FORMÜLÜ: Her bir film kaplı tablet, 10 mg atorvastatine eşdeğer atorvastatin kalsiyum ve boyar madde olarak titanyum dioksit içerir.

Transkript

1 FORMÜLÜ: Her bir film kaplı tablet, 10 mg atorvastatine eşdeğer atorvastatin kalsiyum ve boyar madde olarak titanyum dioksit içerir. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ: Farmakodinamik özellikler: Atorvastatin sentetik lipid düşürücü bir ajan olup, 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA) redüktazın selektif, kompetitif bir inhibitörüdür. Atorvastatin HMG-CoA redüktazı inhibe ederek karaciğerdeki kolesterol sentezini azaltır. Bunun sonucu olarak plazma kolesterol ve lipoprotein düzeylerini düşürür. Atorvastatin düşük yoğunluklu lipoproteinlerin (LDL) katabolizması için hepatosite alınmasında gerekli hepatik LDL reseptörlerinin sayısını arttırır. Atorvastatin LDL üretimini ve LDL partiküllerinin sayısını azaltır. Atorvastatin LDL partiküllerinin kalitesinde olumlu bir değişim ve LDL reseptör aktivitesinde önemli ve devamlı bir artış sağlar. Atorvastatin çoğunlukla lipid düşürme tedavisine yanıt vermeyen bir popülasyon olan homozigot familyal hiperkolesterolemili hastalarda LDL yi düşürmede etkilidir. Atorvastatin ayrıca çok düşük yoğunluklu lipoproteinin (VLDL) ve trigliseridleri düşürür; ve Yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) ile apolipoprotein A-1 de artış sağlar. Atorvastatin izole hipertrigliseridemisi olan hastalarda, total kolesterolü, LDL-kolesterolü, VLDL-kolesterolü, apolipoprotein B yi, trigliseridleri ve non-hdl-kolesterolü düşürür, ve HDL-kolesterolü arttırır. Atorvastatin disbetalipoproteinemisi olan hastalarda intermediate densiteli lipoprotein kolesterolü (IDL-kolesterol) azaltır. Bir doz yanıt çalışmasında Atorvastatin in; total kolesterolü (%30-46), LDL yi (%41-61), apolipoprotein B yi (%34-50) ve trigliseridleri (%14-33) düşürürken, HDL ve apolipoprotein A da artış oluşturduğu gösterilmiştir. Bu sonuçlar heterozigot familyal hiperkolesterolemili, familyal olmayan hiperkolesteromili hastalarda ve insüline bağımlı olmayan diabetes mellituslu hastaları da içeren miks hiperlipidemili hastalarda da geçerlidir. Atorvastatin ve bazı metabolitleri insanlarda farmakolojik olarak aktiftir. Atorvastatin, kolesterol sentezinin ve LDL yıkımının asıl yeri olan karaciğerde etkilidir. Atorvastatinin dozu, sistemik ilaç konsantrasyonlarından ziyade LDL-kolesterol düşüşleri ile daha yakından ilgilidir. Farmakokinetik özellikler: Atorvastatin oral uygulamadan sonra hızla absorbe olur; maksimum plazma konsantrasyonlarına 1 ila 2 saat arasında ulaşır. Atorvastatinin mutlak biyoyararlılığı %14 tür ve HMG-CoA redüktaz inhibitör aktivitesinin sistemik yararlılığı yaklaşık %30 dur. Düşük sistemik yararlılık gastrointestinal mukozadaki pre-sistemik klirense ve/veya hepatik ilk-geçiş metabolizmasına bağlanır. Atorvastatinin ortalama dağılım hacmi yaklaşık 381 litredir. Atorvastatin plazma proteinlerine?%98 bağlanır. Atorvastatin sitokrom P450 3A4 yoluyla orto-ve parahidroksilat türevlerine ve çeşitli beta oksidasyon ürünlerine metabolize olur. İn vitro olarak HMG-CoA redüktazın orto- ve parahidroksilat metabolitleri yoluyla inhibisyonu atorvastatine eşittir. Atorvastatin hepatik ve/veya ekstrahepatik metabolizmayı takip ederek öncelikle safra ile elimine edilir. Bununla birlikte, ilaç anlamlı bir enterohepatik döngüye uğramaz. Atorvastatinin ortalama plazma eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 14 saattir. HMG-CoA redüktaz için inhibitör aktivitenin yarıömrü aktif metabolitlerin katkısı nedeniyle yaklaşık saattir. Kronik alkolik karaciğer hastalığı olan hastalarda atorvastatinin maksimum plazma konsantrasyonları (C max) ve eğri altında kalan alan (AUC) değerleri 4 kat artmıştır. ENDİKASYONLARI: Atorvastatin diyete ilave olarak, primer hiperkolesterolemili (heterozigot familyal ve non-familyal)

