Akut Vertigo Ataðý Esnasýnda Oluþan Ýmmunolojik Deðiþiklikler

Transkript

1 OTOSKOP 2000; 1: PROSPEKTÝF KLÝNÝK ÇALIÞMA Akut Vertigo Ataðý Esnasýnda Oluþan Ýmmunolojik Deðiþiklikler Yrd. Doç. Dr. Adnan ÖZÜNLÜ, Yrd. Doç. Dr. Bülent SATAR, Op. Dr. Hüseyin BATMANSUYU ÖZET Akut vertigo ataðý ile baþlayan, Meniere hastalýðý, vestibüler nöritis ve ani iþitme kaybý gibi iç kulak hastalýklarýnýn etiopatogenezi birçok araþtýrmaya raðmen tam olarak açýklanamamýþtýr. Ýmmünolojik etkenlerin araþtýrýlmasý ile bu hastalýklarýn etiolojisinin belirlenebileceði ve ortaya çýkan patolojilerin, tedavi modellerinin geliþtirilmesinde yardýmcý olacaðý düþünülmektedir. Bu amaçla, kliniðimize akut vertigo ataðý ile baþvuran Meniere hastalýðý, ani iþitme kaybý ve vestibüler nöritisli 54 hasta ile 10 normal kiþiden oluþan kontrol grubunda immünolojik parametrelerde meydana gelen deðiþiklikleri incelemek için serum IgA, IgG, IgM, IgE, C3, C4 ve circulating immune complex düzeyleri nefelometre yöntemi ve Milenia Kinetic ELISA System yöntemleri kullanýlarak ölçülmüþ ve vertigo ataðý esnasýnda meydana gelen deðiþiklikler incelenmiþtir. Çalýþmanýn sonunda hasta gruplarýnda circulating immun complex seviyeleri yüksek olarak saptanmýþtýr. Bu çalýþmada, deðiþik iç kulak patolojilerinde immün sistem bozukluðunu gösterecek ve laboratuvar aþamasýnda rutin olarak uygulanacak bir yöntem belirlenmeye çalýþýlmýþtýr. Ne var ki, kullanýlan parametrelerin hiçbirisi tek baþlarýna bu amaca hizmet edebilecek nitelikte deðildir. Sadece circulating immun complex deðerlerinin bazý hastalarda yüksek olmasý ile, bu hastalarda mevcut iç kulak patolojisini otoimmün olarak tanýmlamak mümkün olamaz. Görülmektedir ki hâlen veri özgünlüðünün artýrýlmasýna yönelik pekçok çalýþma gereklidir. Anahtar Kelimeler Vertigo Ýmmünglobulin Kompleman kompleks Key Words Vertigo Immunoglobulin Complement complex KBB Anabilim Dalý Gülhane Askeri Týp Akademisi ANKARA The Immunologic Changes of Patients with Inner Ear disorders During the Acute Vertigo Ethiopathogenesis of inner ear disorders such as Meniere's disease, vestibular neuritis and idiopathic sudden hearing loss that begin with acute vertigo have not been completely explained in spite of a numerous investigations. Immunologic abnormalities are accused as a cause of these disorders at present, and the relationship between immunology and these disorders are being investigated. Therefore, the investigation of immunologic factors can assist in discovering the ethiology and the treatment of these disorders. For this reason, serum immunoglobulin levels and complement complexes have been studied in 54 cases with acute vertigo of various ethiologies in acute attacks of vertigo and in ten normal subjects as a control group. We measured the serum levels of IgA, IgG, IgM, IgE, C3, C4 and circulating immune complexes with the nephelometry method and Milenia Kinetic ELISA system, and we investigated serum immunologic changes during the acute vertigo attack. It has been found that the patients group had high serum levels of circulating immune complexes, IgG, C3 and C4. In this study, we tried to find out routine parameters for detecting the immunologic disorders in ear pathologies. Circulating immune complex levels were high in some of these patients, but only this finding did not confirm that these patients had an autoimmune inner ear pathology. It seems that more investigations must be done about immunologic disorders in inner ear pathologies. G R Ýç kulak hastalýklarý ile ilgili immünolojik çalýþmalar, yirminci yüzyýlýn hemen baþýndan beri yapýlmasýna raðmen, otoimmün sensörinöral iþitme kaybý ancak 1970'lerin sonunda tarif edilmiþ ve iç kulak hastalýklarýnda otoimmün faktörlerin rolü yoðun araþtýrmalara konu olmuþtur. Otoimmünite, vücuttaki organ sistemlerini etkileyen hastalýklarýn uzun zamandan beri bilinen Makalenin geli tarihi: Yay na kabul tarihi:

2 ÖZÜNLÜ A, SATAR B, BATMANSUYU H. bir nedenidir. Dolayýsýyla iç kulakta da bu tip olaylarýn geliþmesi þaþýrtýcý deðildir. Meniere hastalýðý, vestibüler nöritis ve ani iþitme kaybý gibi akut vertigo ataðý ile baþlayan hastalýklarda, hastalýklý temporal kemiðin dokularýna karþý antikorlarýn ortaya çýkmýþ olmasý, bu olgularda immün sistemin bir etken olabileceðini düþündürmektedir. Meniere hastalýðý ve vestibüler nöritis ile otoantikorlar arasýndaki iliþkiler üzerinde yapýlmýþ olan ilk çalýþmalarda, mevcut koklear patolojinin bir bað dokusu hastalýðý olabileceði ileri sürülmüþtür. 1 Ancak daha sonra yapýlan çalýþmalarda iç kulak disfonksiyonunda, muhtemelen antijen-antikor kompleksleri ile kompleman aktivasyonunun doku hasarýndan sorumlu olabileceði iddia edilmiþtir. 2-7 Ayrýca, Meniere hastalýðýnda tip III hipersensivite reaksiyonlarý ve dolaþýmdaki immün kompleksler de endolenfatik hidropstan sorumlu olabilirler Allerjik-immünolojik mekanizmalarýn incelendiði çalýþmalarda ise immün aktivasyonun Meniere hastalýðý, vestibüler nöritis ve ani iþitme kaybý olan olgularda hýzlandýðý, bu hýzlanmanýn enfeksiyon, otoimmünite veya diðer koklear hastalýklar ile iliþkili olabileceði ileri sürülmüþtür. 11 Ýmmün aktivasyon mekanizmalarýnda yalnýzca immün kompleksler deðil, kompleman aktivasyonu da etkili olabilir. Konaðýn immün durumu ve bu immün durumun kompleman sistemine olan etkisini ortaya koymak için serum immünoglobulin düzeyleri ile kompleman aktivasyonu arasýndaki iliþkilerin araþtýrýlmasý gerekmektedir. Özellikle, ani iþitme kaybýnýn akut olarak ortaya çýktýðý olgularda, Meniere hastalýðýnda olduðu gibi, histopatolojik deðiþikliklere ve endolenfatik hidropsa rastlanmaktadýr. 11,12 Bu çalýþmada, kliniðimize akut vertigo ataðý ile baþvuran hastalarda atak esnasýnda hasta serumlarýnda meydana gelen immunolojik deðiþiklikleri ve muhtemel etiolojiyi saptamak amacýyla Meniere hastalýðý, vestibüler nöritis ve ani iþitme kaybýndan oluþan hasta grubu ile normal insanlardan oluþan kontrol grubu arasýndaki serum immunglobulinleri ve kompleman kompleksleri seviyeleri karþýlaþtýrýlmýþtýr. OLGULAR ve Y NTEM Aralýk 1994 ile Aðustos 1996 arasýnda görülen 54 hasta çalýþmamýz kapsamýna alýnmýþtýr. Ayrýca 10 saðlýklý kiþiden oluþan bir kontrol grubu da çalýþmaya dahil edilmiþtir. Hastalarýn ayrýntýlý sorgulamalarý yapýldýktan sonra sistemik KBB muayeneleri ve vestibüler sistemi içeren nörootolojik muayeneleri gerçekleþtirilmiþtir. Bunlara ek olarak saf ses odyometrisi, konuþmayý ayýrt etme skorunun tayini, SISI testi, Tone Decay testi, elektroakustik impedansmetri, elektronistagmografi (ENG) testleri ve iþitsel beyin sapý cevaplarý (auditory brainstem response-abr) testi yapýlmýþtýr. Labirenter ve retrolabirenter hadiseyi ayýrt etmek amacýyla, Stenvers ve transorbital pozisyonunda petroz kemik grafileri, servikal grafiler ve bilgisayarli temporal kemik tomografisi (BT) elde edilmiþtir. Ayrýca, gerekli görülen olgulara manyetik rezonans görüntüleme (MRG) yapýlmýþtýr. Meniere hastalýðý, ani iþitme kaybý ve vestibüler nöritisde immünolojik parametrelerde meydana gelen deðiþiklikleri incelemek için; serum IgA, IgG, IgM, IgE düzeyleri, serum kompleman C3, C4, Circulating Imm ne Complex (CIC), fibronektin ve haptoglobulin düzeyleri ölçülmüþtür. Ölçümlerin bir kýsmýnda nefelometre yöntemi (Behring nefelometre cihazý ile), bir kýsmýnda da Milenia Kinetic ELISA System yöntemi kullanýlmýþtýr. Yine her bir olgu grubunda otoantikor seviyelerine, romatoid faktör (RF), anti DNA antikor, anti nükleer antikor (ANA), anti-streptolisin O (ASO), C-reaktif protein (CRP), eritsosit sedimentasyon hýzýna (ESH) bakýlmýþtýr. Ýlave olarak, bütün hastalarda serum insülin, vitamin B-12 ve folat, tiroid fonksiyon testleri, tam kan, tam idrar ve rutin kan biyokimyasý incelenmiþtir. Ayrýca serum proteinleri deðerlendirmesi için protein elektroforezi yapýlmýþtýr. Üzerinde çalýþýlan 54 olgunun tamamý akut safhada vertigo þikayeti ile kliniðimize baþvuran hastalar oluþturmaktadýr. Olgularýmýz tanýlarýna göre üç alt gruba ayrýlmýþtýr: A-Meniere hastalýðý olan olgular: Meniere hastalýðý tanýsý, paroksismal periyodik vertigo, 30 OTOSKOP 2000;1:29-37

