VİRAL HEPATİTLER. Y.Doç.Dr.Gürdal YILMAZ

Transkript

1 VİRAL HEPATİTLER Y.Doç.Dr.Gürdal YILMAZ

2 Viral Hepatitler Esas olarak karaciğeri etkileyen sistemik infeksiyonlardır. HAV HBV HCV HDV HEV HGV

3 Hepatit A İnkubasyon döneminde gaitada bol miktarda HAV bulunur Viremi dönemi kısa ve taşıyıcılığı yok Lineer tek sarmallı RNA içeren virüs Mide ph sına dayanıklı ve kolayca karaciğere ulaşır Prevalans ülkenin gelişmişlik düzeyi ile yakından ilişkili

4 Hepatit A Ülkemizde seroprevalansı yaş grubunda artar En sık sonbahar ve kış aylarında Toplu yaşanılan yerler, endemik bölgelere seyahat hastalık açısından risk oluşturur

5 Hepatit B Dünyadaki en yaygın infeksiyonlardan biridir Dünyada milyon kişi bu virusu taşımakta Ülkemizde HBs prevalansı % , antihbs prevalansı %20-49 arasındadır. Kan, cinsel temas, infekte anneden bulaşır

6 Hepatit B Semen ve tükrükte, kandaki yoğunluğunun binde biri kadar bulunur İdrar, gaita, süt, ter ve gözyaşında virüs sayısı düşüktür Anneden çocuğa bulaş perinatal dönemde gerçekleşmektedir HBeAg(+) anneden bulaş olasılığı %90 dır

7 Hepatit B Yenidoğan döneminde alınan HBV nin kronikleşme olasılığı %90 dır Adultlerde akut hepatit B %90-95 iyileşir, %5-10 kronikleşir, <%1 fulminan seyir gösterir

8 Dünyada HBV Prevalansı Düşük Orta Yüksek HBsAg <%2 %2-10 >%10 AntiHBs %5-10 %20-60 %70-90 İnfeksiyonun Erişkin YD, çocuk YD, erken alındığı yaş erişkin çocukluk Başlıca bulaş yolu Cinsel, Horizontal Perinatal, perkütan, diğer Horizontal Coğrafi bölgeler, ABD Hindistan Asya nın çoğu ülkeler Kanada Orta Doğu Batı Avrupa Batı Asya Afrika Avustralya Güney ve doğu Pasifik Avrupa Yeni Zelanda Güney ve Orta Amazon Amerika

9 Hepatit C 1970 lerde transfüzyonla geçen hepatit etkeni non-a non-b hepatit olarak tanımlanmış, ancak daha sonra bu hepatitlerin %90 ından HCV nin sorumlu olduğu anlaşılmış. Tek sarmallı RNA virusu Dünyada yaygın, genel olarak %0.5-2 Ülkemizde kan donörlerinde %

10 Hepatit C Kan ve kan ürünleri ile bulaşır. Solvent deterjan veya ısı ile inaktivasyon uygulanan pıhtılaşma faktör preparatları ile bulaş riski ortadan kalkmaktadır. Sık transfüzyon uygulanan hematoloji hastalarında oran %6-18 arasında.

11 Hepatit C Hemodializ hastaları önemli risk oluşturur. Ülkemizde %14-61 arasında. İV ilaç bağımlılarında risk yüksek. Cinsel bulaşı mümkün? Anneden bebeğe transplasental, perinatal, postnatal anne sütü ile bulaşabilir. Horizontal bulaş olabilir.

12 Hepatit D Defektif bir virüstür. İnfeksiyon oluşturması için HBV gereklidir. Ülkemizde HBV taşıyıcılarında % Kronik karaciğer hastalığı olanlarda %31-58 Parenteral, cinsel yol, horizontal bulaş

13 Hepatit E Zarfsız tek sarmallı RNA içeren virus Fekal oral bulaşır İnfeksiyözitesi HAV dan düşüktür Genç erişkin ve erişkin yaşlarda infeksiyonu sık görülür Ülkemizde %6 civarında

14 Hepatit G Parenteral bulaşan non-a non-b hepatitlerin %10-15 i HCV ye bağlı değildir. Bu hastalarda sarılık daha nadir, ALT daha düşük, kronikleşme olasılığı (%0-29) daha düşüktür. Kan yolu ile bulaşır.

