan vasküler değişiklikler multifaktöryeldir. Hiperhomosisteinemi, endotele hasar vererek ve endotel hücrelerinin fonksiyonlarını bozmak, platelet adezyonunu artırmak, arter duvarında LDL birikimine yol açmak, koagülasyon kaskadını direk aktive etmek ve koagülasyonu stimüle etmek suretiyle ateroskleroza katkıda bulunmaktadır. Bunlara, damar duvarının intima tabakasının kalınlaşması, damar duvarındaki lipid birikiminin artması, LDL oksidasyonunun artışı ve homosisteinin oksidasyonu sırasında oluşan oksidatif hasarın artması eşlik etmektedir (1,14,15). Bu çalışmada, miadında doğum yapan anneler ile prematür I ve prematür II grupları arasında, trigliserit, total kolesterol, HDL, LDL ve VLDL kolesterol düzeylerinde istatistiksel olarak anlamlı bir farklılığın olmadığı görüldü. Homosistein ve aterojenik lipid parametrelerinde gruplar arasında anlamlı bir değişiklik tespit edilemediğinden dolayı, Dikmen (1) tarafından savunulan hiperhomosisteineminin aterojenik mekanizmaları tetiklemesiyle endotel hasarı ve buna bağlı komplikasyonların oluşumu görüşü bizim çalışmamızla desteklenememiştir. Proteinlerden diyetle alınan metioninin uzun süreli etkisi çeşitli çalışmalarda araştırılmış ve sınırlı da olsa total homosistein seviyelerinde değişikliğe neden olabileceği belirtilmiştir. Diğer yandan diyetle metionin alımının yanı sıra folat ve vitamin B 12 nin plazma seviyelerinin de, total homosistein konsantrasyonları ile ilişkili olduğu ve bu vitaminlerin eksikliğinin orta derecede veya ciddi hiperhomosisteinemiye yol açabileceği belirtilmiştir (16-18). Dokularda normal şartlar altında düşük konsantrasyonlarda bulunan homosisteinin B 6, B 12 ve folik asit vitaminlerinin eksik olduğu durumlarda, çeşitli dokularda ve plazmada birikerek yüksek düzeylere ulaştığı bilinmektedir. Çalışmamızda, miadında doğum yapan anneler ile prematür I ve prematür II grupları arasında homosistein, folik asit ve vitamin B 12 seviyelerinde istatistiksel olarak anlamlı bir farklılığın olmadığı tespit edilmiştir. Tablo 4. Vitamin B 12, Folik asit ve Lipid Düzeylerinin Homosistein ile korelasyonu (r). Miadında Prematür I Prematür II Vitamin B Folik asit * * Kreatinin Trigliserid * T. Kolesterol * 0.10 VLDL Kol * HDL Kol * LDL Kol ** 0.07 Çalışmamızda anne kanları, bazı kısıtlamalardan dolayı doğumu izleyen ilk üç gün içinde alınmıştı. Daha önce yapılan bazı çalışmalarda, plazmadaki total homosistein konsantrasyonlarının günler, hatta haftalar içinde minimal değişimler (yaklaşık % 9) gösterdiği belirtilmiştir (16,19). Ancak yine de bu minimal değişiklikleri bertaraf edebilmek için bu konuda yapılacak diğer çalışmalarda doğum esnasında alınacak kanda homosistein ve ilişkili vitamin düzeylerine bakılması faydalı olacaktır.

5 11 Prematür Doğum Yapan Anneler ve Homosistein Bu çalışmada her üç grupta da homosistein seviyeleri ile vitamin B 12 seviyeleri arasında anlamlı bir korelasyon bulunamazken, homosistein düzeyleri ile folik asit düzeyleri arasında prematür I ve prematür II gruplarında negatif bir korelasyon tespit edilmiştir. Bu bulgu homosistein metabolizması ve folik asit ilişkisini bildiren literatürle uyumludur (1,8). Diğer yandan her üç grupta da homosistein seviyesi ile HDL kolesterol seviyesi arasında negatif bir ilişki gözlenmiştir. Bunun yanında her iki prematüre grubunda da homosistein düzeyleri ile HDL kolesterol dışındaki lipid parametreleri arasında pozitif bir korelasyon tespit edilmiş olup, bu korelasyonlar prematüre I grubunda homosistein ile T. kolesterol ve LDL kolesterol arasında, prematüre II grubunda ise, homosistein ile trigliserid ve VLDL kolesterol arasında idi. Bütün bunlar homosistein seviyeleri ile aterojenik lipid parametreleri arasında pozitif, HDL kolesterol arasında negatif bir ilişkinin olduğunu ve hiperhomosisteineminin önlenmesi ile lipid ve lipoprotein seviyelerinin de olumlu etkilenebileceğini göstermektedir. Yine, kronik renal yetmezlikli hastalarda yapılan bir çalışmada (20), bizim bulgularımızı destekler şekilde homosistein ile aterojenik lipid parametreleri arasında bir ilişkinin olduğu, homosistein seviyelerinin düşürülmesi sonucu trigliserid ve total kolesterol seviyelerinin de düştüğü tespit edilmiştir. Diğer yandan Güven ve İnanç (21) metabolik sendromlu hastalarda yaptıkları bir başka çalışmada da, homosistein seviyeleri ile birlikte total kolesterol, trigliserid, LDL-kolesterol