DEMANS HASTALARINDA HOMOSİSTEİN, VİTAMİN B12 VE FOLAT İLİŞKİSİ

Transkript

1 T.C. S.B. İSTANBUL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ NÖROLOJİ KLİNİK ŞEFİ Doç. Dr. Orhan YAĞIZ DEMANS HASTALARINDA HOMOSİSTEİN, VİTAMİN B12 VE FOLAT İLİŞKİSİ Dr. Filiz MANGA GÜNAYDIN Nöroloji Tıpta Uzmanlık Tezi İSTANBUL 2008

2 T.C. S.B. İSTANBUL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ DEMANS HASTALARINDA HOMOSİSTEİN, VİTAMİN B12 VE FOLAT İLİŞKİSİ Dr. Filiz MANGA GÜNAYDIN Nöroloji Tıpta Uzmanlık Tezi Tez Danışmanı: Uzm. Dr. Hüsniye Aslan Doç. Dr. Orhan YAĞIZ İSTANBUL 2008

3 I ÖNSÖZ Asistanlık eğitimim boyunca bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım ve asistanı olmaktan onur ve mutluluk duyduğum klinik şefim Doç. Dr. Orhan YAĞIZ a, Eğitimim süresince mesleki bilgi ve tecrübesinden yararlanma fırsatı bulduğum emekli klinik şef yardımcısı Uzm. Dr. Demir OKYAY a, Eğitimime katkılarından dolayı uzmanlarımız Dr. Hüsniye ASLAN, Dr. Sabire YILDIRIM, Dr. Şirin SAÇAK, Dr. Himmet DERECİ, Dr. Aysel KAYA TEKEŞİN, Dr. A. Aytuğ HAYIRLI ya Rotasyonlarım sırasında bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım 2. Dahiliye Klinik Şefi Sayın Dr. Mecdi ERGÜNEY, İstanbul Tıp Fakültesi Çocuk Nörolojisi A.B.D. başkanı Sayın Prof. Dr. Mefkure ERAKSOY ve Doç. Dr. Zuhal YAPICI ya, Bakırköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi 6. Psikiyatri klinik şefi Sayın Doç. Dr. Doğan YEŞİLBURSA ya, Hastanemiz başhekimi sayın Op. Dr. Özgür YİĞİT e, Birlikte çalışmaktan her zaman onur ve mutluluk duyduğum kliniğimizdeki değerli asistan arkadaşlarım Dr. İlkay YILDIRIM, Dr. Mulla BOZKURT, Dr. Emine TAŞKIRAN, Dr. Reyhan SÜRMELİ, Dr. Aysu YETİŞ, Dr. Şevket ŞAHİN, Dr. Nesrin BAHÇEKAPILI, Dr.Eftal SEVİNÇ GÜRSES ve asistanlıkları süresinde beraber çalışma fırsatı bulduğum Dr. Murat ÖRTEN, Dr. Çimen ATALAR, Dr. Arif ÇAKIR a, Asistanlığım süresince her zaman yanımda olan ve benden her türlü desteğini esirgemeyen sevgili arkadaşım Dr. Vasfiye İLBAY a, Beni her zaman destekleyip yanımda olan canım annem, canım babam ve kardeşlerime, Asistanlığımın son yılında yanımda olan ve desteğini esirgemeyen sevgili eşim Dr.Şafak GÜNAYDIN a Teşekkürlerimi sunarım. Dr. Filiz MANGA GÜNAYDIN

4 II İÇİNDEKİLER İÇİNDEKİLER.. II KISALTMALAR... III TABLOLAR... IV GRAFİKLER... V ÖZET... VI ABSTRACT... VII GİRİŞ VE AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER... 5 HOMOSİSTEİN METABOLİZMASI... 5 FOLAT METABOLİZMASI ALZHEİMER HASTALIĞI ETYOLOJİ NÖROPATOLOJİ.. 24 KLİNİK. 26 TANI KRİTERLERİ.. 35 MATERYAL VE METOD İSTATİSTİKSEL YÖNTEM BULGULAR TARTIŞMA.. 54 SONUÇLAR KAYNAKLAR 62

5 III KISALTMALAR AH: Alzheimer hastalığı HCY: Homosistein NMDA: N-Metil D Aspartat ER: Endoplazmik retikülum BHMT: Betain homosistein metil transferaz FHMT: 5-metiltetrahidrofolat homosistein metil transferaz APP : Amiloid prekürsör protein PS: Presenilin Apo-E4: ApolipoproteinE nin e4 alleli NFY : Nörofibriler yumaklar SP : Senil amiloid plaklar HKB : Hafif kognitif bozukluk SMMT : Standardize mini mental test NINCDS-ADRDA : Ulusal ve Nörolojik ve İletişim Hastalıkları Enstitüsü ve İnme-Alzheimer Hastalığı ve İlişkili Hastalıklar Derneği (National Institute of Neurological and Communicative Disorders and Stroke-Alzheimer s Disease and Related Disorders Association) DSM- IV : Diagnostic and Statistic Manuel of Mental Disorders, Fourth Edition SPSS: Statistical Package for the Social Sciences THF: Tetrahidrofolat GTP: Guanizintrifosfat FBP: Folat bağlayıcı proteinler BH4: Tetrahidrobiopterin VDRL: Venereal Disease Research Laboratory HIV: Human Immunodeficiency Virus -Bağışıklık Sisteminin Çökmesine Neden Olan Virüs

6 IV TABLOLAR Tablo-1: Çalışma ve kontrol grubunun cinsiyet, homosistein, vitamin B12, folik asid değerlerinin olgu düzeyinde karşılaştırılması..43 Tablo-2:Çalışma ve kontrol grubundaki homosistein düzeyleri yüksek olan hastaların karşılaştırılması 44 Tablo- 3: Çalışma ve kontrol grubunun yaş, homosistein, vitamin B12, folik asid, mini mental skor değerlerinin karşılaştırılması 45 Tablo-4: Mini mental testin cinsiyete bağlı dağılımı 45 Tablo-5:Mini mental testin çalışma grubunda cinsiyete bağlı dağılımı...52 Tablo-6: Vitamin B12, folat, homosistein düzeyi ve mini mental testin çalışma grubunda birbirleri ile ilişkisi...52 Tablo-7: Vitamin B12, folat, homosistein düzeyi ve mini mental testin kontrol grubunda birbirleri ile ilişkisi.53

7 V GRAFiKLER Grafik 1: Çalışma ve kontrol grubundaki homosistein düzeyleri yüksek olan hastaların karşılaştırılması...44 Grafik-2: Çalışma ve kontrol grubunda yaş ortalamasının karşılaştırılması 47 Grafik-3: Çalışma ve kontrol grubunda vitamin B12 düzeylerinin karşılaştırılması..48 Grafik-4: Çalışma ve kontrol grubunda folat düzeylerinin karşılaştırılması...49 Grafik-5: Çalışma ve kontrol grubunda homosistein düzeylerinin karşılaştırılması 50 Grafik-6: Çalışma ve kontrol grubunda mini mental skor düzeylerinin karşılaştırılması 51

8 VI ÖZET tarihleri arasında İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nöroloji polikliniğine başvuran 60 yaş üstünde klinik olarak demans tanısı konan 72 hasta ve kontrol grubu olarak yaş grubu uyumlu 31 kişi, prospektif olarak çalışmaya alındı. Klinik olarak demans tanısı Diagnostic and Statistic Manuel of Mental Disorders, Fourth Edition(DSM- IV) kriterlerine göre konulmuştur.hasta ve kontrol grubuna standardize mini mental test uygulanmış, 24 ve altı mini mental skorlar kognitif bozukluk olarak değerlendirilmiş, çalışmaya alınmıştır. Çalışma ve kontrol grubunda homosistein, vitamin B12 ve folik asid düzeylerine bakıldı. Mini mental skorlar karşılaştırıldı. Çalışmamıza yaş aralığında demans tanısı alan toplam 72 hasta alındı.çalışma grubunda yaş ortalaması anlamlı olarak yüksekti. Çalışma grubunda vitamin B12 düzeyi kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha düşük saptandı. Mini mental test skorları kontrol grubunda ve erkek hastalarda anlamlı olarak daha yüksekti. Çalışma grubunda folat düzeyleri düşük saptanmadı. Çalışma ve kontrol gruplarında mini mental skor değerleri, vitamin B12 ve folat düzeyleri arasında anlamlı ilişki saptanmadı. Homosistein düzeyleri çalışma grubunda kontrol grubuna göre anlamlı olarak daha yüksekti. Biz çalışmamızda yaşın ilerlemesiyle mini mental skorun azaldığını, demans hastalarında homosistein düzeylerinin anlamlı olarak yükseldiğini, vitamin B12 eksikliği olan hastalarda homosistein düzeylerinin anlamlı olarak yükseldiğini saptadık. Sonuçlarımız literatür ile uyumluydu. Anahtar Kelimeler: Demans, homosistein, vitamin B12, folat