15 A dan E ye Akut Viral Hepatitlerin Kliniği Viral hepatitlerde infeksiyonun seyri: -İnkubasyon dönemi -Preikterik dönem -İkterik dönem -Konvelesan dönem

16 A dan E ye Akut Viral Hepatitlerin Kliniği İnkubasyon Dönemi HAV HBV HCV HDV HEV gün gün gün gün gün

17 A dan E ye Akut Viral Hepatitlerin Kliniği Preikterik dönem İnkubasyon süresinin sonunda nonspesifik bulguların ortaya çıkması 2-15 gün sürer Ateş (Öz.le erişkinlerde, 5 gün kadar, HAV inf da belirgin) Halsizlik, kilo kaybı, başağrısı, karın ağrısı, iştahsızlık Sigara ve yemek tiksintisi Artralji **Grip benzeri tablo FM: HM, SM, LAP, Artrit ve döküntü (HAV, HBV ve HDV inf da sıktır)

18 A dan E ye Akut Viral Hepatitlerin Kliniği İkterik dönem Semptomlarda azalma görülür İkter, kaşıntı, idrar renginde koyulaşma, dışkı renginde açılma HAV inf ani başlangıç gösterir. %5 ten azında semptom söz konusudur, genellikle anikteriktir. Özellikle çocuklarda asemptomatik seyir sıktır. Yaşla klinik tablo ağırlaşır. HBV inf %65 anikteriktir. Klinik 4 aydan kısa, ikter 4 haftadan kısa sürer. HCV inf nda %25 ikter görülür. Genellikle asemptomatik seyreder.

19 A dan E ye Akut Viral Hepatitlerin Kliniği Akut HBV ile görülen HDV inf kendi kendini sınırlar. Hepatit B den ayrımı güçtür. Bifazik transaminaz yüksekliği olb. HBV relapsında HDV infeksiyonu akla getirilmelidir. HEV infeksiyonunda klinik tablo HAV inf gibidir. Ani başlangıçlıdır ve ikter sıktır.

20 A dan E ye Akut Viral Hepatitlerin Kliniği KOLESTAZ En sık HAV inf da görülür. Özellikle erişkinlerde belirgindir hafta sürebilir. HBV de daha nadirdir.

21 Fulminan Hepatit Hepatit B virusu infeksiyonunda %1-2 olguda görülür Hepatit B nin mutant suşları ile oluşan infeksiyonlarında fulminan seyir daha sıktır Hepatit B nin HDV ile koinfeksiyonunda fulminan hepatit gelişebilir

22 Fulminan hepatitte başlıca semptomlar ve bulgular *Bilinç düzeyinde değişiklik *Fetor hepatikus *Flapping tremor *Konfüzyon

23 Fulminan hepatitte başlıca semptomlar ve bulgular Uykuya meyil Kusma Rijidite Ateş Kanama Koma Karaciğer boyutlarında küçülme Hastadaki ilk bulgu bilinç düzeyindeki değişikliktir.

24 A dan E ye Akut Viral Hepatitlerin Kliniği RELAPS Klinik bulguların kaybolmasından 3-6 hafta sonra gelişir. Viral hepatite ait bulgular tekrarlar, genellikle ilk semptomlara göre daha hafiftir. En sık hepatit A da ( %1,8-15) relaps görülür. Tekrarlayan HAV infeksiyonunda iyileşme tamdır. HBV infeksiyonunda relaps nadirdir, ortaya çıkışı kronikleşmeye gidişi işaret eder.

25 A dan E ye Akut Viral Hepatitlerin Kliniği EKSTRAHEPATİK TUTULUM Hepatit A da nadiren artrit, vasküit, kriyoglobulinemi ve meningoensefalit klinik tabloya eşlik edebilir. HBV infeksiyonundaaki ekstrahepatik bulgular dolaşan immunkompleksler sonucu gelişir. Geç inkubasyon veya erken ikterik dönemde, kısa süreli döküntü, poliartralji. Artrit ve ürtiker ile karakterize serum hastalığı benzeri tablo görülebilir.

26 A dan E ye Akut Viral Hepatitlerin Kliniği Membranöz ve membranoproliferatif glomerulonefrit, periferik nöropati, hipertansiyon (renal hasar sonucu), polimyaljia romatika, esansiyel mikst kriyoglobulinemi ve Guillain-Barre sendromu diğer ekstrahepatik bulgulardır.