seviyelerinin de yüksek ve HDL-kolesterol düzeylerinin de düşük olduğunu tespit etmişlerdir. Buna neden olarak homosisteinin, 3- hydroksy-3-methyl glutaryl coenzyme A (HMG-CoA) reductase ın hücre içi aktivasyonunu artırarak kolesterolün üretimini ve salınımını artırması gösterilmiştir. Diğer yandan homosisteinin yağ asitlerinin oksidasyonunu inhibe ederek trigliseridlerin artışına neden olduğu bildirilmiştir (22). Sonuç olarak, serum total homosistein, folik asit, vitamin B 12 ve lipid düzeylerinde, prematüre ve miadında doğum yapan anne grupları arasında bir farklılığın olmadığı tespit edildi. Buna göre bulgularımız, bölgemizdeki prematür doğumların etyolojisinde, homosistein, folik asit ve vitamin B 12 nin etkisi dışında diğer faktörlerin daha önemli rol almış olabileceğini düşündürmektedir. Kaynaklar 1. Dikmen M (2004). Homosistein Metabolizması ve Hastalıklarla İlişkisi, Türkiye Klinikleri, 24, Ubbik JB, Vandermerwe A, Vermaak WJH, Delport R (1993). Homocysteinemia and response to vitamin supplements Clin. Investig.71, Steegers-Theunissen RP, Boers GH, Blom HJ, Trijbels FJ, Eskes TK (1992). Hyperhomocysteinaemia and recurrent spontaneous abortion or abrubtio plasentae. Lancet, 339: Ayar A, Tuğ N, Çelik H, Özcan M (2001). Homosisteinin İzole Gebe Kobay Miyometriyumunda Spontan Kasılmalar Üzerine Etkisi, Fırat Tıp Dergisi, 6(2), Nelen WL, Bulten J,Steegers EA, Blom HJ, Hanselaar AG, Eskes TK (2000). Maternal homocysteine and chorionic vascularization in recurrent early pregnancy loss. Hum Reprod;15, Tuğ N, Çıkım G (2002). Preeklamptik Hastalarda Plazma Malondialdehid ve Homosistein Düzeyleri Arasındaki Korelasyon, Fırat Tıp Dergisi 7(1), Friedwold WT, Fredicson DS (1972). Estimation of the concentration of low density lipoprotein cholesterol in plasma without use of the preparative ultracentrifuge, Clin Chem, 18, Hajjar KA (2001). Homocysteine: a sulphrous fire. J Clin Invest., 107, Coumans AB, Huijgens PC, Jakobs C, Schats R, de Vries JI, van Pampus MG, Dekker GA (1999). Haemostatic and metabolic abnormalities in women with unexplained recurrent abortion. Hum Reprod, 14, Wouters MG, Boers GH, Blom HJ, Trijbels FJ, Thomas CM, Borm GF, Steegers-Theunissen RP, Eskes TK (1993). Hyperhomocysteinemia: a risk factor in women with unexplained recurrent early pregnancy loss. Fertil Steril, 60, Cunnigham FG, MacDonald FC, Gant NF, Inveno KJ, Gilstarp III LC, Hankins GDV, Cark SI (1997). Williams Obstetrics, 20.baskı, Connecticut: Appleton & Lange. 12. Genser D, Pracher H, Haver R, Halbmayer WM, Mlczoch J, Elmadfa I (2006). Homocysteine, folat and vitamin B 12 in patients with coronary heart disease, annals of nutrition and metabolism, 50, Taes YEC, Delanghe JR, De Bacquer D, Langlois M, Stevens L, Geerolf I, Lameire NH, De Vriese AS (2004). Creatine supplementation does not decrease total plasma homocysteine in chronic hemodialysis patients. Kidney Int. 66, Prichard S (2003). Risk factors for coronary artery disease in patients with renal failure. Am J Med Sci, 325, McGregor DO, Buttimore AL, Lynn KL, Yandle T, Nicholls MG (2003). Effects of long and short hemodialysis on endothelial function: a short-term study. Kidney Int, 63, Nygard O, Vollset SE, Refsum H, Brattström L, Ueland PM (1999). Total homocysteine and cardiovascular disease. J Intern Med. 246(5), Selhub J, Jacgues PF, Wilson PWF, Rush D, Rosenberg IH (1993). Vitamin status and intake as primary determinants of homocysteinemia in a elderly population., JAMA, 270, Nygard O, Refsum H, Ueland PM, Vollset SE (1998). Major lifestyle determinants of plasma total homocysteine distribution: the Hordaland Homocysteine Study. Am J Clin Nutr. 67, Garg UC, Zheng Z-J, Folsom AR, Moyer YS, Tsai MY, McGovern P, Eckfeldt JH (1997). Short-term and long-term variability of plasma homocysteine measurement. Clin Chem., 43, de Gomez Dumm NT, Giammona AM, Touceda LA (2003). Variations in the lipid profile of patients with chronic renal failure treated with pyridoxine. Lipids Health Dis. 18, 2-7.

6 12 Dülger ve ark. 21. Güven A, İnanç F (2004). Plasma homocysteine levels in patients with metabolic syndrome. Eur J Gen Med., 1(2), Bukan N, Sancak B, Paşaoğlu H, Elbeg Ş, Ünal A, Erten Y (2004). Serum homocysteine, lipoprotein (a), tumor necrosis factor-alpha, total cholesterol and triglyceride levels in hemodialysis patients. Türkiye Klinikleri J Med Sci, 24,