2 ve miksdislipidemili (Fredrickson Tip IIa ve IIb) hastalarda; total kolesterol, LDL-kolesterol, apolipoprotein B ve trigliseridin düşürülmesinde ve HDL nin yükseltilmesinde, Diyete ilave olarak, serum trigliserid seviyelerinin yüksek olduğu (Fredrickson Tip IV) hastalarının tedavisinde, Uygun diyete cevap vermeyen primer disbetalipoproteinemi (Fredrickson Tip III) hastalarının tedavisinde, Homozigot familyal hiperkolesterolemili hastalarda; total kolesterol ve LDL-kolesterolün düşürülmesinde diğer lipid düşürücü tedavilere ilave olarak veya bu gibi tedaviler uygun değilse kullanılır. KONTRENDİKASYONLARI: Atorvastatin; aktif karaciğer hastalığı olan kişilerde, devamlı olarak normal üst limiti 3 kat aşan açıklanamayan serum transaminaz yükselmesi olan hastalarda, bu ilacın herhangi bir komponentine aşırı duyarlılığı olan kişilerde, hamilelik döneminde, süt verirken ve uygun kontraseptif yöntemleri kullanmayan çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlarda kontrendikedir. UYARILAR / ÖNLEMLER: Karaciğere etkileri: Diğer bazı lipid düşürücü tedavilerde olduğu gibi, HMG-CoA redüktaz inhibitörleri de karaciğer fonksiyonlarında biyokimyasal anormalliklere neden olur. Klinik çalışmalarda, atorvastatin alan hastaların %0.7 sinde serum transaminaz seviyelerinde normal üst sınırın 3 katından fazla yükselme görülmüştür. Tedavinin başlatılmasından önce ve sonra periyodik olarak karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Karaciğer hasarını düşündüren belirtiler görülen hastalarda karaciğer fonksiyon testleri yapılmalıdır. Transaminaz seviyeleri yüksek olan hastalar laboratuar değerleri düzelene kadar takip edilmelidir. ALT veya AST de normal üst sınırının 3 katından fazla bir artışın sürmesi halinde doz azaltılması veya atorvastatinin kesilmesi önerilir. Atorvastatin önemli miktarlarda alkol kullanan ve/veya bir karaciğer hastalığı hikayesi olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. İskelet Kasına Etkileri: Atorvastatin ile tedavi edilen hastalarda komplike olmayan miyalji bildirilmiştir. Kreatin fosfokinaz düzeyi (CPK) düzeyi normal üst sınırının 10 katına çıkarsa ya da miyopati teşhis edilir veya miyopatiden şüphelenilirse, atorvastatin tedavisi kesilmelidir. Miyopatiyi düşündüren belirti ya da semptomları gelişen hastaların CPK düzeyleri ölçülmelidir. CPK daki anlamlı artışların sürmesi halinde doz azaltılması ya da atorvastatinin kesilmesi önerilir. Bu gruptaki diğer ilaçlarla, miyoglobinüriye sekonder, akut böbrek yetmezliği ile birlikte rabdomiyoliz bildirilmiştir. Merkezi Sinir Sistemi Etkileri: Deneysel çalışmalarda beyin kanaması yapabildiği gösterilmiştir. Gebelikte kullanımı: Atorvastatinin gebelik kategorisi X dir. Atorvastatinin gebelikte döneminde kullanımı kontrendikedir. Çocuk doğurma potansiyeli olan kadınlar uygun kontraseptif yöntemler kullanmalıdır. Emzirme Döneminde Kullanım Emzirme döneminde kontrendikedir Araç ve Makine Kullanma Üzerine Etkileri: Atorvastatin alan hastaların araç sürme ve tehlikeli makineleri kullanma yeteneklerinde herhangi-bir bozulma olacağını düşündüren hiçbir advers olay bildirilmemiştir.