9 VII RELATIONSHIP BETWEEN HOMOCYSTEIN, VITAMIN B12 AND FOLATE ON DEMANTIA PATIENTS ABSTRACT Between at İstanbul Educational and Researche Hospital neurology polyclinic 72 patients who are older than 60 years old and have demantia and 31 persons as a control group aligned with age group are participated in the study. Demantia is diagnosed to the Diagnostic and Statistic Manuel of Mental Disorders, Fourth Edition (DSM-IV) criteria. Mini Menthal State Examination (MMSE) is applied on the patient and control group. 24 and below mini menthal scores are evaluated as cognitive disorder and included in the study. Homocysteine, vitamin B12, folate levels are examined on the study and control group. Mini menthal scores are compared. 72 patients who are between years old are included in the study. The average age was high in study group. It is determined that vitamin B12 level in the study group is lower than the control group. It is determined that mini menthal scores in the control group is higher than the study group and mini menthal scores on men patients are higher than on women patients. Low folat level is not determined in the study group. It is determined that there is not a relationship between mini menthal scores, vitamin B12 and folate level. It is determined that homocysteine levels in the study group are higher than the control group. In the study it is determined that mini menthal scores are decreased by ageing, homocysteine level is increased on patients who have demantia, homocysteine level is increased on patients who have low vitamin B12 level. Results of the study are aligned with literature. Key words: Demantia, homocysteine, vitamin B12, folate

10 1 GİRİŞ VE AMAÇ Erişkin populasyonda demansın en sık nedeni Alzheimer hastalığı (AH) dır. AH nın histolojik incelemeleri beyin volümünde azalma, ventriküler genişleme ile beraber; kortikal nöronal atrofi, ekstrasellüler amiloid plaklar ve nöronal stoplazma içinde nörofibriler yumakların olduğunu göstermektedir(1,2). AH nda vasküler risk faktörleri klinikopatolojik olarak önemli görülmektedir.vasküler değişikliklerin postmortem Alzheimer hastalarında yüksek oranlarda görülmesi vasküler demanslarla AH birlikteliği, vasküler demanslardaki AH patolojik bulgularının sık görülmesi dejeneratif serebral değişikliklerin etyopatogenezinde vasküler teorileri ve vasküler risk faktörlerini ön plana çıkarmaktadır. AH da histopatolojik olarak arteriosklerotik değişikliklerin, mikroenfarktların, mikrovasküler değişikliklerin, amiloid anjiopatinin, diffüz beyaz cevher hasarının olması; bunun yanında hipertansiyon,insüline rezistan tip 2 diabet, yüksek kolesterol seviyeleri, Apo E 4 interaksiyonu, kronik hipotansiyon, sigara içimi, alkol kullanımı, kardiak semptomlar gibi risk faktörlerinin bulunması AH nda vasküler patolojinin direk rol oynadığını ve önemli olduğunu göstermektedir(3,2,4). Plazma homosistein(hcy) seviyelerindeki artış vasküler bir risk faktörü olarak gösterilmiştir ve vasküler risk faktörleri AH patogenezinde önemlidir ve bu yüzden plazma HCY seviyelerinde artma AH için de bir risk faktörü olarak görülmektedir(5,6).

11 2 Hiperhomosisteinemi ile AH arasında önemli ilişkilerin gösterildiği pek çok çalışma mevcuttur (5,7,8,9,10,11,12,13,4). Bununla birlikte HCY seviyelerindeki değişikliklerin AH da önemli olmadığını belirten çalışmalar da vardır (8,14,15,16). Serum vitamin B12 ve folat seviyelerinin düşük olması vasküler demanslarda olduğu gibi AH nda da gösterilmiş, demans gelişiminde bir risk faktörü olduğu belirtilmiştir(7,3,15,14,17). HCY, metionin ve sisteinin bir prekürsörüdür. Folat ve vitamin B12, HCY in metionine dönüşümü için, vitamin B6(piridoksin) HCY in sisteine dönüşümü için gereklidir. Folat ve vitamin B12 yetmezliği ve vitamin B6 yetmezliği HCY seviyelerinin artmasına neden olur.yani vitamin B12, folik asit ve B6, HCY in metabolik yollarında kofaktördürler. Bunlardaki eksiklikler sonucu HCY seviyeleri artmaktadır(18). Hiperhomosisteinemi damar duvarında kompleks değişikliklere neden olmaktadır. Periferik sirkülasyonda bu değişiklikler oksidatif stres,tümör nekrozis faktör alfa ve nitrik oksid sentezini indükleyerek proinflamatuvar etkiler ile endotelyal disfonksiyon şeklindedir (19,20). Antioksidan enzimlerin aktivitesinin azalması süperoksid anyonların enzimatik etkisinde artma yapar, bu anyonlar multipl reaktif oksijen ve reaktif nitrojen ürünlerinin prekürsörüdür. Vasküler hasarı endotelyal hücrelerde sitotoksik etki ve nöronal oksidatif hasar yaparak göstermektedir(18,14,17). Deneysel incelemeler homosisteinde artmanın ateroskleroz gelişimine zemin hazırladığını göstermektedir. Ateroskleroz oluşumunu hızlandıran faktör burada serbest radikal oluşumuna neden olduğu gibi( 21,22 ) N-Metil D Aspartat(NMDA) aktivasyonu ile eksitotoksisite yapmış olur. İntrasellüler Ca artımı, proapoptotik proteinlerde artma ile apoptozise zemin hazırlamış olur.

12 3 HCY artımı endotelyal disfonksiyon yanında, prokoagulan aktiviteyi arttırma, platelet aktivasyonu ve trombus oluşumu gibi etkilere sahiptir(19,20). Endotelyal membranlarda fibrin birikimi ve intimal hasar gelişir(6,23). Endotel hasara bağlı vazodilatasyonda azalma, otoregülasyonun azalmasına neden olur ve enfarkt gelişmesine zemin hazırlar(4). Ayrıca hiperhomosisteinemi ateromatöz plak oluşumunda intimal makrofaj ve hücre birikimine zemin hazırlar, doku tamirinde rol oynayan DNA,RNA ve değişik proteinlerin remetilasyonunun artmasına neden olarak fonksiyonlarını bozar ve doku hasarına neden olur(6,4). AH nda serum total HCY artımı özellikle de hipokampal nöronlarda ölüme neden olan apoptozis ve nörofibriler patolojinin gelişimini hazırlayan bazı proteinlerin teşekkülünde rol oynamaktadır. HCY artışının bazı proinflamatuvar sitokinlerin oluşumuna neden olduğu gösterilmiştir. Endotelyal hücrelerde interlökin(il-8) artması, vasküler inflamasyon ve aterogenezisin oluşumuna önemli katkılar yapar(6). HCY artışı endotelyal hücrelerde gelişimi durdurma, hücre yenilenmesini engelleme, hücresel metilasyonu değiştirme gibi etkileriyle doğrudan toksisiteye neden olur. Prokoagulan aktiviteyi doku faktörleri ve daha çok faktör V aktivitesinde artma ile yapar. Hücre yüzeyinde trombomodilin inhibisyonu, protein C seviyelerinde ve doku plazminojen aktivatörlerinde azalma, annexin II gibi endotelyal hücre reseptörlerinde azalmalar olur(6,20,4). Endoplazmik retikulum(er) da sentez edilen proteinlerin salınımını ve agregasyonunu engeller. ER da yüksek konsantrasyonlarda moleküler belirleyici proteinler vardır. Bu belirleyiciler proteinlerin düzgün bir şekilde sentezini kontrol eden ürünlerdir. HCY artımı ile bu proteinlerin salınımı artar ve yanlış bağlanmalarına neden olur ve değişik yan ürünler ortaya çıkar(transmembran protein kinaz tip-1, aktive edici transkriptin faktör 6 gibi).(6,4). Lipit biyosentezi bozulur, lipit komponentlerinin salınımı artar. Lipit yoğunlukla aterosklerotik patogenezden sorumludur(19,20). Ancak tau fosforilasyonuna neden olması veya beta amiloid oluşumuna katkıda bulunması gibi AH için spesifik nöropatolojik

