OVER KANSERİNDE BİYOLOJİK TEDAVİ

Transkript

1 OVER KANSERİNDE BİYOLOJİK TEDAVİ DR. KAZIM UYGUN KOCAELİ ÜNİVERSİTESİ TIBBİ ONKOLOJİ BİLİM DALI

2 Over Kanseri Jinekolojik tümörler içinde 2. sıklıkta Ölüm sıralamasında ise ilk sırada Kadın kanser ölümlerinde 4. sırada Tüm kadın kanser ölümlerinin % 6

3 Cerrahi tedavi Kemoterapideki yeniliklere rağmen Taxanlar İPKT Son 30 yılda sağkalımdaki artış sınırlıdır 1970 lerde 5 yıllık sağkalım % li yıllarda sağkalım % 45

4 Olası nedenleri Tanıda hastaların % 75 inin ileri evre olması Kemoterapiye karşı direnç gelişimi Sağkalımı artırmak için Erken evre tanı oranını artırmak Yeni tedavi yöntemleri geliştirmek

5 Biyolojik tedavi Non sitotoksik Sitostatik Amaç Malign dönüşüme neden olan moleküler değişikliği düzeltmek

6 İDEAL HEDEF Malign hücrelerin çoğundan exprese edilmeli Diğer dokularda bulunmamalı Malign dönüşümden sorumlu olmalıdır Örnek bcr-abl c-kit HER 2 CD20 (KML) (GİST) (meme) (NHL)

7 Over kanserindeki olası hedefler Epidermal growth faktör reseptör ailesi Anjiogenez inhibitörleri Proteozom inhibitörleri PI3K/AKT/mTOR inhibitörleri Tümör antijenleri Apopitoz

8 Epidermal Growth Faktör Reseptör Ailesi Over kanserlerinin % aşırı eksprese olur. Kötü prognoz ile ilişkilidir EGFR sinyal iletisi Reseptöre bağlanan monoklonal antikorlar Cetuximab Pertuzumab Matizumab EGFR trozin kinaz inhibitörleri Gefitinib Erlotinib

9

10 EGFR inhibitörleri

11 Monoklonal antikorlar Cetuximab Faz II pilot bir çalışma 31 hasta Evre III- IV over, primer periton ca Primer tedavide Pac + Carbo ilave edilmiş 6 kür tam yanıt ise 6 ay idame cetux 250mg/m 2 haf 17 hast tedaviyi tamamlamış, 15 hasta değerlendilmiş Klinik tam yanıt % 87 Tölere edilebilir Çalışma devam etmektedir. Asco 2005 abstr(5047)

12 Cetuximab Günümüz itibarı ile over kanserinde Cetuximab tek ajan olarak kullanılmış Sonuçlanmış Faz II çalışma yoktur. Fox Chase Cancer Center Progrese ve rekurren hastalarda tek ajan Faz II çalışma devam etmektedir

13 Matuzumab (EMD ) EGFR ye karşı geliştirilmiş bir monoklonal antikordur Faz II, 37 hasta EGRF (+), Rekurren over kanserinde Yanıt % 0 6 ayda Proresyonsuz sağkalım %21 Gyne Oncol 2007

14 Pertuzumab HER 2 aktivasyonunu inhibe eder. HER1, HER3 aktive olmasını önler Aktivasyonu için HER aşırı ekspreyonu gerekmez Faz II rekürren hastalarda Hasta HER2 Yanıt PR SH Gordon MS 65 bakılmamış 2 (%3) 24 (%37) Gemcitabin ile kombine Faz II çalışma başlatılmıştır JCO 2006

15 Trozin Kinaz İnhibitörleri Gefitinib faz II rekürren hastalarda Hasta Rejim EGFR yanıt PFS>6 ay GOG 170 C 30 Gef? 1 (%4) 4 (% 13) Çalışma sonrasında EGFR mutasyonu bakılmış Cevap 1/ 11(%9) clin cancer res 2005

16 Trozin Kinaz İnhibitörleri Gefitinib faz II rekürren hastalarda Hasta Rejim Platin Yanıt EGFR Pautier P 64 PC+ Gef Sen+rez %73-35? Tedavi tölere edilebilir bulunmuş Çalışma sonrasında EGFR mutasyonu bakılmış EGFR statusu yanıtı ekilememiş ESMO 2004

17 Trozin Kinaz İnhibitörleri Gefitinib Faz II rekürren hastalarda Hasta Rejim platin EGFR Yanıt SH SK 56 Gef+ TMX Rez? %0 16(%28) 153 g Wagner U Gyn Oncol 2007

18 Trozin Kinaz İnhibitörleri Erlotinib faz II rekürren hastalarda Hasta EGFR Yanıt PR SH Gordon AN (%6) 15(%41) İnt J Gyn cancer 2005

19 Tirozin kinaz inhibitörleri Faz II çalışmalarda kayda değer bir yanıt elde edilememiştir Non randomize çalışmalardaki stabil hastalık oranlarını kanıt olarak almak mümkün değildir. GOG ve EORTC tarafından ilk seçim olarak Erlotinibin standart kemoterapiye eklendiği Faz III randomize çalışma başlatılmıştır.

20 Anjiogenez inhibitörleri Anjiogenez over kanserinde önemlidir. VEGF aşırı ekspresyonu tümör gelişimi ve asit oluşumu ile ilişkilidir PDGF ve reseptörü aşırı expresyonuda kötü prognoz ile ilişkili olabilir

21

22 Anjiogenez inhibitörleri Bevacizumab Tek ajan faz II çalışma Hasta status Yanıt SH GOG 64 rekurren 3 TY, 8 PY (%17) 34 (%53) Rekurren 10 hastada Haftalık Pac 2 haftada bir Bev 10 mg/kg 1 hastada Ca125 yanıtı olmasına rağmen tüm hastalarda Ağrı, asit ve bulantıda düzelme görülmüş Asco 2005 Gyne Oncol 2006

23 Bevacizumab Faz III Randomize çalışma GOG 218

24 Diğer anjiogenez inhibitörleri VEGF Trap: VEGF reseptörünün Fc bölümüne bağlanan rekombinant, IgG yapısında füzyon proteinidir. VEGF A, VEGF B, PIGF1, PIGF2 bağlanır. Faz çalışmalarına yeni başlanmıştır. Thalidomid: immünomodülatör etki yanında anti anjiogenik etkisi vardır. Over kanserinde deneyim sınırlıdır 10 hastalık bir çlışmada 8 hastada CA125 cevabı 1 hastada KY elde edilmiş GOG tarafından tek ajan ve KT ile kombine edildiği Faz II çalışmalar başlatılmıştır.

25 Sunitinib VEGFR, PDGFR, trozin kinaz aktivitesini inhibe eden oral anjiogenez inh. Henüz faz II çalışması yoktur. Vatalanib(PTK 787) VEGFR, PDGFR, c-kit trozin kinazı inhibe eden oral anjiogenez inh. Rekürrens hastalarda dosetakselle kombine edildiği faz II çalışması devam etmektedir. AMG 706: VEGFR, PDGFR, c-kit trozin kinazı inhibe eden oral anjiogenez inh. GOG rekürren hastalarda tek ajan faz II çalışma başlatmıştır. AZD2171: VEGFR-2 inhibitörüdür İntergrup tarafından reküren hastalarda faz II çalışması başlatılmıştır

26 Tanomastat (BAY ) MMPI İnvivo antianjiogenik, anti metastatik etkileri vardır Faz III bir çalışmada Evre III-IV TTP MS Plesebo ür KT Rez. tm <2cm İdame 10.4 ay 13.9 P= hasta planlanmış 240 hastada kapatılmış (akc ve pankreasta negatif sonuç) P=0.53 Gyne Oncol 2006

27 Proteozom inhibitörleri

28 Proteozom İnhibitörleri PROTEOZOM Hücrede stoplazma ve nükleusa yerleşmiş multikatalitik enzim kompleksidir. Hatalı yapılmış ve hasar görmüş proteinleri parçalar Hücre siklusu ve apopitozu düzenler. Proteozom fonksiyon bozukluğu Tümör gelişimi Progresyonu İlaç direncine yol açar

29 Bertozomib İlk proteozom inhibitörü olan ajandır. MM ve NHL da etkinliği kanıtlanmıştır Solid tümörlerde kemoterapi direncini önlemek için standart tedavi rejimlerine eklenerek denenmektedir. Over kanserinde rekurren hastalarda carboplatinle kombine edilerek denenmektedir. Henüz sonuçlanan çalışması yoktur.

30 MAP Kinaz İleti Yolu MAP Kinaz Hücrede survival ve proliferasyon düzenleyicsi olarak görev yapar. Kanser hücresinde aşırı aktivitesi artmıştır. Bu ileti yolu Farnesyl transferaz inh Raf inh ile kontrol edilebilir

31 MAP Kinaz İleti Yolu Farnesyl transferaz inhibitörü Lonafarnib Over ca da uzun süreli cevap elde edildiği birkaç gözlem vardır Avrupada Car+ Pac ile kombine edildiği Faz III çalışma başlanmıştır. Raf inh.(sorafenib) Rekurren hastalarda Gem, Car ve Pac ile kombine edildiği Faz II çalışmaları devam etmektedir

32 PI3K/AKT/PTEN ileti yolu Bu ileti yolu da hücrede sağkalım ve proliferasyondan sorumludur. Bu ileti yolu değişik büyüme faktörleri tarafından uyarılmaktadır Kanser hücrelerinde bu yolun aktivitesinin arttığı gösterilmiştir. Tedavide bu iletiyi inhibitörleri üzerinde çalışılmaktadır. Rapamycin inh Temsirolimus, Everolimus

33 Diğer Ajanlar Antijenik tedavi (Oregovomab) CA-125 karşı geliştirilen monoklonal antikordur. Bu antijen over kanseri yüzeyinden eksprese olur. Oregovomab immun sistemi uyararak antijenin tanıması ve immun yanıt oluşmasını sağlar. Rekürren 20 hastalık çalışmada 12 haftalık tedavi Humoral yanıt %79 T cell yanıtı %39 T cell yanıtı olanlarda sağkalım daha iyi bulunmuş Gyne Oncol 2004

34 Oregovomab 147 evre III-IV hasta Primer tedavi sonrasında plesebo ile karşılaştırılmış Oregovomab 12 ay 2 yıl veya progresyona kadar verilmiş. Rekurrens zamanı her iki grupta benzer bulunmuş Önceden planlanmayan Başarılı first line tedavi grubunda Tedavi kolunda rekürrens zamanı 24 ay karşı 11 ay JCO 2004 Bu tedavi daha fazla hasta sayısında çok merkezli olarak başlangışta CA 125 yüksek hastalarda konsolidasyon tedavisi olarak yapılmaktadır.

35 Apopitoz indükleyici ajanlar Flavopridol Bitkisel kökenli bir alkoloidtir Hücre siklusunu koordine eden Cyclin-dependent kinaz ve cyclin D1 aktivitesini inh eder Aynı zamanda DNA ya bağlanır Sonuçta Apopitozu uyarır Transkripsiyonu azaltır Anjiogenezi bloke eder Relaps hastalarda KT ye kombine edilerek Over ca da denenmektedir Sonuçlanmış çalışması yoktur

36 Sonuç Kanser ve normal hücre arasındaki farklılıklar ile ilgili moleküler bilgiler arttıkça kanser tedavisinde daha etkili ve daha az toksik tedavi yöntemleri geliştirilmektedir. Bu yeni tedavi yöntemleri öncelikli olarak sık görülen kanserlerde denenmekte çünkü klinik çalışmalara daha fazla sayıda hasta konabilmekte ve daha kısa sürede sonuçlanmaktadır. Büyük çalışmalarda elde edilen sonuçlara göre daha az görülen hastalıklarla ilgili çalışmalar planlanmakta. Yeni tedavilerin etkinliğinin değerlendirilmesi. Objektif yanıt az olmasına rağmen hastalık stabilizasyonu, klinik fayda, sağ kalım artışı daha ön planda.

37 Sonuç Over kanserinde moleküler hedefler belirlenmiş ve preklinik ve klinik çalışmaları devam etmektedir. İleri teknolojik yöntemler kullanılarak önümüzdeki yıllarda yeni hedefler belirlenmesi beklenmektedir. Over kanserinde en ümit verici hedefler EGFR ailesi Anjogenez inhibitörleri PI3K/AKT/PTEN ileti yolu Apopitoz

38 Sonuç Devam eden Faz III çalışmalar KT +/-Erlotinib KT +/- Bevacizumab KT +/- Lanofarnib Günümüzde over kanseri tedavisine girmiş biyolojik ajan henüz yoktur.

39 Sabrınız için teşekkür ederim.