3 AKUT VERTÝGO ATAÐI ESNASINDA OLUÞAN ÝMMUNOLOJÝK DEÐÝÞÝKLÝKLER tinnitus, kulakta dolgunluk hissi ve fluktuan sensörinöral iþitme kaybý gibi bulgularýn bulunmasý ile konulmuþtur. Ayrýca, bu hastalarýn tanýsýnda odyolojik, ENG ve ABR gibi incelemelerden de yararlanýlmýþtýr. B-Vestibüler nöritisli olgular: Bu grup, iþitme kaybý olmaksýzýn akut vertigo ile müracaat eden olgulardan oluþmaktadýr. Taný, ani olarak ortaya çýkan vertigo, bulantý ve kusma þikâyeti yanýsýra odituar sistem ve santral sinir sistemine ait subjektif ve objektif semptomlarýn bulunmayýþý temeline dayandýrýlmýþtýr. Hastalarýn hemen hepsinde viral kökenli bir üst solunum yolu enfeksiyonu hikayesi bulunmaktadýr. Hastalarýn odyolojik ve radyolojik araþtýrmalarý normal olup ENG incelemelerinde, diðer okulomotor ve pozisyonel testlerde rastlanan birtakým anormalliklerin yanýsýra özellikle bitermal kalorik testte kanal parezisi veya yön üstünlüðü gibi bulgular mutlaka çýkmýþtýr. C-Ani iþitme kaybý olan olgular: Bu olgularýmýzda birkaç saat ile birkaç gün içinde geliþen sensörinöral iþitme kaybý tesbit edilmiþtir. Ani iþitme kaybý bulunan olgularýmýzda ayrýca vertigo, bulantý, kusma ve tinnitus þikayetleri de gözlenmiþtir. Ani iþitme kaybýnýn retrolabirenter kaynaklý olabileceði de düþünülerek etiolojiye yönelik odyolojik, elektrofizyolojik, radyolojik ve sistemik araþtýrmalar yapýlmýþtýr. Bu grup olgularýmýzýn tanýsý, vertigonun giderek kaybolmasý ve bir daha olmamasý, ani oluþan iþitme kaybýnýn dalgalanma göstermemesi ile teyid edilmiþtir. D-Normal olgulardan oluþmuþ kontrol grubu: Kontrol grubu, beþi erkek, beþi kadýn olmak üzere toplam on olgudan oluþmaktadýr. Kontrol grubumuzdaki olgularýmýzýn hepsine herhangi bir önemli rahatsýzlýk geçirip geçirmedigi, denge anormallikleri olup olmadýðý ve iþitme problemi olup olmadýðý sorulmuþ ve KBB muayeneleri yapýlarak, tamamen normal olanlar bu grup içine alýnmýþtýr. Sonuçlarýn istatistiksel analizi Mann-Whitney yöntemi ile yapýlmýþtýr. BULGULAR Baþta akut vertigo olmak üzere denge bozukluðu, yürüme güçlüðü, iþitme kaybý, kulak çýnlamasý yada uðultusu gibi yakýnmalardan biri veya birkaçý ile baþ vuran 54 olgumuzun 18 i erkek, 36 sý kadýn olup, ortalama yaþ 36±5 dir, (12-73 arasý). Meniere hastalýðý grubundaki hastalarýn dördünde IgG seviyesi (4/20) (p<.01) ve üç hastada IgM deðerleri normalden yüksek bulunmuþtur (3/20) (p>.05). IgE, üç hastada yüksek seviyededir (3/16) (p>.05). Ancak hastalarýn hiç birinde IgA deðeri yükselmemiþtir (0/20). Bir hastada da hem IgG, hem de IgM yüksektir. Vestibüler nöritis hastalýðý grubunda, IgG, IgA seviyeleri bütün olgularda normal seviyelerde bulunmuþtur. IgM, bir hastada yüksek seviyededir (1/19). IgE üç hastada yüksek bulunmuþtur (3/19) (p>.05). Ani iþitme kayýplý hastalarda IgG, IgM, IgA düzeyleri bütün hastalarda normal seviyelerde saptanmýþtýr (p>.05). IgE iki hastada yüksek bulunmuþtur (2/11) (p>.05) ( ekil 1, 2, 3). Meniere'li hastalarda kompleman düzeyleri araþtýrýldýðýnda, hastalarýn sadece birinde hem C3 hem de C4 deðerleri yüksek bulunmuþtur. C3'ün iki hastada (2/20), C4 seviyesinin ise yine iki hastada yüksek oranda olduðu görülmüþtür (2/19). CIC seviyesi sekiz hastada yüksek olarak saptanmýþtýr (8/16) (p<.05). Vestibüler nöritisli hastalarda C3 seviyesi beþ hastada (5/19), C4 bir hastada yüksektir (1/18) (p<.01 ve p<.01). CIC ise üç hastada yüksektir (3/18) (p>.05). Ani iþitme kayýplý hastalarda ise C3, C4 düzeyleri bütün hastalarda normal seviyelerde bulunmuþtur. CIC, altý hastada yüksek bulunmuþtur (6/11) (p<.01) ( ekil 4, 5, 6). Meniere'li hastalarýn sadece birinde haptoglobin seviyesi düþük bulunurken diðer hastalarda normal seviyede bulunmuþtur. Fibronektin ise iki hastada yüksek seviyelerde bulunmuþtur (2/11) (p>.05). Vestibüler nöritisli hastalarda, haptoglobin altý hastada yüksek seviyede saptanmýþtýr (6/18) (p<.05). Fibronektin ise sadece bir hastada yüksektir (1/10). Ani iþitme kayýplý hastalarda haptoglobin düzeyi iki hastada yüksektir (2/13) (p<.01). Fibronektin ise sadece bir hastada yüksek bulunmuþtur. Meniere'li hastalarda nonspesifik immünolojik parametrelere bakýldýðýnda, CRP üç hastada yüksek düzeyde bulunmuþtur. RF sadece bir hastada yüksek seviyededir. Bu gruptaki hasta- OTOSKOP 2000;1:

4 ÖZÜNLÜ A, SATAR B, BATMANSUYU H. Þekil 1. Vertigo ataðý esnasýnda hasta gruplarýnýn serumlarýnda elde edilen IgG deðiþiklikleri. Þekil 4. Vertigo ataðý esnasýnda hasta gruplarýnýn serumlarýnda elde edilen C3 deðiþiklikleri. Þekil 2. Vertigo ataðý esnasýnda hasta gruplarýnýn serumlarýnda elde edilen IgM deðiþiklikleri. Þekil 5. Vertigo ataðý esnasýnda hasta gruplarýnýn serumlarýnda elde edilen C4 deðiþiklikleri. Þekil 3. Vertigo ataðý esnasýnda hasta gruplarýnýn serumlarýnda elde edilen IgE deðiþiklikleri. ekil 6. Vertigo ataðý esnasýnda hasta gruplarýnýn serumlarýnda elde edilen CIC (circulating immun complex) deðiþiklikleri. 32 OTOSKOP 2000;1:29-37