13 4 değişikliklerin gösterilmesi konusunda birkaç deneysel araştırma dışında güçlü kanıtlar yoktur(24). Bu çalışmada demanslı hasta gruplarında plazma homosistein, vitamin B12 ve folat, mini mental skor düzeyleri incelenmiş, benzer yaş grubundaki normal kontrollerle karşılaştırılarak değerlendirilmiştir.

14 5 GENEL BİLGİLER HOMOSİSTEİN METABOLİZMASI Homosistein( HCY); diyet proteini içinde bulunan metiyonin aminoasitinin derivasyonu ile oluşan ve sülfir içeren bir aminoasittir. Plazmada total homosisteinin %70 i proteine bağlıdır. Dörtte biri birbiri ile bağ yapıp disülfid homosistein olarak, geri kalanı da sistein- homosistein veya homosistein tiyolakton(25) olarak bulunur. Homosistein remetilasyon ve transsülfirasyon yollarından biri ile metabolize olur. Protein alımının düştüğü durumlarda,remetilasyonun iki yolundan biriyle, homosistein metiyonine metabolize olur. Karaciğerde homosisteinin büyük kısmı,metil kaynağı olarak betaini kullanıp BHMT (betain homosistein metil transferaz) enzimi aracılığıyla metiyonine metabolize edilir(26). Diğer dokuların çoğu ise N5 metiltetrahidrofolatı metil kaynağı olarak kullanıp, FHMT(5- metiltetrahidrofolat homosistein metil transferaz) enzimi aracılığıyla homosisteini metiyonine metabolize eder (26-28). Bu metil kaynağının oluşumu da besinlerle alınan N5-N10

15 6 metilentetrahidrofolata bağlıdır. Ayrıca vitamin B12, FHMT enziminin temel kofaktörüdür(26). Metiyonin fazla olduğu durumlarda veya sistein sentezi gerektiği hallerde, homosistein bu kez transsülfirasyon yoluna girer(26-28). Burada homosistein serin ile birleşerek, vitamin B6 ya bağlı sistatyonin beta sentaz enzimi aracılığıyla sistatyonine dönüşür. Sistatyonin daha sonra sisteine hidrolize edilir. Sistein de ileri aşamada sülfata metabolize edilerek idrarla atılır. Plazma homosistein düzeyindeki yükselmeler ya homosistein metabolizmasında yer alan enzimlerin genetik defektine ya da beslenme bozukluğuna bağlı olarak; alımı eksik olan vitamin kofaktörlerine bağlıdır. Hiperhomosisteinemi nedenleri: 1-Homosistein metabolizmasındaki genetik bozukluklar: - Sistatyonin beta-sentaz eksikliği: Bu enzim eksikliğinin homozigot formu konjenital homosistinüri olarak adlandırılan ağır hiperhomosisteineminin en sık karşılaşılan genetik nedenidir(29). Konjenital homosistinüri; otozomal resesif geçişli bir hastalık olup 1 / doğumda görülür. Bu hastalığın homozigot formunda HCY düzeyi 400 µmol/l ye kadar çıkabilir. Klinik bulguları ektopik lens, iskelet bozukluğu, mental retardasyon, tromboembolizm ve ağır premature aterosklerozdur. Aterotrombotik komplikasyonlar sıklıkla genç yaşta ortaya çıkar ve ölümcüldür. Heterozigotlar da ise klinik bulgular daha az belirgindir(29).

16 7 - N5 N10 metilentetrahidrofolat redüktaz eksikliği : Ağır bir homosisteinemiye neden olur (30). - FHMT ( 5- metiltetrahidrofolat homosistein metil transferaz ) defekti(30) 2 Beslenme Bozuklukları : Vitamin B12, B6 ve folat eksikliği hiperhomosisteinemili hastaların 2 / 3 ünde ilgili vitaminlerden bir veya daha fazlasının eksik olduğunu öne sürmüşlerdir(31-32). 3 Diğer Nedenler : Kronik hastalıklar: - Kronik böbrek yetersizliği;kreatinin artışının plazma homosistein seviyelerini dört kat yükseltebildiği belirtilmektedir( 33,34). - Hipotiroidi: Birkaç çalışmada hipotiroidisi olan hastalarda HCY konsantrasyonunun arttığı ve bunun vasküler hastalık sıklığı ile ilişkili olduğu savunulmuştur(35). -Kronik gastrit: Helikobakter pilori infeksiyonunda folat eksikliğine bağlı olarak HCY seviyelerinde yükselme bildirilmiştir(36). -Pernisiyöz anemi: 404 hastanın katıldığı bir kobalamin eksikliği çalışmasında hastaların %96 sında serum HCY seviyeleri ortalamanın üç standart sapma üstünde bulunmuştur(35). Bazı kanserler : Meme, over ve pankreas kanserlerinde, akut lenfoblastik lösemi de HCY seviyeleri yüksek bulunmuştur(37).

17 8 Bazı ilaçlar ve toksinler: -Metotreksat, fenitoin, kolestipol ve niasin foat metabolizmasını etkileyerek HCY seviyelerini arttırır. Blankenhorn ve arkadaşları niasin ve kolestipol alan koroner hastalarına göre HCY sevilerini daha yüksek bulmuşlardır(38,39). -Teofilin ve sigara: Piridoksal metabolizmasını antagonize ederek HCY yüksekliğine neden olur(38,40). -Nitröz oksit: Vitamin B12 metabolizmasını bozarak HCY seviyesini arttırır. -Bu ilaçların aksine tamoksifen ve penisilamin HCY seviyelerini belirgin derecede azalttığı gösterilmiştir(41). Diğer hastalıklar (42) - Ağır psöriazis - Sistemik lupus eritematozus - Diabetes mellitus

18 9 Plazma Homosistein Ölçümü Plazma HCY en çok high performance liquid chromotography yöntemiyle ölçülmektedir(43). Fakat basit, hızlı, güvenilir ve ucuz olan immunassay(elisa) metodu da onun yerini alabilir( 44). Yemeklerden sonra HCY düzeylerinde kısmi yükselmeler olabileceği için en az 12 saat açlıktan sonra HCY bakılması tavsiye edilmektedir(43). Normal total HCY seviyeleri açlık durumunda 5-15 µmol/l aralığındadır(43). Kang ve arkadaşları açlıktaki seviyesine göre hiperhomosisteinemiyi orta (15-30 µmol/l), ara( µmol/l) ve ağır(100 µmol/l ve üzeri) olarak 3 gruba ayırmışlardır(44). Metionin yükleme testi: Homosistein metabolik yollarını yansıtır. Bu test özellikle hiperhomosisteinemiden şüphe edilipte açlık HCY değeri normal gelenlere yapılır(45). Özellikle vitamin B6 ve sistatyonin beta sentaz eksikliğinin neden olduğu transsülfirasyon yolundaki hafif bozukluklarda açlık HCY ölçümlerinden daha duyarlıdır. Çünkü HCY seviyesindeki geçici geri dönüşlü postprandial artışlardan transsülfirasyon yolundaki enzimler sorumludur. Remetilasyon yolundaki bozuklukları göstermede ise pek duyarlı değildir(46). Zamana ve ısıya bağlı olarak kan hücrelerinden HCY salınacağı için alınan kan örneklerinin hemen santrifüje edilmesi en idealidir. Eğer bu yapılamıyorsa plazma ayrılana kadar dondurulmalıdır(46). Hiperhomosisteineminin aterosklerozdaki fizyopatolojik mekanizmaları Hiperhomosisteineminin aterojenik özelliğinin endotel disfonksiyon bozukluğu ve hasarından kaynaklandığı düşünülmektedir. Bu olayın mekanizması tam olarak bilinmemekle birlikte, HCY in etkilerini oksidatif hasar oluşturarak yaptığı yönündeki kanıtlar giderek artmaktadır. HCY plazmaya katılınca hızla miks disülfit HCY ve HCY tiolaktona okside

19 10 olurs(47). Süperoksit ve hidrojen peroksitin içinde yer aldığı güçlü reaktif oksjen radikalleri bu oksidasyon sırasında üretilir ve bilhassa hidrojen peroksit hiperhomosisteineminin damar toksisitesinde rol oynar. HCY in faktör XII ve V in aktivitelerini hızlandırıp proteinc nin aktivasyonunu baskılayarak endotelin normal antitrombotik özelliğini değiştirdiği bildirilmektedir(64). Aynı zamanda endotelde trombomodulin ve heparan sülfat yapımını baskılarken, doku faktörünün salınımını da uyarabilmektedir. Tüm bu etkilerin trombin oluşumunu hızlandıran protrombotik bir ortam yarattığı malumdur. Endotel kökenli nitrik oksit(no) üretimi de HCY den ters yönde etkilenir. Normal endotel hücrelerinin HCY in toksik etkilerini ortadan kaldırmak için HCY i bağlayan NO saldığı gösterilmiştir(49). Nitrik oksidin bu koruyucu etkisi, endotelin uzun dönemli hiperhomosisteinemiye maruz kalması sonucunda yeterli NO üretiminin sınırlanmasına kadar sürer. Çünkü HCY, endotelyal NO sentaz salınımını azaltan lipid peroksidasyonunu arttırarak ve doğrudan NO i parçalayarak, NO düzeyini azaltmaktadır. Sonuçta NO in endotelyal üretimindeki bozulma, endoteli HCY kökenli oksidatif hasara maruz bırakır(50). Homosisteinin damar düz kası hücrelerinin proliferasyonu yoluyla da aterogenezi hızlandırdığı ileri sürülmüştür(51).

20 11 FOLAT METABOLİZMASI Folik asit (folat) pteridin, p-aminobenzoik asit ve glutamik asitten oluşan pteroilglutamik asit yapısında, suda çözünen bir vitamindir. Folik asit ve türevleri başta pürin ve pirimidin homosistein ve metionin aminoasitlerinin metabolizması gibi önemli biyokimyasal olaylarda rol almaktadırlar. Bu nedenle de hematopoetik dokular, gastrointestinal kanal mukozası ve embriyonun gelişmesi gibi DNA yapım ve yıkımının hızlı olduğu dokularda folat esansiyel bir maddedir (52). Gerçekte bir ön vitamin olan folik asit, absorbe olduktan sonra vücutta dihidrofolat redüktaz enzimi ile önce dihidrofolata (DHF) ve daha sonra tetrahidrofolata (THF) dönüşür. Oluşan THF çeşitli yükseltgenme düzeylerinde tek karbon ünitelerini kullanarak bazı endojen maddelere tek karbon aktarımı yapar. Tek karbon ünitesi olarak çoğunlukla formaldehit ve formik asit gibi metanolün oksidasyon ürünlerini de kullanmaktadır (53). Bu nedenle de methanol metabolizmasında folat yolağının önemi büyüktür. Özellikle metanolün toksik metaboliti olan formik asidin CO2 ve H2O parçalanması folat türevlerine ve 10-formil- THF dehidrojenaz enziminin aktivitesine bağlıdır. Bundan dolayı da metanol ve kısmen etilen glikol intoksikasyonlarında yeni bir tedavi yaklaşımı olarak lökoverin preparatının kullanımının yararlığı olacağı görüşü yaygındır (54,55). Absorbsiyonunu takiben folatların spesifik karaciğer enzimleri ile formil, metil ve forminino gibi tek karbon gruplarını kabul etme eğiliminde olan THF'a indirgenmelerinden sonra THF'ın bir kısmı 10-formil THF'ın 10-formil THF dehidrojenaz enzimi ile formil gruplarının yükseltgenmesiyle CO2, H2O ve THF dönüşümünde rol oynar. Diğer bir kısmı ise folat türevlerinin oluşumunda ve tek karbon aktarımında görev alır. Tetrahidrofolattan oluşan folat türevleri çeşitli enzimlerin koenzim grubunu oluştururlar. Bunların en önemlileri N5- N10-metilen THF, N5-metil THF ve N5-formil THF'tır. 5-metil THF, THF'ın plazma da bulunan şeklidir ve biyolojik olarak aktif türevidir (53,56,57).

21 12 Serbest folik asit ince barsağın proksimal kısmından daha hızlı olmakla beraber tüm ince barsak boyunca absorbe edilmektedir. Absorpsiyonu aktif transportla ve tam olarak yapılmaktadır. Absorbe olduktan sonra glikoproteinlere bağlanarak karaciğer ve diğer dokulara dağılmaktadır. Vit B12 gibi enterohepatik siklusa giren folik asit idrarla itrah edilmektedir (52,58,59). Kanda bulunan ve plazma proteinlerine bağlı olarak taşınan 5-metil THF hücre içinde glutamik asitle konjuge olarak THF şeklinde depolanmaktadır. 5-metil- THF beyin omurilik sıvısında, beyinde ve plazmada yüksek konsantrasyonlarda bulunmaktadır. Beyin-omurilik sıvısına geçişi koroid pleksus bölgesinden olmaktadır(60). FOLAT DÜZEYLERİNİ ETKİLEYEN FAKTÖRLER Folik asidin toksik etkileri az olmakla beraber yüksek doz alındığında abdominal ağrı, diyare ve hipersensitivitenin yaygın görülen yan etkileri olduğu bildirilmiştir. Yapılan hayvan deneyleri ile fare, kobay ve sıçanda 25 mg/kg'dan yüksek dozlarda folik asit verilmesinin kilo kaybı, tübüler dilatasyon, renal hipertrofi ve üremi ile kreatin seviyelerinin artması yanında diürez ile belirgin nefrotoksik etkisi tespit edilmiştir. Ayrıca yüksek afiniteyle guanizintrifosfata (GTP) bağlanarak ve GTPaz ile GTP hidrolizinden sorumlu G proteinlerine etki ederek nörotoksik etki de göstermektedir. Folatların beyin membranlarında GTP-y-S bağlanmasını ve bağlı guanizindifosfat (GDP)'ın disosiyasyon oranını stimüle ederken GTP hidrolizini inhibe ettiği gösterilmiştir(58,61). Dokularda depolanan folat türevlerinin miktarı yaklaşık 70 mg'dır ve bunun yarısına yakın kısmı karaciğer hücrelerinde toplanmıştır. Erişkin insan eritrositlerinin membranlarında folatları yüksek afinîte ile bağlayan folat bağlayıcı proteinler (FBP) tespit edilmiştir. İnce barsağın ve tübüler epitelyal hücrelerin özellikle brush-border membranlarında da bu

22 13 proteinler bulunmaktadır (62,63). Eritrositlerdeki FBP'lerden dolayı kandaki folat türevlerinin %90'ından fazlası eritrositler içerisinde bulunmaktadır. Serum ve eritrosit folat düzeyleri normalde denge durumundadır. Serum folat düzeyleri folat dengesindeki son durumunun ilk göstergesi olduğu için negative folat düzeylerinin teşhisinde kullanılmaktadır. Ancak folat düzeylerinin kesin olarak değerlendirilmesinde yeterli değildir. Çünkü bağlı folatın serumda serbest hale gelmesi veya gıda alımına bağlı olarak yapay yükselmesi tanı ve tedavide yanıltıcı olabilir. Serumda 3 ng/ml folat düzeyi negatif folat dengesini göstermektedir. Normalde serum folat düzeyi 5-20 ng/ml'dir. Serum folat düzeyi ile dengede olan eritrosit folat düzeyleri folat dengesindeki kısa süreli değişimlere daha az duyarlıdır. Normalda 140 ng/ml olan eritrosit folat düzeyleri folat eksikliğinde daha güvenilir bir göstergedir. Gerçek negatif folat dengesinde vücut depolarının azalması ile eritrosit folat düzeyleri bu değerin altına düşmektedir (64,65). Normal DNA ve protein sentezinde folik asit ve vitamin B12 (Vit B12)'nin gerekli olduğu bilinmektedir. Birinin veya her ikisinin eksikliği megaloblastik, makrositik anemi ile kemik iliğinde replike olan hücrelerde nükleer maturasyon defektlerine neden olmaktadır. Metilkobalamin ve deoksiadenosilkobalamin koenzimleri lipit ve karbonhidrat metabolizmasında önemli rol oynarlar. Bu koenzimlerden metilkobalamin folat metabolizmasında transmetilasyonla homosisteinden rnetionin sentezini sağlar (66).