27 A dan E ye Akut Viral Hepatitlerin Kliniği HCV infeksiyonu sırasında serumda romatoid faktör ve bazı otoantikorlar pozitif olarak saptanabilir. Ekstrahepatik bulgular; esansiyel mikst kriyoglobulunemi, membranoproliferatif glomerulonefrit ve Sjögren sendromudur. Ayrıca aplastik anemi, agranulositoz, ve periferik nöropati gelişebilir.

28 A dan E ye Akut Viral Hepatitlerin Kliniği MORTALİTE Mortalite hepatit A da %0,01 dir. HEV infeksiyonunun hamilelerde mortalitesi yüksektir.

29 A dan E ye Akut Viral Hepatitlerin Kliniği KRONİKLEŞME Hepatit A ve hepatit E virusu infeksiyonlarında kronikleşme riski yoktur. HBV infeksiyonu geçiren erişkin olguların yaklaşık %10 unda ve yenidoğanların %90 ında serumda HBsAg kaybolmaz HCV infeksiyonunda kronikleşme riski %60 dan fazladır. HDV koinfeksiyonunda kronikleşme sıklığı izole HBV infeksiyonu ile benzerlik gösterirken, süperinfeksiyonda %90 dan fazladır.

30 A dan E ye Akut Viral Hepatitlerin Kliniği POSTHEPATİT SENDROMU Anksiyete, halsizlik, kilo almada güçlük, iştahsızlık, alkol intoleransı, karaciğer bölgesinde hassasiyet ve transaminaz yüksekliği ile karakterizedir. Transaminazlardaki dalgalanma kronikleşmenin belirtisi olabilir.

31 A dan E ye Akut Viral Hepatitlerin Kliniği ÖZEL DURUMLAR İmmunyetmezlikli hastalarda gelişen viral hepatitte hastalık sıklıkla asemptomatik veya subklinik seyir gösterir. Kronikleşme riski yüksektir. Viral replikasyon bu olgularda fazladır.

32 A dan E ye Akut Viral Hepatitlerin Kliniği Hamilelik: Hamilelikte HAV 1/1000, HBV 2/1000, sıklıkla görülür. HCV sık değildir. HDV nadirdir. HEV ile infekte hastalarda maternal mortalite %20, fetus mortalitesi %12 dir.özellikle HBV infeksiyonunu geçiren hamilelerde fetusa intra uterin bulaşma olabilir.

33 Ayırıcı Tanı Viral hepatit preikterik dönemde, akut batın, akut apandisit, akut gasrotroenterit, infeksiyöz mononükleoz ve üst solunum yolu infeksiyonları ile karışabilir. İkterik dönemde ise cerrahi kolestaz, toksik hepatit, leptospiroz ile ayırıcı tanı yapılmalıdır.

34 YENİ HEPATİT VİRUSLARI VE İNFEKSİYONLARI Toplumdan kazanılmış hepatitlerin %5 inde, transfüzyon sonrası hepatitlerin %10 unda ve kronik hepatitlerin %20 sinde etkeni saptamak mümkün olamamaktadır. Bu durum bilinenlerin dışında başka hepatit etkenlerinin de varolabileceğini düşündürmektedir.

35 YENİ HEPATİT VİRUSLARI VE İNFEKSİYONLARI HGV Enteral ve parenteral bulaşabilen TTV SANBAN virüs YONBAN virüs TT benzeri mini virüs SENV Sentinel virüs (SNTV)

36 HAV İnfeksiyonlarının Laboratuvar Tanısı HAV a bağlı infeksiyonlarının spesifik tanısı serolojik olarak testlere dayanmaktadır. Tanı için virusa özgü Ag ve Ab ların araştırılmasında RIA ve EIA gibi tekniklerden yararlanılır. HAV a özgü antijenleri semptomların ortaya çıkışından 1-2 hafta önce dışkıda saptamak mümkündür. İnfeksiyonun günlerinde ortaya çıkan klinik bulguların belirmesi ile dışkıdan virus atılımı son bulur.

37 HAV İnfeksiyonlarının Laboratuvar Tanısı Akut A tipi viral hepatit olgularının serolojik tanısında, anti-hav-igm Transaminaz artışı ile paralellik gösteren anti-hav IgM sentezi 3-6 ay süreyle pozitif kalır

38 Hepatit B İnfeksiyonunun Tanısı Virusun antijenik yapısı incelendiğinde, Dane partikülleri olarak isimlendirilen 42 nm çapındaki virionun dış kısmında S geni ürünü olan Hepatit B yüzey antijeni, bu tabakanın altında ise C geni ürünü olan ve nükleokapsid bölümünü oluşturan kor antijeni (HBcAg) ile daha iç bölgede e antijeni yer alır (HBe Ag)

39 Nükleokapsidin ortasında HBV DNA, DNA polimeraz enzimi ve DNA ya kovalan bağlarla birleşmiş bir polipeptit bulunmaktadır. HBsAg i, Dane partiküllerinin dış çeperlerini, 2nm lik tübüler ve küresel partiküllerin yapısını da oluşturur.

40

41 HBs Ag / Anti-HBs Klasik olarak HBV ile teması takiben, inkubasyon döneminde ve transaminaz artışından 2-4 hafta, klinik belirtilerden 3-5 hafta önce HBsAg yi serumda saptamak mümkündür. Bu Ag iyileşme ile sonuçlanan olgularda 2-6 ay içinde kaybolur ve bir boşluk döneminden sonra (pencere) koruyucu Anti-HBs antikorları ortaya çıkar. Akut infeksiyonu takiben, HBs Ag altı aydan uzun süre varlığını koruyor ise hastalığın kronikleşmeasi söz konusudur.

42 HBcAg / Anti HBc HBcAg nin serumda saptanması, erken dönemde spesifik antikorları ile birleşme özelliği nedeniyle pratik olarak mümkün değildir. Bu nedenle kor bölgesine ait rutinde aranabilen tek gösterge anti-hbc antikorlarıdır. Erken belirirler, uzun süre kalıcıdırlar

43 Bir dönem yüksek titrede anti-hbc IgM sınıfındaki antikorların, akut dönemin göstergesi olarak ele alınabileceği savunulmuş ancak duyarlı teknikler ile Anti-HBc IgM akut olgular dışında taşıyıcıların %20 sinde, kronik hastaların ise %80 inde pozitif bulunmuştur. Pratik olarak günümüzde anti-hbc IgM in negatif bulunmasının önemli olduğu kabul edilmektedir.

44 HBeAg /Anti-HBe Akut olgularda, HBeAg, yüzey antijeninden hemen sonra belirir ve daha önce kaybolur. Bu antijenin varlığı, infeksiyözitenin ve aktif replikasyonun göstergesidir. HBeAg nin kaybolması ve spesifik antikorunun belirmesi iyileşmeye doğru gidişin ve replikasyonun sonlandığının kanıtı olarak kabul edilir.

45 Ancak son yıllarda HBV DNA araştırmaları ile, özellikle mutant suşların yol açtığı infeksiyonlar sırasında, AntiHBe pozitifliğinde bile aktif replikasyonun devam ettiği gösterilmiştir.

46 Olağan Dışı Profiller Tek başına HBs Ag pozitifliği Tek başına anti-hbc pozitifliği Tek başına anti-hbs pozitifliği HBsAg ve anti-hbs nin birlikte pozitifliği

47 HBs Ag(+) Anti-HBs HBeAg TEST ANLAMI İnfeksiyon varlığı Bağışıklık Aktif viral replikasyon Anti-HBe Replikasyon yok?? Anti-HBc-IgM Akut/Kr.Aktif infeksiyon Anti-HBc HBV ile temas HBV-DNA Viremi

48 HCV İnfeksiyonlarının Laboratuvar Tanısı HCV nin etken olduğu infeksiyonların tanısında moleküler biyoloji teknikleri önemlidir. Antijeneminin çok düşük titrede gerçekleşmesi nedeniyle HCV antijeni aramanın tanıda bir değeri yoktur. Serolojik tanı için elimizde tek imkan anti-hcv antikorlarıdır.

49 Anti-HCV antikorlarının araştırılması, belli toplum kesimlerinde seroprevalans araştırmaları için uygundur. Özellikle vireminin gösterilmesi ve tedavinin etkinliğinin izlenmesinde elimizde tek olanak HCV-RNA araştırılmasıdır. Vireminin dalgalanma göstermesine bağlı olarak arada geçici negatifliklere rastlanacağı unutulmamalı

50 HDV İnfeksiyonlarının Laboratuvar Tanısı HDV infeksiyonlarının tanısında serolojik testlere başvurulur. HBV ile oluşan ko-infeksiyonda anti- HDV antikorları düşük titrede ve genellikle geçici bir süre varlık gösterirler Süperinfeksiyonda anti-hdv antikorları yüksek titrede bulunmaktadır.

51 IgM sınıfı anti-delta antikorları özellikle ko-infeksiyonlarda ortaya çıkan akut HDV infeksiyonlarının ayırımında önemli bir göstergedir. Ko infeksiyonlarda, anti-hbcigm e rastlanırken, süperinfeksiyonda nadirdir. Karaciğer biopsi örneklerinde HDV-Ag nin incelenmesi, HDV infeksiyonlarının tanısında altın standart olarak kabul edilmektedir.

52 Hibridizasyon ya da PCR ile HDV-RNA araştırılması delta hepatitinin tanısının yanısıra, tedavinin etkinliğini ölçmede de önemli bir göstergedir.

53 HEV İnfeksiyonlarının Laboratuvar Tanısı Tanı tetkiklerinin başında Anti-HEV antikorlarının EIA ile araştırılması gelmektedir. RT-PCR tekniği ile HEV-RNA sını göstermek mümkün olmuşsa da çok kısa süreli pozitif bulunması, tanıda kullanımını kısıtlayıcı faktördür.

54 Kronik Hepatitler Kronik hepatitlerin %80 den fazlasını kronik viral hepatitler oluşturur Kronik hepatit B, akut hepatit B infeksiyonu sonrası erişkin hastaların %3-10 unda gelişir. Yenidoğan akut B hepatitlerinin %90 ı, çocukluk çağında geçirilenlerin %30 u kronikleşir.

55 Kronik aktif hepatitli hastaların %50 si siroza ilerler. Kompanse sirozu olan bir hastada beş yıllık yaşam %84 dür. Kompanse sirozların yaklaşık %25 i beş yıl içinde dekompanse hale gelir ve %6 sında hepatoselüler karsinom gelişir. Dekompansasyon sonrası 5 yıllık yaşam ihtimali %35 dir.

56 Klasik hepatit B infeksiyonunun doğal seyrinde 3 faz vardır. İmmuntolerans-yenidoğan İmmunklerens yaş Virus entegrasyonu- ileri yaş

57 Kronik hepatit D, hepatit D virus koinfeksiyonlarının %10 unda, superinfeksiyonlarının, %80 inde gelişir. Beş yıl içinde yaklaşık %70 vakada siroz gelişir.

58 Kronik hepatit C, akut hepatit C infeksiyonlarının sonrasında %50-80 oranında görülür. Karakteristik özelliği serum ALT,anti- HCV ve HCV RNA titrelerinin zaman içinde azalıp çoğalarak dalgalanma göstermesidir.

59 Ülkemizde en sık görülen genotip 1b daha şiddetli seyretmekte, tedaviye direnç ve hepatoselüler karsinom gelişmesi daha fazla olmaktadır. Klinik seyir yavaştır ve transfüzyon sonrası yaklaşık 10 yılda kronik hepatite ilerler, 21 yılda siroz ve 29 yıl sonra hepatoselüler karsinom gelişimi görülür.

60 Kronik hepatit sınıflandırmasında, etyolojiyi, histolojik nekroinflamatuar aktiviteyi ve fibrozisin histolojik evresini gösteren yeni sınıflamalar yapılmıştır. Histolojik aktiviteyi saptamada Knodell in, histolojik aktivite indeksi kullanılır.

61 Periportal ve/veya köprüleşme nekrozu İntralobuler dejenerasyon Fokal nekroz Portal inflamasyon değerlendirilir

62 Klinik Belirtiler Genellikle asemptomatiktir. Halsizlik Yorgunluk Bulantı İştahsızlık Sağ üst kadran ağrısı Ekstrahepatik bulgular

63 Tedavi Kronik hepatit B nin tedavisinde denenmiş pek çok tedavi içinde kabul gören ilaçlar IFN alfa ve antiviral ajanları kapsamaktadır IFN:Peginterferon alfa 2a ve 2b Antiviral ajanlar Lamivudin Adefovir Entekavir

64 Bu tedaviler; enzim düzeyleri 6 aydan uzun süredir yüksek, Kc biopsisinde aktivite saptanan, virusun replikatif fazda olduğu HBeAg(+)(-),HBV-DNA(+) ile gösterilen kompanse kronik hepatit B infeksiyonu olan hastalarda endikedir

65 Kronik D hepatitinde yüksek doz ve uzun süre PEGIFN-alfa kullanımı önerilmektedir. Kronik C hepatitinde PEGIFN-alfa + Ribavirin kombinasyonu kullanılabilir