5 AKUT VERTÝGO ATAÐI ESNASINDA OLUÞAN ÝMMUNOLOJÝK DEÐÝÞÝKLÝKLER larýn hepsinde ANA, AntiDNA ve ASO düzeyleri normal olarak saptanmýþtýr. ESH ise beþ hastada yüksek seviyelerde saptanmýþtýr (5/20). Vestibüler nöritisli hastalarda CRP, RF, ANA, Anti DNA, ASO düzeyleri normal seviyelerdedir. ESH iki hastada yüksek bulunmuþtur (p>.05). Ani iþitme kayýplý hastalarda CRP ve RF iki hastada yüksektir. Hastalarýn anti-dna, ANA, ASO ve ESH düzeyleri normal seviyelerdedir. TARTI MA Geçen yüzyýlda týbbýn en kayda deðer geliþmelerinden biri ve belki de en anlamlýsý immünoloji alanýnda olmuþtur. Bugün týbbýn pek çok alanýnda olduðu gibi, KBB sahasýnda da etiolojisi bilinmeyen veya tam olarak izah edilemeyen hastalýklarýn patolojisinin açýklanmasýnda immünolojik araþtýrmalardan çok fazla þey beklenmektedir. Meniere hastalýðý'nýn tipik patolojik deðiþikliði olan endolenfatik hidrops, artan biyokimyasal, anatomik, endokrinolojik ve genetik bilgilerimize raðmen henüz tam olarak açýklanabilmiþ bir olay deðildir. 1979'da McCabe otoimmün sensorinöral iþitme kaybýný tanýmlayarak, bazý Meniere hastalýklý olgularda otoimmünitenin rolünün olabileceðini ileri sürmüþtür. 13 McCabe'nin çalýþmasýný izleyen yýllarda pekçok araþtýrmacýnýn çalýþmalarýnda Meniere hastalýðý etyolojisinde otoimmün faktörlerin ön plana çýktýðý görülmeye baþlanmýþtýr. Yoo ve ark. (1982, 1982, 1983, 1984), Meniere hastalýðý olan olgularda antikor seviyelerinin ve tip II kollajenin seviyelerinin yükseldiðini göstermiþtir ve bunu takiben de kobaylarda otoimmün endolenfatik hidropsu oluþturmayý baþarmýþlardýr Shea (1983), kendi olgularýnda %10 oranýnda otoimmünitenin var olduðunu belirtmektedir, 18 Brookes (1986) Meniere hastalýðý olan hastalarýnýn yarýsýndan fazlasýnda artmýþ CIC seviyeleri olduðunu göstermiþ ve endolenfatik hidropsun oluþumunda otoimmün komplekslerin rol oynadýðý bir tür allerjik reaksiyonun söz konusu olabileceðini vurgulamýþtýr. 2 Bu çalýþmalar tek tek incelendiðinde, hastalýðýn immünolojik baðlantýsýný ortaya koymak açýsýndan farklý yöntem, test ve parametrelerin kullanýldýðý dikkati çekmektedir. Çalýþmamýzda IgM, IgA, IgE, haptoglobulin, fibronektin, ESH deðerlerinde anlamlýlýk arz eden bir farka rastlanmamýþtýr. Hsu ve ark.'ýnýn (1990) araþtýrmalarýnda IgE'nin rolü üzerinde durulmuþ ise de, yazarlar kontrol grubu ile hastalýk grubu arasýnda, IgE farklýlýðýnýn istatistiksel olarak anlamsýz sayýlacak seviyelerde olduðunu da ifade etmiþlerdir. Ancak yine de IgE seviyeleri normal olgulara göre Meniere hastalýðý olan olgularda normal deðerlerinin üç katýdýr. 11 Bizim serimizde de, Meniere'li hastalarýn ikisinde IgE seviyeleri normalin çok üstünde bulunmuþtur. Ancak tek baþýna bu deðerlere bakarak Meniere'li olgularýn etiolojilerini allerjik zemine dayandýrmak mümkün deðildir. Miyamura ve ark.'nýn (1986), kobaylarýn iç kulaklarýnda IgE'ye baðlý allerjik reaksiyonlar ile endolenfatik hidrops yaratmýþ olmalarý, bazý olgularýmýzda IgE seviyelerinin neden yüksek olabileceði ve bunun allerjiye baðlanabileceði fikrini açýklar niteliktedir. 19 Tüm otologlar bu ikilemi çözme uðraþlarýnda iken, Hozawa (1980), tip III allerji hipotezini ortaya atmýþ ve yaptýðý hayvan çalýþmalarýnda oluþan endolenfatik hidrops sonucu meydana gelen deðiþikliklerden, tip III allerji mekanizmasýný sorumlu tutmuþtur. 9 Harada ve ark.'nýn (1984) kobaylarý immünize ederek oluþturduklarý endolenfatik hidrops sonucu iç kulakta IgG ve kompleman varlýðýný göstermeyi baþarmasý tip III allerjiyi düþündürür nitelikte bulunmuþtur. 8 Brookes'un (1986) çalýþmasýnda, her ne kadar ayrý ayrý bazý olgularda özellikle Ig G ve M deðerlerinde yükselme saptanmýþsa da bunun istatistiksel olarak anlamlý olmadýðý, bazý olgularda birden fazla Ig'nin yüksek olmasýnýn da bir anlam taþýmadýðý vurgulanmaktadýr. 2 Bu çalýþma ile bizim çalýþmamýz arasýndaki fark, bizim hastalarýmýzýn hepsinde akut ataklar esnasýnda immünolojik araþtýrmalar yapýlýrken, Brookes'un inaktif fazdaki hastalarý da araþtýrmasýna dahil etmiþ olmasýdýr. Futaki ve ark. (1985), endolenfatik kese cerrahisi sýrasýnda mikro pipetlerle endolenf örnekleri alarak, IgG, M, A, C3, C4, albumin, transferrin konsantrasyonlarýný incelemiþlerdir. Bunlar arasýnda IgG fraksiyonunun diðerlerine göre nisbeten daha yüksek konsantrasyonlarda bulun- OTOSKOP 2000;1:

6 ÖZÜNLÜ A, SATAR B, BATMANSUYU H. duðunu, özellikle hastalýðýn aktif evresinde bulunan olgularda bu farkýn daha da belirgin olduðunu ifade etmiþlerdir. Aktif dönemde, belki de bazý immünolojik mekanizmalar endolenfatik kese lümeninde IgG konsantrasyonlarýnýn yükselmesine neden olmaktadýr. 20 Artmýþ olan IgG, endolenf lümeninde hidropsun otoimmünolojik mekanizmalar yolu ile meydana gelmiþ olduðu savýný akla getirmektedir. Ancak, IgG'nin tek baþýna yüksek bulunmasý da bir anlam ifade etmemekte veya olayý izahta yetersiz kalmaktadýr. Kaldý ki bizim çalýþmamýzda, otoimmün bir patolojinin varlýðýný ortaya koyacak herhangi bir IgG ve IgE patolojisi saptanmamýþtýr. IgM ve IgA seviyeleri ile ilgili olarak ise literatürde herhangi bir çalýþma yapýlmadýðý görülmektedir. Çalýþmamýzýn sonuçlarýna göre, IgA seviyeleri tüm olgularda normal sýnýrlardadýr, IgM ise iki olguda normal deðerlerinin üzerindedir. Diðer yönden, Suzuki ve ark., 1992'de yaptýklarý çalýþmada konuya açýklýk getirebilmek için ESH, CRP, serum Ig'leri, C3, C4, CH50 komplemanlarý, Anti DNA ve ANA sonuçlarýný araþtýrmýþlardýr. Yazarlarýn kontrol grubu ile yapmýþ olduðu karþýlaþtýrmalarda ESH ve IgA için p<.05, IgM ve IgG, RF ve ANA için p<.01 düzeyinde anlamlý yüksekliklerin olduðuna dikkati çekmiþtir. Bu yüksekliklerin daha çok iki taraflý olgularda yapýlmýþ olan çalýþmalardan kaynaklandýðýný da yorumuna eklemiþtir. 21 Biz de çalýþmamýzda bu parametreleri araþtýrdýk. CRP deðerleri sadece üç hastada, RF deðerleri ise sadece bir hastada yüksek bulunmuþ ve bunun da istatistik olarak bir anlam ifade etmediði tesbit edilmiþtir. ANA ve Anti DNA deðerleri tüm hastalarda negatif bulunmuþtur. ESH ve ASO deðerlerinde de önemli bir patolojik deðere rastlanmamýþtýr. Hausler ve ark.'ý (1988), vestibüler þikayetleri nedeniyle labirentektomi endikasyonu konan iki hastada iç kulak parçalarý üzerinde mevcut komplemanlardan C3 ve C1q'nun varlýðýný araþtýrmýþ ve elde edilen bulgular itibari ile, membranöz labirent üzerinde kompleman depozisyonu olduðunu, bunun endolenfatik hidrops oluþturduðunu ve Meniere semptomatolojisi doðurabileceðini ortaya koymuþlardýr. 6 Herhangi bir sistemik hastalýðýn olmamasý, lokal veya sistemik infeksiyonun bulunmamasý halinde, komplemanlarýn varlýðý, iç kulakta oluþan bir immünopatolojik hadisenin delilleri olarak kabul edilebilir. Ýncelenen materyallerde IgA, G, M'ye rastlanmamýþtýr. Bunun nedeni immünglobülinlerin aðýr kompleman depositleri arkasýnda maskelenmesidir. Bu çalýþmada C1q ve C3 komplemanlarý her iki hastanýn iç kulaklarýnda bazal membranlar boyunca saptanmýþtýr. 6 Çalýþmamýzda kompleman olarak C3 ve C4 araþtýrýlmýþtýr. Hastalardan sadece birisinde hem C3 hem C4 deðerleri yüksek bulunmuþ bunun dýþýnda da iki hastada sadece C3, iki hastada da sadece C4 yüksek deðerlerde bulunmuþtur. Bu deðerler her ne kadar kendi baþlarýna istatistik olarak anlamlý olarak görünse de, böyle bir seride sadece beþ olguda deðerlerin yüksek çýkmasý bu kompleman deðerlerinin tek baþlarýna otoimmün kaynaklý bir orta kulak patolojisini düþündürmemektedir. Ýlk olarak Brookes (1986), immün aktivite yöntemiyle CIC'lerin kantitatif olarak serumdaki miktarlarýný ölçmüþ ve otoimmün komplekslerin rol aldýðý tip III allerjiye baðlý otoimmün komplekslerin endolenfatik hidropsun patogenezinde rol aldýðýný iddia etmiþtir. 2 Brookes'un bu çalýþmasýnda, iç kulakta CIC seviyelerine bakýlmamýþsa da serumdaki seviyelerinin bu derecede yüksek olmasý dikkat çekicidir. Böyle bir çalýþmanýn, iç kulaða spesifik CIC'lerin de saptanmasý ile çok daha anlamlý hâle geleceði açýktýr. Çünkü sistemik otoimmün hastalýk olarak kabul edilen insüline baðýmlý diabetes mellitus, romatoid artrit gibi olgularda da CIC seviyeleri yüksektir. Bu nedenle bu tür araþtýrmalarda eþlik eden bir diðer sistemik otoimmün hastalýðýn varlýðýnýn araþtýrýlmasý çalýþmayý daha da anlamlý kýlacaktýr. Ancak diðer otoimmün sebeplerin elimine edilmesi bu parametrelerin yüksek bulunmasýnýn bir iç kulak immünolojik bozukluðunun iþareti olarak yorumlanmasýný saðlayabilir. Shea (1983), hastalarýn kortikosteroid tedavisine iyi cevap vermesi ve bunun yanýsýra CIC deðerlerinin yükselmiþ olmasýný otoimmün iç kulak hastalýðýnýn lehine yorumlamaktadýr. 18 Brookes'un çalýþmasýnýn en çarpýcý yanlarýndan biri ve belki de en önemlisi, bu CIC'lerin sap- 34 OTOSKOP 2000;1:29-37