3 YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER: Atorvastatin genelde iyi tolere edilir. Yan etkiler çoğunlukla hafif ve geçicidir. Hastaların %2 sinden daha az bir bölümü atorvastatin ile ilişkili yan etkilerden dolayı ilacı bırakmak zorunda kalmıştır. Atorvastatin tedavisiyle ilişkili olduğu düşünülen en sık yan etkiler; kabızlık, gaz sancısı, hazımsızlık, ve karın ağrısıdır. Aşağıda sıralanan yan etkiler ise, sebep değerlendirmesi yapılmaksızın atorvastatin klinik çalışmaları esnasında bildirilmişlerdir. Sadece (*) işareti olanlar %2 den daha sık, diğerleri % 2 den daha az bildirilmiş yan etkilerdir. Genel: Göğüs ağrısı*, yüz ödemi, ateş, ense sertliği, yorgunluk, ışığa duyarlılık reaksiyonu, yaygın ödem. Sindirim sistemi: Bulantı*, gastroenterit, karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik, kolit, kusma, gastrit, ağız kuruluğu, rektal kanama, ozofajit, glosit, ağız ülserasyonu, iştahsızlık, iştah artışı, stomatit, safra ağrısı, duodenum ülseri, yutma güçlüğü, enterit, melena, dişeti kanaması, mide ülseri, tenesmus, ülseratif stomatit, hepatit, pankreatit, kolestatik sarılık. Solunum Sistemi: Bronşit*, rinit*, pnömoni, nefes darlığı, astım, burun kanaması. Sinir Sistemi: Uykusuzluk*, sersemlik hissi*, his kusuru, somnolans, hafıza kaybı, rüya bozuklukları, libido azalması, duygusal dengesizlik, koordinasyon bozukluğu, periferal nöropati, tortikolis, yüz felci, hiperkinezi, depresyon, hiperestezi, hipertoni. Kas iskelet sistemi: Artrit*, bacak krampları, bursit, tenosinovit, miyastenia, tendon kontraksiyonu, miyosit. Deri: Kaşıntı, kontakt dermatit, saç dökülmesi, cilt kuruluğu, terleme, akne, ürtiker, ekzema, sebore, cilt ülseri, peteşi, ekimoz. Urogenital sistem: Üriner sistem enfeksiyonu*, sık idrara çıkma, sistit, hematüri, impotans, disüri, böbrek taşı, noktüri, epididimit, fibrokistik meme, vajinal kanama, albuminüri, meme büyümesi, metroraji, nefrit, üriner inkontinans, idrar retansiyonu, ejakulasyon bozukluğu, uterus kanaması. Özel duyular: Amlopi, kulak çınlaması, kuru göz, kırılma kusuru, göz kanaması, sağırlık, glokom, parosmi, tat kaybı. Kardiyovasküler sistem: Çarpıntı, vazodilatasyon, bayılma, migren, postural hipotansiyon, flebit, aritmi, anjina pektoris, hipertansiyon. Metabolik bozukluklar: Periferik ödem*, hiperglisemi, kreatinin fosfakinaz artışı, gut, kilo artışı, hipoglisemi. Hematolojik sistem: Anemi, lenfadenopati, trombositopeni, BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ: Bu gruptaki diğer ilaçlarla tedavi sırasında; siklosporin, fibrik asit türevleri, eritromisin, azol antifungaller veya niazinin birlikte uygulanması miyopati riskini artırır. Antiasit: Magnezyum hidroksit veya alüminyum hidroksit içeren bir oral antasit süspansiyonunun birlikte uygulanması, atorvastatinin plazma konsantrasyonlarını yaklaşık %35 azaltmıştır. Bununla birlikte LDL azalması değişmemiştir.

4 Antipirin (Fenazone): Atorvastatin antipirinin farmakokinetiğini etkilemediği için, aynı sitokrom isoenzimleri ile metabolize olan diğer ilaçları da etkilemesi beklenmez. Kolestipol: Kolestipol atorvastatin ile birlikte uygulandığında, atorvastatinin plazma konsantrasyonları yaklaşık %25 düşer. Bununla birlikte, atorvastatin ve kolestipolun birlikte uygulandığındaki LDL düşmesi, ilaçlardan herhangi biri tek başına verildiğinden daha fazla olmuştur. Simetidin: Atorvastanin plazma konsantrasyonları ve LDL-kolestrolün düşmesi, simetidin ile birlikte uygulanmasından etkilenmez. Digoksin: Atorvastatin ve digoksinin multipl dozlarının birlikte uygulanması kararlı plazma digoksin konsantrasyonlarını yaklaşık %20 artırmıştır. Digoksin alan hastalar dikkatlice izlenmelidir. Eritromisin: Sağlıklı bireylerde sitokrom P450 3A4 ün bilinen bir inhibitörü olan eritromisinin atorvastatin ile birlikte uygulanması, atorvastatin plazma konsantrasyonlarını yaklaşık % 40 yükseltmiştir. Oral kontraseptifler: Bir oral kontraseptifle birlikte uygulama, noretindron ve etinil östradiol konsantrasyonlarında artış oluşturmuştur. Oral kontraseptif dozları seçilirken, bu artmış konsantrasyonlar göz önüne alınmalıdır. Varfarin: Varfarin ile birlikte uygulandığında, atorvastatinin protrombin zamanı üzerinde klinik olarak anlamlı bir etkisi yoktur. Endokrin Fonksiyonlar: HMC-CoA redüktaz inhibitörlerini, endojen steroid hormonların aktivitesini veya seviyelerini azaltan hormonlarla (ketokonazol, spironolakton ve simetidine gibi) birlikte kullanılırken dikkatli davranmak gereklidir. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU: Hasta atorvastatin almadan önce standart bir kolesterol düşürücü diyete alınmalı ve atorvastatin ile tedavi süresince bu diyete devam edilmelidir. Genelde başlangıç dozu günde bir defa 10mg dır. Dozaj başlangıç LDL düzeylerine, tedavinin amacına ve hastanın yanıtına göre kişisel olarak düzenlenmelidir. Doz ayarlaması, 4 hafta ya da daha fazla süreli aralıklarla yapılmalıdır. Maksimum doz günde bir defa 80 mg dır. İlaç günün herhangi bir saatinde yemekle birlikte veya ayrı olarak verilebilir. Hiperkolesterolemi (familyal ve nonfamilyal) ve Kombine (Miks) Hiperlipidemi Hastaların çoğunluğu, günde bir defa 10 mg atorvastatin ile kontrol altına alınmıştır. 2 hafta içinde terapötik yanıt belirgin hale gelmiş ve genelde 4 hafta içinde maksimum yanıta ulaşılmıştır. Yanıt, kronik tedavi süresince devam etmiştir. Tedavi amaçlarına ulaşmak için aşağıdaki tedavi kılavuzu kullanılabilir. Lipid Düzenlenmesi için Avrupa Ateroskleroz Derneği nin Tedavi Amaçları Hasta Popülasyonu Tedavi amacı mg/dl mmol Risk faktörü yok ve KKH yok LDL ,5 Bir risk faktörü ve KKH yok LDL ,5-4 İki veya daha fazla risk faktörü, KKH, LDL ,5 PVH veya familyal hiperkolesterolemi

5 KKH= Koroner Kalp Hastalığı, PVH= Periferik Vasküler Hastalık, Homozigot Familyal Hiperkolesterolemi Yetişkinler: Homozigot familyal hiperkolesterolemili hastalardaki sınırlı kullanımlı bir çalışmada, hastaların, çoğu 80 mg lık atorvastatinle LDL de %15 den daha büyük bir azalmayla (%18-45) cevap vermiştir. Çocuklar: Bir pediatrik popülasyonda tedavi deneyimi günde 80 mg a kadar atorvastatin dozuyla sınırlıdır. Bu hastalarda hiçbir klinik ve biokimyasal anormallik tespit edilmemiştir. Çalışmaya alınan hiçbir hasta 9 yaşın altında değildir. Böbrek Yetmezliği olan Hastalarda Dozaj Böbrek yetmezliğinin, atorvastatinin ne plazma konsantrasyonuna ne de lipid düşürücü etkisine tesiri vardır. Bu nedenle doz ayarlanmasına gerek yoktur. Geriatrik Kullanım Yaşları 70 veya üstünde olan yetişkinlerde günde 80 mg a kadarki dozlarla yeterli tedavi deneyimi elde edilmiştir. Önerilen dozları kullanan yaşlı hastalarda etkinlik ve emniyet genel popülasyonda olduğu gibidir. DOZ AŞIMI VE TEDAVİSİ: Atorvastatinin doz aşımı için spesifik tedavi bulunmamaktadır. Doz aşımı oluşması halinde hasta semptomatik olarak tedavi edilmeli ve gereken destekleyici tedbirler alınmalıdır. Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığı için hemodiyaliz atorvastatinin klirensini anlamlı olarak artırmaz. SAKLAMA KOŞULLARI: 25 C altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Çocukların ulaşamayacakları yerlerde ve ambalajında saklayınız.