Sirkadiyen Ritim bozukluklarının Tedavisi. Dr. Ahmet U. Demir

Transkript

1 Sirkadiyen Ritim bozukluklarının Tedavisi Dr. Ahmet U. Demir

2 Kaynak Sleep Med Clin December ; 5(4): doi: /j.jsmc

3 Uyku Uyanıklık Döngüsü Homeostaz vücut işlevlerinin dengesini sağlamaya çalışır (S): uyku baskısı Sirkadiyen işleyişte vücutta gece gündüz arasında değişiklikler oluşur (C): uyanıklık baskısı

4 Işık İnsanlarda endojjen srkadiyen ritmin süresi >24 sa 24 saatlik tekrarlarla giden fiziksel çevreye uyum sağlamak için sirkadiyen ritmi düzenleyen etkenler: Işık (en güçlü olan) Sosyal ve fiziksel etkinlikler Melatonin Aydınlık karanlık döngüsü >>> retinohipotalamik trakt >>> suprakiazmatik nükleus (SCN) Işığın/aydınlatmanın zamanlaması sirkadiyen ritmin düzeni için temel önemde Faz yanıt eğrisine göre : Parlak ışığa sabah erken saatlerde maruz kalmak vücut ısısının en düşük olduğu andan/vücut ısısının dip noktasından sonra) fazı ilerletir Akşam saatinde ise andan/vücut ısısının dip noktasından önce fazı geciktirir.

5 Sirkadiyen Ritim Sistemi Çıktı ve Denetim Düzeni

6 Melatonin Işıktan daha az etkili ancak sirkadiyen fazı yönelndirme etkisi var Salgılanması SCN ile düzenleniyor, parlak ışıkla baskılanıyor Tipik uyku uyanıklık döngüsünde uyku başlangıcından ~2 saat önce yükselmeye başlıyor, uyku saatleri süresince yüksek kalıyor. Melatonin onset measured in dim light (DLMO) sirkadiyen fazın hem araştırma hem da klinik pratik için geçerli bir belirteci. Faz yanıt eğrisi ışıkla 12 saat farklı, kesim noktaları benzer. Melatonin sabah erken saatlerde verildiğinde (vücut ısınının dip noktasından sonra) fazı geciktirir, akşam ise fazı ilerletir.

7 Melatoninin Uyku Başlangıcındaki İşlevi

8 DSPD (Gecikmiş Uyku Fazı Bozukluğu) Non-farmakolojik yaklaşım: uyku hijyeni akşam saatlerinde parlak ışıktan kaçınma ve sabah saatlerinde parlak ışığa maruziyeti arttırma Sabah parlak ışık uygulaması ve uygun zamanda melatonin (AASM)

9 Sabah kalktıktan sonra (vücut ısısının dip noktasından kısa süre sonra) iki saat süresince 2500 lüx parlak ışık uygulaması sirkadiyen ritim zamanlamasını ilerleterek istenen uyku uyanıklık zamanlarına uyarlamaya yardım eder

10 Melatonin (5 mg), 4-6 hafta süresince uykudan 5 saat önce uygulanması plasebo ile karşılaştırıldığında uyku başlangıcı 1.3 saat, uyanma saatini 2 saat, DLMO (Melatonin onset measured in dim light: zayıf ışıkta melatonin salgı başlangıcı) yu 1.5 saat erkene almış Başka bir çalışmada hastalar sabah daha dinlenmiş hissettiklerini bildirmiş. Ancak 5 mg melatonin uyku yapısını değiştirmemiş.

11 Dört hafta süresince yemeklerden sonra 1 mg methylcobalamin uygulaması plaseboyla karşılaştırıldığında etki göstermemiş. B12 Vitamini ile ilgili yeterince kanıt yok

12 Melatonin zamanlaması faz değişiminin büyüklüğünü etkileyebilir. Erken uygulamalar daha etkili. Kişisel DLMO dan saat önce uygulanması daha yakın zamanda uygulamayla karşılaştırıldığında faz ilerletmede en büyük etkiyi göstermiş.