23 14 FİZYOLOJİK DÖNEMLERDE FOLAT DÜZEYLERİ Adolesans döneminde büyüme oranının hızlandığı adolesans döneminde besin gereksinimi doğal olarak artmaktadır. Ancak yetersiz ve düzensiz beslenme sonucu yetersiz folat alınımı bir problem oluşturabilmektedir. Ayrıca bu dönemde alkol ve ilaç bağımlılığı riski vardır. Böyle bir durumda folat düzeyleri negatif yönde etkilenmektedir (65). Hamilelik öneminde bu dönemde folat takviyesi yapılmadığı zaman düşük plazma folat konsantrasyonunun bulunması normaldir. Folat düzeylerindeki bu azalış folat alınımı ile fötal ihtiyaç arasındaki dengesizliği göstermektedir. Bu negatif durum serum ve eritrosit folat seviyelerinin redüklenmesi ve üriner folat itrahının artmasıyla da ilerlemektedir. Fizyolojik değişikliklere bağlı olarak (plazma proteinlerine bağlanmanın değişmesi, renal klîrensin değişmesi gibi) folat düzeylerinin biyoritmi değişmektedir. Folat eksikliğinin oluşması erken vajinal kanama, düşük, prematüre doğum, toksemi veya fötal anomali riskini artırmaktadır. Ayrıca annedeki bu yetersizlikten dolayı doğum ağırlığının azalması veya geç devrede çocukta sinir sistemi komplikasyonu oluşabilmektedir. Normal hamile kadınlarda 2 ve 3. trimestır içerisinde folat seviyelerinde sapmalar gözlenir. Folik asit klirensinin son derece hızlı olması ve fötus gelişiminin getirdiği ihtiyacın artması megaloblastik anemi gelişmesine neden olmaktadır. Bunun dışında hamilelerde folik asit absorbsiyonunun bozulduğu düşünülmektedir. Ayrıca folik asit yetersizliği nedeniyle bebeklerde nöral tüp defektleri denilen anensefali ve spina bifida gibi defektlerin oluşumunun folat takviyesi ile giderilebileceği konusunda araştırmalar vardır. Nöral tüp defektleri riskinin azaltılması için de yine annenin folat düzeylerinin izlenmesinin ve folat takviyesi yapılmasının yararlı olacağı bildirilmektedir (67,68). Yaşlılık döneminde bu grupta düşük serum folatının görülmesi daha çok diyetsel orjinlidir. Mental hastalıklar sonucu yetersiz beslenme, karaciğer fonksiyonlarının azalması ve absorpsiyon, dağılım, metabolizma, eliminasyon parametrelerinin profilinin değişmesi folat düzeylerini etkilemektedir. Ayrıca doktor tavsiyesi olmadan fazla ve kronik ilaç kullanımı

24 15 yine folat düzeylerini negatif yönde etkilemektedir. Gelir düzeylerinin kısıtlı olmasına dayalı sosyoekonomik durumda beslenmeye ve dolayısı ile folat durumuna etki etmektedir. Bunun yanında intestinal folat absorbsiyonunun yaşlanma ile bozulduğu ve bu nedenle de folat düzeylerinin etkilendiği görüşü de yaygındır. Yapılan çalışmalarda yaşlanma ile folipoliglutamatların intestinal hidrolizinin bozulduğu ve bunun da absorbsiyonun azalmasına neden olduğu bildirilmiştir (65,69). PATOLOJİK DURUMLARDA FOLAT DÜZEYLERİ Psikiyatrik Hastalıklar Demans, depresyon ve şizofreni gibi psikiyatrik hastalığı olan kişilerde folik asit eksikliği insidansının yüksek olduğu yapılan birçok çalışmada gösterilmiştir. Ancak folat düzeylerinin ölçümünde farklı tekniklerin kullanılması, sadece serum folat düzeylerinin ölçülmesi ve değerlendirilmesi, çalışmaların farklı coğrafik bölgelerde yapılması ve teşhis kriterlerinin farklı olması nedenleri ile bu gruptaki hastaların folat düzeyleri, başka nedenlerle oluşan folat yetersizliği ile karşılaştırılamamıştır (70). Folat eksikliği daha önceden mevcut olan mental semptomları şiddetlendirmekte ve hatta kişide psikiyatrik bir rahatsızlık olmasa bile mental semptomların ortaya çıkmasına neden olmaktadır (70,71). Folik asit eksikliğinin çeşitli mental semptomlara neden olduğu bilinmektedir. Folat eksikliğinin psikiyatrik hastalarda hazırlayıcı etken olduğu düşünülmektedir. Çünkü triptofan ve tirozin hidroksilazlar için kofaktör ve 5-hidroksitriptofan ve katekolamin sentezini etkileyen tetrahidrobiopterin (BH4) sentezine DHFR'ın karıştığı ve 5-metil-THF'ın biopterin türevlerinin sentezini arttırdığı sıçan beyin homojenatında gösterilmiştir. Folat eksikliğinde DHFR aktivitesinin etkilendiği bilinmektedir. BH4 düzeyleri de bu mekanizmayla etkilenmektedir. Nöronal membranda fosfolipitlerin metilasyonu, aracı reseptör sinyallerinin transdüksiyonuna etki etmektedir. Psikiyatrik hastalarda folat eksikliğinin diyetsel orjinli olduğu konusundaki araştırma sonuçları tartışmalıdır. Şöyle ki, anoreksili kişilerin "yemek seçme" huylarının olduğu ve yeşil

25 16 sebzelere (folat içeriği fazla) düşkün oldukları bildirilmektedir. Oysa anoreksili hastalarda kalorisi düşük yiyeceklerle beslenmeye bağlı olarak kilo kaybı görülse bile folat eksikliği insidansı diğer psikiyatrik hastalardakinden çok farklı bulunmamıştır (70). Folat eksikliği ve psikiyatrik hastalıklar arasındaki ilişkiyi gösterir birçok çalışma olsa bile halen çeşitli psikiyatrik semptomların etyolojisinde folat eksikliğinin rolü tam olarak saptanamamıştır. Psikiyatrik semptomlar İçin folat ilavesinin etkileri konusunda çelişkili görüşler olmakla beraber bu uygulamanın yararlı olacağı görüşü yaygındır. Epilepsi Antikonvülsan ilaçlarla tedaviden sonra hastalarda anemi görüldüğü yaklaşık 40 yıl önce bildirilmiştir ve artık bugün bunun nedeninin folat eksikliğinin sonucu gelişen makrositoz olduğu bilinmektedir. Çünkü folat düzeyleri başta fenitoin tedavisi olmak üzere antiepileptik ilaçlarla azalmaktadır. Fenitoin kullanan epileptiklerln yaklaşık %30-45'inde makrositoz ve hafif megaloblastik eritropoez ve %52'sinde düşük serum folat düzeyi görüldüğü bildirilmektedir (70,71). Alkol (Etanol) Kronik alkolizmde vit B12 ve folat koenzimlerinin fonksiyonları yetersiz alım veya absorpsiyon ile bozulmaktadır. Karaciğer hasarı ise bu iki vitaminin metabolizmasını etkileyerek salınımlarını artırmaktadır. Eksikliğe bağlı olarak da hematolojik ve nörolojik belirtilerin oluşumuna neden olabilmektedir. Folat eksikliği ve periferal nöropati arasında bir ilişki olduğu, organik beyin sendromu ve piramidal kanal hasarı geliştiğini gösteren vakaların bulunduğu bildirilmektedir. Fakat vit B12 ve folat eksikliğinin oluşturduğu nöropatinin mekanizması halen bilinmemektedir (72).