7 AKUT VERTÝGO ATAÐI ESNASINDA OLUÞAN ÝMMUNOLOJÝK DEÐÝÞÝKLÝKLER tandýktan sonra plazma deðiþimi ile dolaþýmdan alýnmasý sonucu semptomatolojinin düzelmesidir. Diðer tip CIC seviyelerinin yüksek bulunduðu iþitme kayýplarýnda da plazmaferezin yapýlarak serumun CIC'lerden temizlenmesiyle hastalarýn iþitmelerinde düzelmelerin olmasý, konuya daha sýcak ve umutla bakma imkanýný doðurmuþtur. Brookes'un çalýþmasýnda %54.5 oranýnda CIC seviyelerinin yüksek bulunmasý olayýn yukarýda bahsedilen varsayýmlardan biri olan tesadüfi bir yükselme olmadýðýný düþündürmektedir. Bizim çalýþmamýzda da, CIC deðerlerinin olgularýn hemen hemen yarýsýnda yüksek bulunmasý dikkat çekicidir. Bu yükseklik, kontrol grubundan elde edilen CIC seviyeleri ile karþýlaþtýrýldýðýnda istatistiksel olarak da anlamlýdýr (p<.05). CIC deðerleri normal bulunanlara bakýldýðýnda, bu deðerlerin normalin üst sýnýrý etrafýnda toplanmasý CIC'lerin Meniere hastalýðý'nýn immünopatolojisini izah etmede deðerli olduðunu düþündürmektedir. Hsu ve ark (1990) çalýþmalarýnda 42 Meniere'li hastanýn %32.2'sinde CIC seviyesini yüksek olarak bulmuþlardýr. 11 Brookes ile Hsu ve ark.nýn sonuçlarý arasýndaki farklýlýk (sýrasýyla %54.5. ve %32.2), farklý deðerlendirme yöntemleri kullanmaktan kaynaklanmaktadýr. Ayrýca, Hsu ve ark. hastalýðý bilateral olan olgularda CIC seviyelerini daha da yüksek bulduklarýný belirtmiþlerdi. 11 Derebery ve ark. (1991), CIC seviyelerini araþtýrýrken daha spesifik olduðuna inandýklarý PEG (Polietilen Glikol) yöntemini kullanmýþlar ve 30 hastadan 26'sýnda CIC seviyelerini iki kat fazla bulmuþlardýr. 3 Tüm bu araþtýrmalarýn sonucunda, CIC deðerlerinin yüksekliðine bakýldýðýnda Meniere hastalýðýnda en azýndan bazý olgularda hümoral immün sistemin önemli bir rol oynadýðý söylenebilir. Diðer taraftan, idyopatik ani iþitme kayýplý olgularda da otoimmün bir patolojinin rol alabileceði fikri son zamanlarda gündeme gelmiþtir. Arnold ve Pfaltz (1987), 119 sensörinöral iþitme kayýplý hastanýn serumlarýný antikor seviyeleri açýsýndan araþtýrmýþlardýr. Bunlarýn içerisindeki 41 ani iþitme kayýplý hastanýn 20'sinde immünglobulinler araþtýrýlmýþ, üç olguda IgA, birinde hem IgA hem de IgG, ikisinde IgM, onbirinde IgG yüksek saptanmýþtýr. Bu çalýþmada, klinik parametreler ve laboratuvar bulgularý arasýnda otoimmün mekanizmayý izah edecek bir iliþki saptanmamýþtýr. Ayný þekilde, olgularda kortikoterapiye olan cevap ile pozitif laboratuvar bulgularý arasýnda da bir iliþki gösterilememiþtir. Esasýnda, þu ana kadar bu tür bir iliþkiyi ortaya koyabilecek ve iç kulaktaki immün mekanizmayý izah edecek bir testin varlýðý da henüz ortaya konmamýþtýr. 1 Serum immünglobulinlerine baktýðýmýzda ise hem kontrol grubunu hemde ani iþitme kayýplý olgularýn deðerleri arasýnda bir fark olmadýðý gibi, patolojik deðere sahip bir olguya dahi raslanmamýþtýr. Ayný yorum, C3 ve C4 komplemanlarý için de geçerlidir. Ondört olguda çalýþýlan tüm deðerler normal sýnýrlar içindedir. Ani iþitme kayýplý hastalarda, CIC seviyeleri 11 olguda ölçülmüþtür. Bu 11 olgunun 6'sýnda CIC seviyeleri normal deðerlerin üzerindedir. Kontrol grubu ile karþýlaþtýrýldýðýnda, CIC seviyelerinin ortalamasýnýn normal deðerlerin üstünde bulunmasý dýþýnda, aradaki fark istatistik açýdan da anlamlý bulunmuþtur (p<.01). Ani iþitme kayýplý hastalarda immünopatolojiyi düþündürebilecek tek parametre olarak yüksek CIC deðerleri gözükmektedir. Bu durumda, ani iþitme kaybý olan hastalarda baþka bir immün bozukluðun tabloya eþlik edip etmediðini araþtýrmak gerekir. Çalýþmamýza dahil edilen olgularda böyle bir sistemik immün hastalýk söz konusu deðildir. Ancak CIC seviyelerinin yüksek olmasýný tek baþýna da böyle bir immün bozukluðun belirtisi olarak kabul edilemeyeceði konusunda literatürde fikir birliði vardýr. Vestibüler nöritis ile ilgili literatürde, etiolojide otoimmün patoloji konusunda önemli bir bulgu ileri sürüldüðünü göremedik. Silvoniemi'nin 1988'de vestibüler nöritisin etioloji, taný ve tedavisini içeren geniþ derlemesinde de immün patolojiden bahsedilmemektedir. 22 Vestibüler nöritis, ENG ve ABR gibi taný yöntemlerinin rutin olarak kullanýlmasý ile çok sýk rastlanan bir hastalýk grubu durumuna gelmiþtir. Bu hastalar, özellikle akut dönemde, Meniere hastalýðý ile ani iþitme kaybý gibi diðer iç kulak kökenli patolojiler ile ayýrýcý tanýda sýklýkla karýþtýrýlabilirler. Ayrýca, vestibüler nöritisin etiopatogenezinde iç kulak immün mekaniz- OTOSKOP 2000;1:

8 ÖZÜNLÜ A, SATAR B, BATMANSUYU H. masýnda herhangi bir deðiþikliðin olup olmadýðýný bilmiyoruz. Dolayýsý ile, bu hastalýðýn otoimmünite bozukluðuna baðlý bir etyolojiye sahip olup olmadýðýný araþtýrmak amacýyla konu bu çalýþmaya ilave edilmiþtir. Bugün, mevcut yayýnlardan anlaþýlmaktadýr ki iç kulak deðiþik anatomik bölgeleriyle bazý otoimmün olaylara sahne olmaktadýr. Arnold ve Pfaltz (1987), yaptýklarý çalýþmada insan iç kulak dokusuna karþý oluþan serum antikorlarýnýn tanýnmasýna uðraþmýþlar ve bu maksatla 119 tek veya iki taraflý iþitme kaybý olan, Meniere hastasý ve vestibüler disfonksiyonu olan geniþ bir seri hastadan serum örnekleri toplamýþlardýr. Bu örneklerde daha sonra immüno elektroforez tekniði ile homolog iç kulak dokularýna karþý oluþan antikorlar deðerlendirilmiþtir. Çalýþmanýn sonunda antikorlarýn %73.4'ünün stria vascularis lokalizasyonlu olduðu görülmüþ, bunu sýrasýyla korti organý (%23.4), spiral ligament (%15.6) ve Reissner membraný (%8.2) izlemiþtir. Antikor lokalizasyonlarý ile tanýlarýn karþýlaþtýrýlmasýnda ise belirgin ve anlamlý bir sonuç çýkarýlamamýþtýr. Yine antikorlarýn tipi ile tanýlarýn karþýlaþtýrýlmasýnda spesifik bir immünglobulin lehine anlamlýlýk taþýyan bir sonuç elde edilememiþtir. 1 Bu immün cevabýn iç kulaðýn farklý kýsýmlarýna ait olmasý, bizim vestibüler nöritisi de bu çalýþmaya ilave etmemizin diðer bir nedeni olmuþtur. Netice olarak vestibüler nöritis'li olgularda yapýlan tüm çalýþmalarda otoimmün patolojiyi düþündürecek herhangi bir sonuç elde edilememiþtir. SONU Bu çalýþmada Meniere hastalýðý, vestibüler nöritis ve ani iþitme kayýplý hastalarda, özellikle akut vertigo ataðý esnasýnda, immünolojik deðiþikliklerin var olup olmadýðý araþtýrýlmýþtýr. Çalýþmada sadece CIC seviyeleri Meniere hastalýðý ve ani iþitme kayýplý olgularda istatistik olarak anlamlý derecede yüksek bulunurken; vestibüler nöritis'li hastalarda normal deðerlerinin çok hafif üzerinde sonuçlar elde edilmiþtir ve aradaki farkýn istatistik olarak anlamlý olmadýðý görülmüþtür. Ancak, hatýrlanmalýdýr ki elde edilen bulgularýn tümü sistemik bir otoimmün patolojinin göstergesidirler. Her ne kadar Hughes ve ark. (1985, 1986), Harris ve Ryan (1984), Harris (1987) ve Harris ve Sharp (1990) iç kulaktaki hadisenin sistemik otoimmünitenin bir spesifik hedef organdaki etkisinden kaynaklandýðýný söyleseler de, mevcut laboratuvar imkanlarý bu tür bir korelasyonu ortaya koymaktan uzak görünmektedir. 4,23-26 Bu çalýþmada, deðiþik iç kulak patolojilerinde immün sistem bozukluðunu gösterecek ve laboratuvar aþamasýnda rutin olarak uygulanacak bir yöntem araþtýrýlmýþtýr. Ne var ki, kullanýlan parametrelerin hiçbirisi tek baþlarýna bu amaca hizmet edebilecek nitelikte deðildir. Sadece CIC deðerlerinin bazý hastalarda yüksek olmasý ile, bu hastalarda mevcut iç kulak patolojisini otoimmün olarak tanýmlamak mümkün olamaz. Zira, artýk iç kulaðýn kendisinin de bir immün cevap kaynaðý oluþturabilecek potansiyele sahip olduðu ispatlanmýþtýr. Bu bilgilerin ýþýðý altýnda, iç kulak hastalýklarýnda immünopatolojik bir etioloji olduðunu doðrulayabilmek için bazý mekanizmalarýn varlýðýnýn ortaya konmasý gerekir. Bunlardan ilki, iç kulak doku antijenlerinden en az bir tanesine yönelik otoantikorlarýn varlýðýnýn ortaya konmasýdýr. Bu durumda kompleman fiksasyonu sonucu doku hasarý ve iþlev bozukluðu ortaya çýkacaktýr. Bir diðeri, antijen antikor kompleksinin iç kulakta yerleþtiðinin ortaya konabilmesidir. Nihayet, iç kulak dokularýnda spesifik sitotoksik T hücrelerinin ve bunlara baðlý doku hasarýnýn ortaya konmasý gerekmektedir. Görülmektedir ki konu hâlen pek çok araþtýrmanýn yapýlmasý gereken ve veri özgünlüðünün artýrýlmasýný gerektiren pekçok çalýþmaya muhtaçtýr. Ýç kulak hem sistemik immünitenin bir parçasý, hem de tek baþýna immün cevap