13 Melatonin uygulamasının uzun dönem etkileri: günlük 5 mg melatonin (10 pm) 6 haftalık tedavi ile tedavi etkinliği sorgulandığında %97 iyileşme bildirmiş (%80 ilk iki haftada). Yan etkiler: minimal, 57% hiç bildirmemiş. Hafif sabah yorgunluğu: %34. Melatonin kullananların %91 inde tedavi sonlandırıldıktan sonra relaps gelişmiş. İlk yedi günde relaps: %30 unda, %15 ilk bir ayda, 42% ilk 2-6 ayda. Erken relaps: tedavi öncesi aktigrafi ölçümlerine göre diğerlerinden daha ağır DSPD semptomları göstermiş.

14 ASPD (Erken Uyku Fazı Bozukluğu) Tedavi yöntemleri: kronoterapi, akşam parlak ışık uygulaması, farmakoterapi (melatonin) veya hipnotikler (uyku sürdürme insomnisi için) Farmakoterapinin etkinliği konusunda yeterli kanıt yok Uyku saatlerini düzenleme ve akşam parlak ışık uygulaması (AASM). Akşam parlak ışık uygulaması (7-9 pm), ASPD ve uyku sürdürme insomnisi olan yaşlılarda sirkadiyen ritmin zamanlamasını geciktirdiği, uyku ve uyanıklık performansını düzenlediği gösterilmiş. Uyuncun sınırlılığı uzun erimdeki yararı kısıtlayabilir.

15 Faz yanıt eğrisine göre sabah erken saatlerde, eğrinin erken kısmında (vücut dip ısısından sonra) Melatonin uygulaması fazı ilerletir. Etkinliği için klinik bilgi yetersiz. Kontrollü bir çalışmada hızlı salınımlı 0.5 mg, yatma saatinden 4 saat sonra veya 30 dk önce uygulama uyku sürekliliğini etkilememiş, fazı 27 dakika geciktirmiş. uyku sürekliliği semptomları için hipnotikler kullanılmışsa da güvenlik ve etkinlik yeterince araştırılmamış

16 FRD (Bağımsız Uyku Fazı Bozukluğu) DSPD ile ortaklıkları var gibi görünüyorsa da sabit bir gecikme var. Sirkadiyen uyku/uyanıklık eğiliminin zamanına göre insomni veya aşırı uykululuk semptomları olabilir. Günlerce veya birkaç hafta süren bu dönemler arasında normal uyku vardır (konvansiyonel/alışıldık uyku zamanına uyan endojen sirkadiyen ritim sırasında). These periods of Görme engellilerde fotik uyarı noksanlığı ile- sıktır (~%50). FRD: görmesi normal olanlarda erkeklerde daha sık, genlede adölesan ve genç erişkinde.

17 Sirkadyen Ritm Yönlendirme +/- İlk 10 gün düzenli uyku uyanış ( ) entrained rhythm. 11. günden sonra: aydınlık karanlık uyarısı ortadan kaldırılmış. İstediği saatte ışığı yakıyor, saati görmüyor Ritmin peryodu >24 sa: freerunning ( : uyanık : uyuyor)

18 AASM: Görmesi normal olanlarda, planlı uyuma çizelgesi, zamanlı parlak ışık uygulaması, melatonin; görme engellilerde zamanlı melatonin uygulaması. Melatonin: 9-10 pm, mg. Görme engellilerde: DLMO dan birkaç saat önce, istenen uyku saatinden 1 saat önce, rekürens sık. B12 Vitamini ile ilgili yeterli kanıt yok.

19 Düzensiz Uyku Uyanıklık Ritmsi Irregular sleep-wake rhythm (ISWR) Belli bir uyku uyanıklık düzeni yok. Semptomlar: uyku uyanıklık zamanlamasına bağlı olarak insomni, bölük pörçük uyku, aşırı uykululuk, sık şekerleme Toplam uyku süüresi 24 saat içinde normal olabilir, ancak çok sayıda uyku dönemleri arasında gece uykusu olmayabilir. Yaşlılarda, bakımevlerinde kalanlarda sık. Nörolojik bozukluklar (demans, mental retardasyon ve beyin hasarı) ile birlikteliği sık.

20 Tedavide hedef gece uyku konsolidasyonunu arttırmak ve gündüz işlevlerini iyileştirmek. Çoklu tedavi seçenekleri: parlak ışık uygulaması, fizik aktivite, davranışsal değişiklikler. Hem yaşlı hem genç hastalarda etkin tedavi olarak öneriliyor. iyi uyku alışkanlıklarını yerleştirmek ve parlak ışık, sirkadiyen senkronize ediciler olarak önemli. Yapılandırılmış sosyal ve fiziksel etkinlikler, gürültüyü azaltma demasn ve bakımevlerindeki hastalar için yaralı olabilir.

21 Melatonin ISWR çocuklarda veya psikomotor retardasyonu olanlarda öneriliyor. Daha yaşlı demansı olanlarda önerilmiyor. Alzheimer Hastalığında uyku bozukluklarına etkisi çelişik. AASM tarafından önerilmiyor.

22 Jet lag bozukluğu Endojen sirkadiyen ritim ile girdiklen yerdeki saatin uyumsuzluğu. saat dilimi arttıkça uyum süresi uzuyor. Sıklıkla birkaç gün içinde uyum sağlanıyor. Semptomlar geçici. Tanı için en az 2 saat dilimi değişikliği sonrası günlük işlevlerde bozulma ile birllikte insomni, aşırı uykululuk, genen bir hasta olma hali. Başka bir açıklayıcı sebep olmamalı. Sirkadiyen ritim insanlarda 24 saatten uzun olduğunda fazı geciktirmek (Batu uçuşları) daha kolay.

23 Nonfarmakolojik tedavi: iyi uyku hijyeni, mümkünse öncesinde gidilecek yere uygun uyuma saatleri, uygun zamanda parlak ışık uygulaması ve uygunsuz zamanda parlak ışıktan kaçınma. Zamanlama: yöne ve geçilen saat dilimiyle bağlantılı. Doğu yönünde (New York-İstanbul: 6 saat dilimi): parlak uçuş ışıktan kaçınma, öğlen saatlerinde olabildiğince ışık teması öneriliyor.

24 Melatonin: FDA onayı yoksa da azaltıcı etkisi ile ilgili bulgular var. Melatonin mg, uçuştan sonra yatma saatinden önce 2-5 mg, gerekirse sonraki günler (dört gün) tekrarlanabilir. Yan etkileri: baş ağrısı, bulantı, kalp hastalığının alevlenmesi, göz önünde bulundurulmalı. Doğu uçuşunda: melatonin 5 mg uçuş öncesi 3 gün, saat 6 pm de ve varış sonrası 4 gün, plaseboya göre subjektif düzelme sağlamış. Melatonin 5 mg uçuştan önce 3 gün (10-12 pm arası) ve varılan yerde (10-00 pm arası) 12 saat dilimi doğu ve batı uçuşlarında semptomlar üzerinde etkili bulunmuş.

25 Kafein 300 mg, serbest salınımlı, sabah 8 de eklenebilirsubjektif uykululuk üzerine etkili. Ancak uyku sürekliliği için olumsuz etkili.

26 Benzodiazapinler: Triazolam: 0.5 mg, batı yönünde 8 saat dilimi uçuş, yatış saatinden 3 saat önce 5 gün süreyle etkili bulunmuş. Temazepam etkil bulunmamış. Hem Zopiclone 5 mg hem 2 mg Melatonin, doğuya 5 saat dilimi uçuşta, yatma saatinde alınınca etkili bulunmuş.

27 Zopiclone: transatlantik batı uçuşunda 7.5 mg, yatış saatinde 4 gün uygulama plasebo ile karşılaştırıldığında jet lag le ilişkili uyku bozukluklarında iyilşeme sağlamış (uyku süresi, uyku bölünmesi, uyku kalitesi). Dinlenme, aktiflik döngüsü ve vücut ısısı daha hızlı adapte olmuş Zolpidem: doğu (5-9 saat dilimi) uçuşunda, 10 mg, 3 gün, yatma sattinde uygulama uyku süresini uzatmış, gece uyanmaları azaltmış, uyku kalitesini arttırmış. Uyanıklık hali, jet lag semptomları tam düzelmemiş. Sirkadiyen uyumsuzluk korunuyor. Remelton (melatonin reseptör agonisti) doğu uçuşundan sonra 4 gün, yatma saatinde önce alındığında uyku latansını kısaltmış.

28 Doğu uçuşu: uçuştan üç gün önce uyku saatini erkene alma ve sabah ışık uygulaması semptomları düzeltmek için önerilmiş.

29 Vardiyalı İşe Bağlı Bozukluk shift work disorder (SWD) İş saatlerine bağlı olarak insomni ve aşırı uykululuk ABD de %30. Uyku çizelgesi ve aktigraf (en az 7 gün) tanı için öneriliyor. Endojen sirkadiyen ritim ile çalışma zamanı uyumsuzluğu.

30 Erken sabah ve rotasyonlu vardiyada uyku bozukluğu sık olmasına karşın genelde gece vardiyasına odaklanılıyor. nonfarmakolojik önlemler teme önemde. Ailesel ve sosyal etkenleri de unutmamak gerekli. Uyku mekanının optimize edilmesi, uygun uyku alışkanlıkları ve planlı şekerlemeler tüm hastalara önerilmeli.

31 Gece vardiyası: srkadiyen ritim gecikir. En yüksek uyku eğilimi gece yerine gündüz oluşur. Gece vardiyasında parlak ışık ( lux) 3-6 saat süresince veya aralıklı (saatte 20 dakika) sirkadiyen uyum için etkili bulunmuş. Sirkadiyen etkisi yanında ışığın uyanık tutucu etkisi de önemli. Sabah eve gelindikten sonra parlak ışıktan kaçınma önemli bir strateji. Uyku uyanıklık zamanlaması ve gece vardiyasında intermitan ışık uygulaması fazı düzenlemede etkili bulunmuş (vardiyasız günler de dahil)

32 Melatonin: sabah uykusundan önce, 6 mg, 4-6 vardiya sonrası etkisiz bulunmuş. Başka çalışmalarda 10 mg, sabah yatmadan önce uygulama 2-5 gün uyanıklığı arttırmış. Uyku kalitesinde düzelme: sabah 5 mg, 6 gün süresince. 1.8 mg, CR melatonin etkili bulunmamış. Melatonin FDA tarafından onaylanmamış. Baş ağrısı, bulantı, ürkütücü rüyalar, kardiyovasküler etkiler de göz önüne alınmalı.

33 Diğer ilaçlar: hipnotikler uyku için, uyarıcılar uyanıklığı sağlamak için. Ancak bu tedaviler sirkadiyen uyumsuzluğu düzeltmiyor. Diğer davranışsal önlemlerle birlikte düşünülmeli. Örneğin Temazepam 20 mg, yatma saatinde gündüz uyku süresini arttırmış ama gece uykululuk halini düzeltmemiş. Zopiclone (7.5 mg) yatmadan 30 dakika önce alındığında uyku kalitesini arttırmış, gece uykululuğu negatif yönde etkilememiş.

34 Suyarıcı: kafein ve şekerlemeler. Şekerleme: akşam saat, ardışık ilk 4 gece vardiyasında ilk iki gün, semptomlar açısından olumlu bulunmuş. Kafein (4 mg/kg, 300 mg) gece vardiyalarından 30 dakika önce eklenmesi ile etki daha belirgin (uyanıklık ve performans).

35 Modafinil, Armodafinil: 200 mg Modafinil/150 mg Armodafinil, gece vardiyasından önce uygulama uyanıklığı arttırmış. Uykululuk halini azaltmış. FDA her ikisini de SWD e bağlı aşırı uykululuk tedavisi için onaylamış.

36 AASM: kanıtlara dayalı olarak gece vardiyası öncesi veya sırasında planlı şekerleme, zamanlı ışık uygulaması, ve uyanıklığı arttırmak için gece vardiyasında kafein veya modafinil önermiş.

37 Özet Sirkadiyen uyumu (uyku uyanıklık döngüsü) sağlamak için özellijle DSPD, FRD, ISWR çocuklarda ve jet lag bozukluğunda en başarılı bulunan ilaç melatonin. Ek olarak hipnotik veya uyanıklığı sağlayan ilaçlar SWD ve jet lag bozukluğunda insomni ve aşırı uykululuk semptomları için kullanılabilir. Ancak mealtonin dozu, zamanlaması, formüllerinde farklılıklar, uzun dönem etkinliği ve yan etkileri konusunda bilgi yetersiz.