26 17 Alkoliklerde görülen megaloblastik anemi belirgin folat eksikliği ile ilişkilidir. Folat eksikliğinin başlaması ve şiddetlenmesinde nutrisyonel ve metabolik faktörler etkindir. Folat metabolizmasının etanol ile engellenmesi üzerine serum folat seviyesi azalmakta ve yıkımı hızlanan folatın idrarla atılımı artmaktadır. Alkol sadece kan folat düzeylerini değil karaciğerde folat depolanması ve aktif koenzim formlarına dönüşümünü bozduğu bildirilmektedir (57). Etanol diyetsel folat seviyesini ve/veya doku depolarının yetersiz olduğu durumlarda folat eksikliğinin gelişmesini belirgin olarak indüklemekte ve üriner folat atılımını artırmaktadır. Sonuçta megaloblastik hematopoez ve sideroblastik kemik iliği anormalliklerinin görülmesi kaçınılmazdır. Ancak etanol alınımının durdurulmasıyla serum folat düzeyinin hızla normale döndüğü bildirilmiştir. Alkoliğin günlük kalori ihtiyacının büyük bir kısmını alkol şeklinde alması nedeniyle bu kişilerde diyetsel folat alınımının da çok düşük olduğu bilinmektedir. Yetersiz beslenmenin sosyoekonomik duruma, alınan diyete, içkinin cinsine ve kişinin genel sağlık durumuyla da ilişkili olduğu unutulmamalıdır (73,74).

27 18 ALZHEİMER HASTALIĞI 65 yaş üstü hastalarda demansın en önemli nedenleri; Alzheimer hastalığı(yaklaşık %60), vasküler demans (%15) ve vasküler-alzheimer hastalığı bir arada bulunmasıdır. (%10). Diğer hastalıklar demans sebeplerinin %10 unu oluşturur: Lewy cisimcikli demans, Pick hastalığı, frontotemporal demanslar, normal basınçlı hidrosefali, alkolik demans, enfeksiyon hastalıkları (HIV, sifiliz) ve parkinson hastalığına bağlı demans gibi. Demans kliniği gözlenen hastaların yaklaşık yüzde %5 inde demans tablosu metabolik anomaliler (ör: hipotirodizm), beslenme bozuklukları (ör: vitamin B12 eksikliği, folat eksikliği) veya depresyon gibi geri dönebilen sebeplere bağlıdır(75). Alzheimer Hastaliği Alzheimer hastalığı, bilişsel işlevlerde bozulma, günlük yaşam aktivitelerinde azalma ve davranışsal ve psikolojik bozukluklarla sonuçlanan ilerleyici bir nörodejeneratif hastalıktır(78). Geri dönüşsüz ve ilerleyici bilişsel yıkımın yol açtığı klinikle, hastanın ve hasta yakınlarının uyumu ve idame edilmesi oldukça güçtür(77). Tarihçe: Dr. Alois Alzheimer ın 1907 de ilk olgusu 51 yaşındaki Auguste D. yi yayınlamasından sonra hastalığa Alzheimer adını klinik şefi Dr. Emil Kraepelin vermiştir. Alzheimer in bu ilk olgusunda hastanın kocası ile ilgili aşırı kıskançlık hezeyanları bulunmaktaydı. Daha sonra bellek başta olmak üzere yüksek beyin fonksiyonlarında bozukluk saptanmıştı. Hastanın otopsisinde gümüş boyası ile anormal boyanma örneği, yani senil plaklar, distrofik nöritler, nörofibriler tanglelar (yoğun perikaryal boyanma şeklinde görülür) ve serebral kortekste belirgin yaygın atrofi ve hücre kaybı gözlenmiştir. 1960'lara kadar çok nadir bir hastalık olduğu ve sadece presenil yaş grubunda görüldüğü düşünülmüştür (77).

28 19 Epidemiyoloji Alzheimer hastalığı ile ilgili değişik ülkelerde birçok yapılmış epidemiyolojik çalışma vardır. Çalışmalarda Alzheimer hastalığı prevalansı %3.6 ile %23 arasında değişmektedir. Bu fark çalışmalarda metodolojik farklar olmasından, farklı tanısal kriterlerin uygulanmasından kaynaklanmaktadır. Genel olarak Alzheimer hastalığı prevalansı 65 yaş üstü kişilerde %3 5 iken 85 yaş üstü kişilerde %50 dir (78). Etyoloji Alzheimer hastalığının etyolojisi bilinmemektedir. Hastalığın etyolojisinde genetik ve çevresel faktörler etkili olmaktadır : 1- Genetik Alzheimer hastalığı genetik olarak karmaşık ve heterojen bir gruptur. Alzheimer hastalığında genetik faktörler büyük oranda hastalığın gelişimi için çevresel faktörlere bir yatkınlık zemini yaratacak şekilde birer risk faktörü niteliğindedirler. Monozigot ikizlerde yapılan çalışmalara göre, ikizlerden birinde Alzheimer hastalığı belirtileri görüldüğünde, diğer ikizde hastalığın görülme olasılığı yaklaşık %40 tır. Ancak diğer ikizde Alzheimer hastalığının başlaması daha uzun bir dönemden sonra olur. Bu ve buna benzer çalışmalar Alzheimer hastalığında hem çevresel hem de genetik faktörlerin rol oynadığını gösterir (79). Otozomal dominant geçişten sorumlu olan şimdiye kadar 3 ayrı gen bulunmuştur: Amiloid prekürsör protein (APP) geni (21. kromozom), presenilin 1 geni (14. kromozom) ve presenilin 2 geni (1. kromozom). Bu genlerin kodladığı 3 protein de normal işlevleri çok iyi

29 20 bilinmeyen, nöronal plastisitede rol oynadıkları yönünde varsayımlar ileri sürülen transmembran proteinlerdir (80). Alzheimer hastalığı daha genç bireylerde de görülebilir (40 60 yaş arası) ve bu kişiler tüm hastaların yaklaşık %5 ini oluşturur. Bu kişilerin çoğunda belirgin bir aile öyküsü vardır ve bilinen bir genetik mutasyon bulunabilir (81). 3 gen defektinin ailelerde erken başlangıçlı Alzheimer hastalığına neden olduğu bilinir: Kromozom 14 teki presenilin 1 (PS 1), kromozom 1 deki presenilin 2 (PS 2) ve kromozom 21 deki amiloid-b protein prekürsörü (80, 82, 83). Erken başlangıçlı Alzheimer hastalığı ile ilgili en sık mutasyon kromozom 14 de PS 1 geninde bulunmuştur. Bu durum erken başlangıçlı tüm Alzheimer hastalarının yaklaşık %50 sinin nedenini açıklar. Bu mutasyonla Alzheimer hastalığı yaş dolaylarında başlar. Kromozom 1 deki presenilin 2 genindeki homolog proteindeki mutasyon birkaç ailede bulunmuştur (82). Amiloid prekürsör protein ile ilgili gen 21 no lu kromozomun uzun kolundadır. Değişim süreci boyunca 4 değişik amiloid prekürsör proteini vardır. Senil plakların temel yapısını oluşturan R/A4 proteini amiloid prekürsör proteinin parçalanması sonucu ortaya çıkan bir 42-aminoasit peptiddir. Down sendromunda (trisomi21) amiloid preskürsör protein geninin üç kopyası vardır ve hastalıkta bu proteinin kodon- 717 de mutasyona uğraması sonucu B/A4 proteininin (Ab Protein) aşırı birikmesi oluşur. Tabi anormal amiloid prekürsör proteininin gelişmesinin Alzheimer hastalığının birincil nitelikteki nedeni olup olmadığı bilinmemektedirs (84). Geç başlangıçlı Alzheimer hastalığı ile ilişkili olduğu kesin olarak kanıtlanmış tek gen 19. kromozomda kodlanan, kolesterol taşıyan bir enzim olan apolipoprotein E nin e4 allelidir (Apo-E4) (88,89). Apo E nin Alzheimer hastalığındaki önemi, Alzheimer hastalığını

30 21 karakterize eden senil plaklar ve nörofibriler yumaklarda da bulunmasıdır. Apo E beyinde lipaz aktivitesini bozarsa maruz kalan beyin bölgelerinde kolesterol ve lipid transportunu değiştirebilir. Defektif reinnervasyon ve yetersiz sinaptik plastisite oluşur. Alzheimer hastalığında neokorteks incelendiğinde presinaptik terminal dansitede %45 azalma ve frontal, temporal bölgelerde kortekste önemli ölçüde sinaptik kayıp ortaya konmuştur. Apo-E4 allel sıklığı Avrupa da Alzheimer hastalığı için %20, kontroller için %15 bulunmuştur. Siyah ırk için Apo-E4 allel sıklığı %30 olarak bildirilmiştir. Apo-E4 allelinin normal yaşlı erkeklerde bilişsel fonksiyonlarda azalma ile birlikte olduğu ileri sürülmüştür. Apo E 4 allel sıklığı normal popülasyon için %20 iken, Alzheimer hastalığı için %40 tır (87). Hastaların %95 inden fazlasında hastalık otozomal dominant geçiş göstermez. Ancak bu hastaların bazıları Alzheimer hastalığı sıklığının genel nüfustan daha yüksek olduğu ailelerden gelir. Bu hastaların Alzheimer hastalığının dominant olmayan, ancak ailevi bir şekle sahip olduğu kabul edilir. Otozomal geçiş göstermeyen ve genellikle 65 yaşından sonra başlayan bu sporadik şekilde ortaya çıkan hastalığa neden mutasyon bulunmamakla beraber çok sayıda risk faktörleri tanımlanmıştır (80). Kolinerjik Bozukluklar Asetilkolin normal bellek işlevlerinde temel bir role sahiptir. Alzheimer hastalığında asetilkolin sentezinde bir yetersizlik söz konusudur. Kolin asetil tranferaz azalmıştır. Bu enzim aktivitesindeki azalma kolinerjik nöronlarda ciddi bir bozukluğun işaretidir. Bu bozukluğa bağlı olarak kortikal kolinerjik inervasyonda da azalma olur. Bu bozukluklar bazal ön beyinde özellikle de meynert nükleus bazaliste hücre gövdelerinde kayıpla beraberdir. Amigdala, hipokampus ve kortikal kolinerjik nöronlarda kayıp vardır. Kolinerjik yetersizlikle bilişsel

31 22 bozukluklar arasında pozitif bir ilişki vardır. Alzheimer hastalarının postmortem incelemelerinde olguların beyinlerinde kolinerjik hücreler sayı ve boyut bakımından ileri derecede küçülmüştür. Bazal ön beyin alanlarında kolinerjik nöronlar ileri derecede tahrip olmuştur. Alzheimer hastalığında kreatin, fosfokreatin artmakta; N-asetil bileşikleri azalmaktadır. Gri madde kolin konsantrasyonu artışı normal yaşlılara göre daha fazla olmaktadır. Bu değişikliklerle bilişsel bozulma arasında pozitif bir ilişki vardır (88). Glutamat Beyinde yaygın olarak bulunan eksitatör özellik gösteren, amino asit yapısında bir nörotransmitterdir. Hipokampus ve kortikal asosiyasyon alanlarında yaygın olarak bulunur. Glutaminerjik uyarı ile hücre içine fazla miktarda kalsiyum ve su girer. Bu durumda proteazlar aktive olur. Hücrede şişme ve otoliz meydana gelir. Bu toksik etkinin Alzheimer hastalığındaki nörofibriler yumakların oluşumuna katkıda bulunduğuna inanılmaktadır (89). Hipokampusun yakın bellekte ve buna bağlı olarak da yeni bilgileri öğrenmede rolü vardır. Hayvan deneylerinde iki taraflı lezyonlarında yeni bilgileri öğrenme bozulur. Bu durumda uzak bellek sağlam kalır. Bu durum Alzheimer hastalığının başlangıç evresine uymaktadır. Hipokampusun bellek işlevlerinde uzun süreli potensiyalizasyon olarak adlandırılan bir görevi vardır ve Alzheimer hastalarında bu işlev bozulur. Ayrıca Alzheimer hastalarında glutaminerjik nöronlarda, glutaminerjik reseptörlerde ve kortikal asosiyasyon liflerinde azalma görülür. Bu azalma frontal loblar ve hipokampusta daha belirgindir (89). Noradrenalin Alzheimer hastalığında nöradrenalin ve metabolitleri normal veya azalmış olarak bulunmaktadır. Özellikle depresif belirtilerin eşlik ettiği olgularda bu bozukluklar daha belirgin olmaktadır (90).

32 23 Serotonin Bazı Alzheimer olgularında dorsal raphe çekirdeğinde nöronal kayıp vardır. Ayrıca serotonin ve 5 hidroksi indol asetik asit düzeyleri superior frontal ve inferior temporal bölgelerde azalmaktadır. Serotonin dönüşümünde artmaktadır (90). 2- Çevresel Risk Faktörleri Çok sayıda çevresel risk faktörü Alzheimer hastalığı patogenezinde rol oynar. Ancak hangilerinin gerçek risk etkeni olduğuna dair fikir ayrılıkları vardır: Yaş: En güçlü kanıt ilerlemiş yaş için mevcuttur. Hastalığın görülme sıklığı 60 yaşından önce nadirken, 85 yaş ve üzerindeki yaşlarda yaklaşık %50 ye yükselir. Alzheimer hastalığı riski her 5 yılda bir 65 yaşından önce 5 kat, 75 yaşından önce 3 kat ve 85 yaşından önce 1.5 kat artar (91). Cinsiyet: Kadınlarda hastalığın erkeklerden daha fazla olduğu bilinmektedir. Baltimore Uzunlamasına Yaşlanma Çalışmasında kadınlardaki Alzheimer Hastalığı insidans oranlarının erkeklerden daha yüksek olma eğiliminde olduğu bulunmuştur.(%1.43/yıl oranına karşın %1.12/yıl) Aynı çalışmada lojistik regresyon sonuçları eğitim ve yaş düzeltildikten sonra incelendiğinde kadınlarda Alzheimer hastalığı geliştirme oranı erkeklerden %10 fazla bulunmuştur (92). Miech ve ark. larının yaptığı Cache Bölge Çalışmasında değişik yaş gruplarında cinsiyet dağılımını farklı bulmuşlardır. Cinsiyetler arasında 80 yaş ve altı grupta küçük ama anlamlı bir fark varken, 85 yaş ve üstü grupta kadınlarda Alzheimer hastalığı insidansı belirgin yüksek bulunmuştur (85). Genel olarak kabul gören kadın erkek oranı 2/1 dir (91).

33 24 Ailede demans öyküsü olması: Alzheimer hastalığı olan birinin çocukları, kardeşleri, hastalıktan etkilenmiş bir yakını olmayan birine göre 3 4 kat daha fazla etkilenir (94). Düşük eğitim düzeyi: Alzheimer hastalığı insidansı düşük eğitim seviyesi olanlarda daha yüksek eğitim seviyesinde olanlardan 1,5 kat fazla bulunmuştur (83,87). Uzun süreli alkol kullanımı (96,97) Kardiyovasküler hastalık ve risk faktörleri (98,99,100) Down sendromu olmak: Erişkin yaşlara kadar yaşayabilenlerde, muhtemelen genetik bozukluğa bağlı olarak Alzheimer hastalığı gelişim riski yüksektir. (Down sendromu olanların %90 ında 30 yaşında iken amiloid plaklar, nörofibriler yumaklar ve kolinerjik eksiklikler vardır) (94). Nöropatoloji Alzheimer hastalığının kesin tanısı nöropatolojik inceleme ile konabilir. Hastaların beyinlerinin makroskopik incelemesinde tüm beyinde atrofi, sulkuslarda genişleme, giruslarda küçülme (en belirgin frontotemporal alanlarda ve parahipokampal girusta) ve doku kaybına bağlı olarak ventrikül genişlemesi gözlenir. Mikroskobik bulgular arasında hücre içine yerleşmiş nörofibriler yumaklar (NFY), hücre dışı yerleşimli senil amiloid plaklar (SP),

34 25 granülovaküoler dejenerasyon, nöron ve dolayısıyla sinaps kaybı ve amiloid anjiopatiler vardır. Nörofibriler yumaklar Alzheimer hastalarında karakteristik bulgulardan biridir. Ancak hastalığa özgü değildir. Diğer dejeneratif demans hastalarında da bulunmuştur. Yumaklar çift sarmal iplikçiklerden (filament) oluşur. NFY lar tau proteinlerinden oluşur. Tau 17. kromozomda bulunan bir gen tarafından kodlanan düşük molekül ağırlıklı bir proteindir. Bunlar hücre gövdesinde bulunur ve dentritler içine kadar uzanır. Tau proteinin anormal fosforilizasyonu çift sarmal iplikçiklere (liflere), onların birikimi de nörofibriler yumaklara yol açar. NFY lar hücre iskeletinde değişikliğe, aksonal taşımanın bozulmasına ve nöronal işlevlerde bozukluğa yol açarlar. NFY ların çoğu uzun yıllar süren bir sürecin sonunda nöronların ölümlerini tetikler. Alzheimer hastalığında döneme bağlı nöropatolojik değişiklikler oluşur. Konu ile ilgili olarak bir model ileri sürülmüştür. Bu modelde NFY ların başlangıçta özellikle entorhinal bölgede lokalize olduğunu, sonra paralimbik bölgeye ve hipokampusa ve son olarak da isokortikal bölgeye (neokorteks) uzandığı bildirilmektedir. Entorhinal dönem, epizodik bellekte defisitle karakterizedir. Limbik dönemde sözel yetenekler, görsel alansal işlevler bozulur. Primer bellek ise isokortikal bölgenin tutulmasıyla bozulur (100). Senil amiloid plaklar (nöritik plaklar) hücre dışında bulunup, 21. kromozomda kodlanan amiloid beta prekürsör protein (APP) den kaynaklanan aminoasitlik santral yerleşimli beta-amiloid peptid çekirdeği içerir. APP metabolizması genetik kontrol altındadır. 1, 14 ve 21 kromozomlardaki presenilin genleri amiloid depolanmasını artırmaktadır. İlk birikim NFY ların tersine limbik sistemde değil, neokortekste ve gevşek (diffuse) plaklar şeklindedir. Diffüz plaklar yuvarlak veya amorf şekildedir. Sınırları belirgin değildir. Bu plaklarda aktive mikroglia ve astrositler yoktur, akson ve dendritlerde ise çok az değişiklik vardır. Bu plaklardaki amiloid henüz lokal nörotoksik etkilere sahip olduğu düşünülen betakıvrımlı transforme olmuş amiloid değildir. Gevşek plaklarda amiloid birikimi bir yandan oksidatif gerilim ve serbest radikallerin oluşumu ve bunların etkisiyle, diğer yandan gliozis ve mikroglial aktivasyon ile meydana gelecek olan inflamatuar değişikliklerin sonucunda amiloid

35 26 birikimi çözünmez fibriler forma (beta-kıvrımlı) dönüşür. Daha sonra mikroglia aktive olur ve amiloidin şişmiş dejenere nöritlerle çevrelendiği nöritik plak oluşur. Nöritik plaklar keskin sınırlı ve yuvarlaktırlar. Klasik bir plakta ortada amiloid çekirdek, etrafında küçük mikroglia hücresi, düzinelerce dejenere nörit ve sinaps ve astrosit uzantılar vardır. Bu plaklar da dejenere akson ve dendritler de bulunur. Alzheimer hastalığında hastalığın bütün evrelerinde erken, matüre ve eski plakların birlikte görülmesi SP larda bir turn-over olduğunu göstermektedir. Bu nedenle birim alana düşen plak dansitesi aynı olabilir. SP lar en fazla korteksin 2. ve 3. tabakasında, en az 1. tabakasında görülür (100). Alzheimer Hastalığında Klinik Alzheimer hastalığının kliniğinden önce yaşa bağlı kognitif azalma ve hafif kognitif bozukluk (HKB) kavramlarına değinilecektir. Yaşa bağlı kognitif azalmada; 50 yaşın üstündeki bireylerde epizodik bellek performansında bir azalma vardır. Epizodik bellek kişisel olarak yaşanmış zamanı ve yeri belli spesifik olayları içerir. Bireylerde, tanıştırıldıktan sonra kişilerin isimlerini hatırlamada güçlük çekme, eşyaların yerini bulamama, satın alınacak çok sayıda eşyayı veya yapılacak çok sayıda işi, telefon numaralarını veya posta kodlarını hatırlamada güçlük çekme ve bilgiyi hemen veya dikkatin dağıtılmasından sonra hatırlamada güçlük çekme gibi günlük sorunlara yol açan bellek kaybına ait yakınmalar vardır. Normal yaşlanmada epizodik bellekten daha az olmak üzere diğer kognitif fonksiyonlarda da defisitler gö rülür. Bu defisitler sözel akıcılıkta, isimlendirme ve kelime bulmada azalma gibi lisan alanında olduğu gibi, özellikle 80 yaşından sonra görsel-alansal yeteneklerde ve yönetsel işlevlerde bozukluk (tasarlama, organize etme, sıraya koyma, soyutlama gibi) şeklinde görülür. Oysa implisit bellek ve okuma yeteneği korunmuştur. Wechsler Bellek Ölçeği nin Mantıksal Bellek alt testi gibi bellek testlerinde genç erişkinler için gösterilmiş olan ortalamaların en az 1 standart sapma altında performans gösterme, entelektüel işlevlerde

36 27 yeterli olma ve standardize mini mental testte(smmt) en az 24 puan alma ölçütleri ile tanımlanmıştır(101). Hafif Kognitif Bozukluk (HKB) Son yıllarda yapılan çalışmalar, yaşa bağlı normal kognitif değişikliklerle Alzheimer hastalığı arasında bir geçiş döneminin olduğunu göstermiştir. Hafif kognitif bozukluk, normal yaşlanma ile Alzheimer hastalığı arasındaki klinik durumu tanımlar. Bu kişilerde yaşına göre umulandan daha fazla unutkanlık vardır, fakat Alzheimer hastalığı tanı kriterlerini karşılamaz. Bugün HKB si olan kişilerin yüksek oranda Alzheimer hastalığına yakalanma riski taşıdığına inanılmaktadır (102). Klinik olarak HKB, tipik olarak bellek gibi bir veya birden fazla kognitif alandaki bozukluğu veya kişinin yaşına veya eğitimine göre umulandan daha fazla kognitif yeteneklerde genel olarak hafif yıkımı tanımlar, fakat bu bozukluk demans tanısı koyduracak derecede kişinin günlük yaşam aktivitelerini etkilemez (102). HKB için klinik kriterler şunlardır (103): 1. Hasta yakını tarafından da doğrulanan bellek bozukluğu yakınması, 2. Yaşa ve eğitime göre objektif bellek bozukluğu, 3. Genel kognitif fonksiyonların geniş oranda korunmuş olması, 4. Günlük yaşam aktivitelerinin büyük miktarda sağlam olması, 5. Demans bulunmaması. Klinik perspektif açısından en az üç tip tablo vardır. Birinci tip yukarıda sözü edilen amnestik HKB dur. Burada belirgin bellek bozukluğu vardır ve Alzheimer hastalığına dönüşme riski ve potansiyeli taşır. İkinci tip multipl alanda HKB dur. Burada birden çok