verebilme yeteneðinde bir organ olarak kabul edildiðine göre, çalýþmamýzda öne sürüldüðü gibi, CIC seviyelerinin rutin kullanýma sokularak gizli kalmýþ bir sistemik immünopatolojinin iç kulaðý etkileyip etkilemediði araþtýrýlmalýdýr. Bunun dýþýnda, iç kulak antijenlerinin immün sistem tarafýndan yabancý antijen olarak tanýnmasýna yol açan nedenleri ve immün sistemin hedef alabildiði antijenik yapýlarýn biyokimyasal yapýlarýný ortaya çýkaracak ileri araþtýrmalarýn yapýlmasý da gerekli görülmektedir. Yaz ma Adresi: Adnan ÖZÜNLÜ Gülhane Askeri Týp Akademisi KBB Baþ ve Boyun Cerrahisi Anabilim Dalý, Etlik 06018, Ankara Tel: aozunlu@gata.edu.tr 36 OTOSKOP 2000;1:29-37

9 AKUT VERTÝGO ATAÐI ESNASINDA OLUÞAN ÝMMUNOLOJÝK DEÐÝÞÝKLÝKLER KAYNAKLAR 1. Arnold W, Pfaltz CR. Critical evaluation of the immunofluorescence microscopic test for identification of serum antibodies against human inner ear tissue. Acta Otolaryngol (Stockh) 1987; 103: Brookes GB. Circulating immune complexes in Meniere's disease. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1986; 112: Derebery MJ, Raord VS, Siglock TJ, et al. Meniere's disease: An immune complex-mediated illness. Laryngoscope 1991; 101: Harris JP, Sharp P. Inner ear autoantibodies in patients with rapidly progressive sensorineural hearing loss. Laryngoscope 1990; 97: Harris JP. Immunolojic mechanisms in disorders of the inner ear, in Cummings CW (ed): Otolaryngology Head and Neck Surgery (ed 2). St. Louis, Mosby-Year Book Inc, 1994, pp Hausler R, Arnold W, Schifferli J. C3 and Clq complement deposits in the membranous labyrinth of patients with Meniere's disease. Adv OtoRhinoLaryngol 1988; 42: Schiff M, Yoo TJ. Immunologic aspects of otologic disease: an overview. Laryngoscope 1985; 95: Harada T, Matsunaga T, Hong K, et al. Endolymphatic hydrops and type III allergic reaction. Acta Otolaryngol (Stockh) 1984; 97: Hozawa J. Immunological considerations on recurrent episodes of Meniere's disease. Pract Otol 1980; 73: Tomiyama S, Harris JP. The endolymphatic sac immune responses. Laryngoscope 1986; 96: Hsu L, Zhu N, Zhao SY. Immunoglobulin and circulating immune complexes in endolymphatic hydrops. Ann Otol Rhinol Laryngol 1990; 99: Veldman JE, Roord J, Shea J. Autoimmunity and inner ear disorders: An immunocomplex mediated sensorineural hearing loss. Laryngoscope 1984; 94: McCabe FB. Autoimmune sensorineural hearing loss. Ann Otol Rhinol Laryngol 1985; 88: Yoo TJ, Tomoda K, Stuart JM, et al. Type II collagen - induced autoimmune sensorineural hearing loss and vestibular dysfunction in rats. Ann Otol Rhinol Laryngol 1982; 92: Yoo TJ. Stuart JM, Kang AH, et al. Type II collagen autoimmunity in otosclerosis and Meniere's Disease. Science 1982; 217: Yoo TJ. Yazawa Y, Tomoda K, et al. Type II collagen induced autoimmune endolymphatic hydrops in guinea pig. Science 1983; 222: Yoo TJ. Etiopathogenesis of Meniere's disease: A hypothesis. Ann Otol Rhinol Laryngol (Suppl) 1984; 113: Shea JJ. Autoimmune sensorineural hearing loss as an aggravating factor in Meniere's disease. Adv Otohinolaryngol 1983; 30: Miyamura K, Kanzaki Y, Nagata M, et al. Provacetion of nystagmus and deviation by type I. allergy in the inner ear of the guinea pig. Kumamoto Med J 1986; 38: Futaki T, Yamane M, Shiramata A, et al. Immunological analysis of lg G and other protein fractions in endolymph obtained from endolymphatic sac of Meniere patients and a control. Acta Otolaryngol (Stockh) Suppl. 1985; 419: Suzuki M, Kitahara M, Seta O. Japan Immunologic abnormality in Meniere's disease. Otolaryngol Head Neck Surg 1992; 107: Silvoniemi P. Vestibuler neuronitis an otoneurological evaluation. Acta Otolaryngol (Stockh) Suppl 1988; 453: Harris JP, Ryan AF. Clinical and experimental immunobiology of the ear, in J. Poliguin, A. Ryan and J. Harris (eds): Immunobiology of the Head and Neck (ed 1). San Diego, CA, College Hill Press, 1984, pp Harris JP. Experimental autoimmune sensorineural hearing loss. Laryngoscope 1987; 97: Hughes BG, Kinney ES, Hamid AM, et al. Autoimmune vestibular dysfunction preliminary report. Laryngoscope 1985; 95: Hughes GB, Barna PB, Kinney SE, et al. Predictive value of laboratory test in "Autoimmune inner ear disease": Preliminary report. Laryngoscope 1986; 96: OTOSKOP 2000;1: