TÜRKÝYE DE ONKOLOJÝ ALANINDA ÝLAÇ ARAÞTIRMALARI A

Transkript

1 TÜRKÝYE DE ONKOLOJÝ ALANINDA ÝLAÇ ARAÞTIRMALARI A ntikanser ilaçlarýn geliþtirilmesi Preklinik Toksikoloji Klinik Çalýþmalar Kanser ilacýnýn ruhsatlandýrýlmasý Ýlaç araþtýrmalarý ile ilgili yasal düzenlemeler Ýlaç araþtýrmalarý hakkýnda yönetmelik 29 Aralýk 1995 gün ve sayýlý genelge ve ekleri Kombinasyon kemoterapilerinde çalýþma fazlarý Onkoloji alanýnda kaç türlü klinik ilaç araþtýrmasý yapýlabilir? Onkoloji klinik araþtýrmalarýnda karþýlaþýlan sorunlar Genel sorunlar Onkoloji alanýna ait sorunlar Ýlaç araþtýrmalarý hakkýnda yönetmelik ve iyi klinik uygulamalar ve iyi laboratuvar uygulamalarý kýlavuzlarý onkoloji alanýna neler getirdi, neler götürdü? Onkoloji alanýnda daha çok ve daha iyi araþtýrmalar nasýl yapýlabilir? Antikanser Ýlaçlarýn Geliþtirilmesi Preklinik Toksikoloji T ümör hücre kültürlerinde antikanser etkisi olduðu gösterilen bir molekül, insanlarda kullanýlmadan önce birtakým hayvan deneyleri aþamasýndan geçmek zorundadýr. Antikanser molekül ile yapýlacak ilk çalýþma, molekülün farelerdeki letal dozunu (LD) bulmak olmalýdýr. Daha sonra rat ve köpeklerde letal ve nonletal toksisiteler araþtýrýlýr. Gastrointestinal sistem toksisitesi ratlarda, hepatotoksisite ve nefrotoksisite köpeklerde daha iyi gösterilebilir. Fakat pankreatik, kardiyak, pulmoner toksisiteleri göstermek zordur. Nörolojik toksisiteyi ve cilt toksisitesini göstermek ise çok zordur. Bütün bu hayvan deneylerinin amacý, toksisiteleri tanýmlamak ve insana verilebilecek güvenli baþlama dozunu bulmaktýr. Biyolojik Etkili Ýlaçlar: Uygun preklinik hayvan modeli bulmak güçtür. Bazý biyolojik ilaçlarýn hayvan deneylerinde antitümör etkisi gösterilse bile, çok ciddi toksisiteleri nedeniyle insanlarda kullanýmý mümkün olmamaktadýr. Bunun en tipik örneði, interferon-g ve TNF (tümör nekrozis faktör) kombinasyonudur. Bu kombinasyon, kolon ve pankreas kanserlerinde in vitro olarak çok etkili olduklarý halde, toksisiteleri nedeniyle insanlarda kullanýmý mümkün deðildir. Hormonal Etkili Ýlaçlar: Preklinik toksikolojilerini hayvan deneyleri ile göstermek çok zordur. Estrojenik ajanlarýn tromboemboliye neden olabildiklerini veya endokrin blokaj tedavisinin prematür menopoza veya libido azalmasýna neden olduðunu hayvan modellerinde gösterebilmek pek mümkün deðildir. Toksikoloji: Preklinik ve Klinik Köprü En az iki hayvan türünde klinik çalýþma yapýldýktan sonra antikanser etkisi olduðu bilinen ilaç, insanlara faz I klinik çalýþmalarda uygulanabilir. Farelerdeki letal dozun insandaki eþdeðerine MELD (murine equivalent lethal dose) denilmektedir. Ýnsanlarda ilk ilaç uygulamalarýna MELD 'un %10'u ile baþlanmaktadýr ÝKU

2 Onkolojide Ýlaç Araþtýrmalarý LD'un yüzde biri kadar olan bu baþlama dozu, tahmin edilebileceði gibi terapötik düzeyin çok altýndadýr. Faz I çalýþmalarda amaç MTD (maksimum tolere edilebilir dozu) bulmaktýr. Genellikle ulaþýlacak hedef MTD = MELD 10 (LD10 insan eþdeðeri) olmaktadýr. Prospektif Klinik Çalýþmalar Faz I çalýþmalarda hedef, DLT (doz sýnýrlayýcý toksisite) ve MTD'un belirlenmesidir. Ýlacýn hangi organlara toksik olduðu (kalitatif) ve hangi dozda nereye toksik (kantitatif) olduðu belirlenmeye çalýþýlýr. Yukarýda belirtildiði gibi, özellikle ilk hastalarýn ilaç dozlarý tedavi dozunun altýndadýr. Faz I çalýþmaya giren hastalarýn hastalýklarý için bilinen bütün kanser tedavi yöntemleri kullanýlmýþ ve etkisiz bulunmuþ olmalý veya o hastalýkta bilinen etkili bir kanser tedavi yöntemi bulunmamalý ve bu ilacýn etkili olma olasýlýðý bulunmalýdýr. Bunun yanýsýra, bu çalýþmaya girecek hastalarýn genel durumlarý iyi olmalý, karaciðer ve böbrek fonksiyon testleri normal, hematolojik tablosu da iyi olmalýdýr. Bütün bu þartlara uyan hasta bulunursa ve çalýþma konusunda bilgilendirildikten sonra çalýþmaya girmeyi kabul ederse, faz I çalýþmaya alýnabilir. Görüldüðü gibi, faz I çalýþmalara hasta alýnabilmesi oldukça zordur. Genellikle iki yöntem (örnek: tek doz iv veya 5 gün) denenir. Çalýþma baþladýktan sonra birkaç hastada bir (görülen toksisiteye göre) doz artýrýlýr. Her doz seviyesinde 3-6 hasta vardýr. Her hasta 1-2 kür tedavi alýr. Genellikle bu düzeyde daha fazla kemoterapi verilmez. Bu klinik çalýþmada hastalardan alýnan kan örnekleriyle plazma tepe konsantrasyonu, kümülatif doz gibi ilacýn farmakokinetik özellikleri belirlenir. Faz I çalýþmalara genellikle hasta alýnýr. Faz I çalýþmanýn sonunda, faz II çalýþmalarda kullanýlacak MTD, ilacýn uygun veriliþ yolu, ilacýn veriliþ hýzý belirlenir. Bu hastalar ancak daha sonra faz II çalýþmaya alýnabilir. Genellikle faz II çalýþmalar faz I'in devamý þeklinde yapýlarak, birlikte deðerlendirilir ve yayýnlanýr. Faz I çalýþmalarda akut toksisiteler deðerlendirilebilirken, geç toksisite anlaþýlamaz. Faz II çalýþmalarda, faz I çalýþmada bulunmuþ olan uygun doz ve uygulama þemasý kullanýlýr. Bu çalýþmalar da, faz I'deki gibi, ileri evre, performansý iyi olan ve bilgilendirildikten sonra çalýþmaya girmeyi kabul eden hastalarda yapýlabilir. Genellikle bir çeþit kanserde (meme kanseri, baþboyun kanseri gibi) belli bir ilacýn etkinliði araþtýrýlýr. Bu etkinlik çoðunlukla ilaca yanýt oranýdýr (response rate). Ancak, bir süre sonra bu hastalardan yanýt verenlerin nükse kadar geçen süreleri (time to progression veya disease free survival) ve saðkalýmlarý (survival) belirlenebilir. Asýl hedef, yeni bir ilacýn saðkalým süresini uzatmasýdýr. Ancak time to progression ve bazen yanýt oraný da, saðkalýmýn uzamadýðý durumlarda kabul edilebilir etkinlik kriterleri olabilir. Faz II çalýþmalara alýnacak hasta sayýsý da -beklenen yanýt oranýna göre deðiþmekle birlikte- genellikle 100 hastayý geçmez. Faz II çalýþmalar çoðunlukla tek merkezli, az bulunan hasta gruplarýnda yapýlýr. Bazen çalýþmanýn hýzlý bitirilebilmesi için çokmerkezli de olabilir. Faz III: Bir molekülün etkinliði faz II çalýþmalarda kanýtlandýktan sonra faz III çalýþma baþlatýlabilir. Bu çalýþmalar randomize klinik araþtýrmalardýr. Bir kanser türünde ve çoðunlukla ileri evre hastalarda faz III çalýþma yapýlýr. Araþtýrma ilacý, çift-kör, tek-kör veya açýk olarak eski tedavi yöntemiyle randomize olarak karþýlaþtýrýlýr. Bu klinik çalýþmalara alýnacak hasta sayýsý, beklenen saðkalým, progresyonsuz yaþam veya yanýt oranlarý ve iki grup arasýnda beklenen farka göre çok deðiþir. Yüksek saðkalým veya yanýt oranlarý ve gruplar arasýnda yüksek ÝKU 21

3 fark bulunmasý beklenen çalýþmalarda az sayýda hasta (100'den az) yeterli olurken, düþük saðkalým veya yanýt oranlarý ve gruplar arasý farkýn düþük olmasý beklendiðinde çalýþmaya çok hasta (bazen her grupta 1000'den fazla hasta) alýnmasý gerekmektedir. Bu çalýþmada tedavinin uygulandýðý kanser türünde bilinen etkili bir eski tedavi yoksa, kontrol grubunda plasebo kullanýlabilir. Ancak günümüzde genellikle bu çalýþmalar standart kemoterapi + yeni ilaca karþý, standart kemoterapi + plasebo þeklinde yapýlmaktadýr. Kanser Ýlacýnýn Ruhsatlandýrýlmasý Yeni bir kanser ilacýnýn bir hastalýkta kullaným ruhsatý alabilmesi için, faz III çalýþma ile en az eski tedavi kadar etkili olduðunun gösterilmesi gereklidir. Ancak, faz II çalýþmalarda yüksek yanýt oranlarý bulunduðu gösterilen, önemli saðkalým uzamasý beklentisi olan bazý ilaçlar, faz III çalýþmalarý yapýlmadan da ruhsat alabilmektedir. Bir kanser ilacýnýn bir endikasyonda ruhsat alabilmesi için kabul edilen altýn standart saðkalým avantajý saðladýðýnýn gösterilmesidir. Ancak, ruhsatlandýrma için söz konusu kanserde ileri evre hastalýkta þifa yoksa ve o hastalýkta az sayýda etkili ilaç mevcutsa (alternatif ilaçlara gereksinim varsa), söz konusu ilaç saðkalým avantajý saðlamasa da, time to progression ve yüksek yanýt oraný da ruhsatlandýrma için yeterli olabilmektedir. Faz III çalýþmanýn bir kongrede sunulmasý ve/veya yayýnlanmasýndan sonra ilacýn - o endikasyon için - ruhsatlandýrýlmasý daha kolay olabilmektedir. Ruhsatlandýrma için, çalýþma yeterince güvenli deðilse, yeni çalýþmalarýn yapýlmasý gerekli olmaktadýr. Molekülden Ruhsatlandýrýlmaya Kadar Geçen Süre Bu süre 3 ile 10 yýl arasýnda deðiþmektedir. Bu sürenin bir kýsmýný da, klinik çalýþmalar bittikten sonra ruhsatlandýrma süreci oluþturmaktadýr. Faz III çalýþmanýn yayýnlanýp ruhsat baþvurusundan sonra ruhsat alýnmasýna kadar geçen süre, bir kaç aydan 3 yýla kadar deðiþebilmektedir. Ruhsat Endikasyonlarý Günümüzde antikanser ilaçlarýn ruhsatlandýrýlmasý, tek bir kanser türünde bile çok farklý basamaklarda yapýlmaktadýr. Yeni bir kanser ilacý genellikle önce metastatik hastalýkta ikinci basamak ta kullaným için ruhsat almaktadýr. Daha sonra, yeni yapýlan çalýþmalarla metastatik hastalýkta birinci basamak için ve sonunda adjuvan kullaným için ruhsat almaktadýr. Fakat, bazen kanser türüne ve ilacýn etki oranýna baðlý olarak, bu sýraya uymayan ruhsatlandýrmalar olabilmektedir. Bununla birlikte, günümüzde sýklýkla daha küçük ayrýntýlara giren ruhsatlar verilmektedir. Daha ayrýntýlý ruhsatlar için þu örnekler verilebilir: Örnek 1: Taxotere, metastatik meme kanserinde antrasikline dirençli hastalarda ikinci basamak ruhsat aldý. Örnek 2: Taxol, ER (-) meme kanserli hastalarda adjuvan ruhsatý aldý. Örnek 3: Gleevec, KML kronik faz, interferona dirençli hastalarda ruhsat alamadý. 22 ÝKU

4 Onkolojide Ýlaç Araþtýrmalarý Ýlaç Araþtýrmalarý Ýle Ýlgili Yasal Düzenlemeler Bu konudaki ilk yasal düzenleme olan Týbbi Deontoloji Nizamnamesi, 1960 yýlýnda yayýnlanmýþtýr ve ilaç araþtýrmalarýndan birkaç cümle ile bahsetmektedir. Týbbi Deontoloji Nizamnamesi 13 Ocak 1960'ta kabul edilip 19 Þubat 1960'ta yayýnlanmýþtýr ve halen yürürlüktedir. Bu nizamnamenin onuncu maddesinde klinik araþtýrmanýn etik yönü tanýmlanmaktadýr: Araþtýrma yapmakta olan tabip ve diþ tabibi, bulduðu teþhis ve tedavi usulünü yeter derecede tecrübe ederek faydalý olduðuna veya zararlý neticeler tevlit etmeyeceðine kanaat getirmedikçe, tatbik veya tavsiye edemez. Ancak, yeter derecede tecrübe edilmemiþ yeni bir keþfin tatbikatý sýrasýnda alýnacak tedbirler hakkýnda ilgililerin dikkatini celbetmek ve henüz tecrübe safhasýnda olduðunu ilave etmek þartýyla, bu keþfi tavsiye edebilir denilmektedir. Ülkemizde bu konuda ayrýntýlý olarak yapýlan resmi düzenlemeler 1993 yýlýnda baþlatýlmýþtýr. Klinik araþtýrmalarý düzenleyen esaslar, 29 Ocak 1993 tarih ve sayýlý Resmi Gazete'de yayýnlanarak yürürlüðe giren Ýlaç Araþtýrmalarý Hakkýnda Yönetmelik ve 27 Mayýs 1994 tarih ve sayýlý Resmi Gazetede yayýmlanan Farmasotik Müstahzarlarýn Biyoyararlaným ve Biyoeþdeðerliðinin Deðerlendirilmesi Hakkýnda Yönetmelik adlý iki yönetmelikle belirlenmiþtir. Daha sonra, Saðlýk Bakanlýðý Ýlaç ve Eczacýlýk Genel Müdürlüðü'nün 29 Aralýk 1995 gün ve sayýlý genelgesi yayýnlanmýþ, bu genelgenin ekinde Ýyi Klinik Uygulamalar Kýlavuzu ve Ýyi Laboratuvar Uygulamalarý Kýlavuzu verilmiþtir. Ýlaç Araþtýrmalarý Hakkýnda Yönetmelik (29 Ocak 1993 tarih ve sayýlý Resmi Gazete) Bölüm I, Madde 6'da Bakanlýktan izin alýnmasý gereken araþtýrmalar þu þekilde tanýmlanmýþtýr: Farmasotik müstahzar olarak henüz Bakanlýkça ruhsatlandýrýlmamýþ ilaçlarla yapýlan tüm klinik araþtýrmalar Farmasotik müstahzar olarak Bakanlýkça ruhsatlandýrýlmýþ bulunan ilaçlarla yapýlacak yeni endikasyon çalýþmalarý Daha önce çalýþýlmamýþ bir hasta grubu üzerinde yürütülecek uygulama çalýþmalarý Öngörülen dozun üzerinde, yüksek doz çalýþmalarý Bölüm I, Madde 8, b þýkkýnda, dokuzuncu maddede belirtilen I., II., III. Dönem denemeler, gönüllülerde ve kiþinin rýzasý ile yapýlýr denilmektedir. Bölüm II, Madde 10'da, klinik araþtýrma III ve IV. dönemleri aþaðýdaki gibi tanýmlanmýþtýr. III. Dönem: I. ve II. dönemlerde olumlu bulunan ilaç, etkinliði, emniyeti ve deðiþik dozlarý yönünden daha geniþ sayýda hasta üzerinde denenir. Bu araþtýrmalar, uzman týp doktorlarý tarafýndan yürütülür. IV. Dönem: Ýlaçlarýn farmasötik müstahzar olarak ruhsatlandýrýlmasýndan sonra, kabul edilen endikasyonlarý üzerinde emniyeti, doz farklýlýklarý ve yan etkileri gibi konular araþtýrýlýr. Bu araþtýrmalar, uzman týp doktorlarý tarafýndan yürütülür. T.C. Saðlýk Bakanlýðý Ýlaç ve Eczacýlýk Genel Müdürlüðü'nün 29 Aralýk 1995 Gün ve Sayýlý Genelgesi Bu genelgede aþaðýdaki yasal düzenlemeler hatýrlatýlmýþtýr (Bu genelgenin ekinde, Ýyi Klinik Uygulamalar Kýlavuzu ve Ýyi Laboratuvar Uygulamalarý Kýlavuzu verilmektedir): Türkiye Cumhuriyeti Anayasasýnýn 17. maddesi, Herkes, yaþama, maddi ve manevi varlýðýný koruma ve geliþtirme hakkýna sahiptir. Týbbi zorunluluklar ve kanunda yazýlý haller dýþýnda, kiþinin vücut bütünlüðüne dokunulamaz; rýzasý olmadan bilimsel ve týbbi deneylere tabi tutulamaz hükmünü getirmiþtir sayýlý Saðlýk Hizmetleri Temel Kanunu'nun 3/k maddesi ise, özel mevzuatýna göre, Saðlýk Bakanlýðý'ndan izin veya ruhsat alýnmamýþ ilaç ve terkiplerin üretimi, ithali, satýþý ile, ruhsat veya izin alýnmýþ dahi olsa, ilaç ve terkiplerin bilimsel araþtýrma amacýyla Saðlýk Bakanlýðý ve ilgili kiþinin rýzasý olmadan insan üzerinde kullanýmýný yasaklamýþtýr. Ýyi Klinik Uygulamalar Kýlavuzu Ýyi Klinik Uygulamalar Kýlavuzu'nda araþtýrmanýn finansmaný, sigortalama ve gönüllülere karþý mali sorumluluklarýn tanýmlandýðý 14. maddenin son þýkký aþaðýdaki gibidir: Gönüllü, resmi veya özel bir saðlýk bakýmý güvencesi altýnda ise, araþtýrma sýrasýnda gönüllüye uygulanan laboratuvar testleri, muayeneler ve diðer týbbi iþlemlerin masrafý ve araþtýrmanýn sonucu olarak ileride ortaya çýkacak benzer masraflar, hiçbir þekilde güvenceyi saðlayan kurum ve fonlara ödetilemez. Bu masraflar destekleyicinin sorumluluðundadýr. (Bu maddede belirtilmemekle birlikte, buradaki ifadenin faz I-III çalýþmalar için geçerli olduðu, faz IV araþtýrmalarda ise tedavi masraflarýnýn güvenceyi saðlayan kurum tarafýndan ödeneceði durumlar olabileceði bilinmektedir). ÝKU 23

5 Kombinasyon Kemoterapilerinde Çalýþma Fazlarý Ýlaç araþtýrmalarý yönetmeliðinde bu çalýþmalar çoðu kez faz IV sýnýfýna girer. Kombinasyon kemoterapilerine genellikle ilaç ruhsat aldýktan sonra baþlanýr. Ancak günümüzde, özellikle yeni biyolojik ilaçlarýn ruhsatlandýrma öncesi, kemoterapi ile birlikte kullanýmlarýna sýklýkla rastlanmaktadýr. Onkoloji alanýnda ilaç araþtýrmalarýnýn farklýlýklarýndan birisi de, ilacýn ruhsatlandýrýlmasýndan sonra diðer antikanser ilaçlarla kombine kullanýldýklarýnda faz I, II ve III çalýþmalar kavramlarýnýn yeniden ortaya çýkmasýdýr. Faz I ve faz II çalýþmalar, yeni ilacýn ayný kanser türünde etkili diðer ilaç veya ilaçlarla kombine edilmesiyle yapýlýr. Faz I ve faz II çalýþmalar, çoðunlukla ayný çalýþmanýn devamý þeklinde (faz I-II) olmaktadýr. Önce iki ilaçlý, daha sonra üç veya daha fazla ilaçlý kombinasyon çalýþmalarý yapýlýr. Þifa þansýný artýrma amaçlý çalýþmalarda çok toksik tedaviler kabul edilebilirken, þifa þansý hiç olmayan hastalarda yapýlan palyatif tedavilerde ve kemoterapi almasa da þifa þansý olabilecek hastalara verilen adjuvan tedavilerde çok toksik dozlar kabul edilemez. Onkoloji Alanýnda Kaç Türlü Klinik Ýlaç Araþtýrmasý Yapýlabilir? Klinik araþtýrmalar tek merkezli veya çokmerkezli olabilir. Çokmerkezli çalýþmalar, ulusal (ülkemizde ruhsatlý ilaçlarla faz II, III, nadir olarak da faz I) çalýþmalar veya uluslararasý (genellikle ülkemizde ruhsatý olmayan ilaçlarla faz II, III, az oranda da ülkemizde ruhsatlý ancak baþka bir endikasyon için faz II veya faz III) çalýþmalardýr. Bu çalýþmalar, önce yerel etik kurullardan geçmek zorundadýr. Çokmerkezli çalýþmada, yerel etik kurul kararlarý koordinatör merkezde toplanmalý ve oradan merkezi etik kurula gönderilmelidir. Merkezi etik kuruldan izin çýkarsa çok merkezli çalýþmaya baþlanabilir. Yürürlükte olan ilaç araþtýrmalarý yönetmeliðine göre faz I, II, III çalýþmalar, tek merkezli de olsa, yerel etik kuruldan geçip merkezi etik kurula gitmeli ve oradan izin alýnmalýdýr. Tek merkezli faz IV çalýþmalara ise, yerel etik kuruldan onay alýr almaz baþlanabilir. Uluslararasý Çokmerkezli Çalýþmalar Genellikle ülkemizde ruhsatý olmayan ilaçlarla faz II, III, az oranda da ülkemizde ruhsatlý ancak baþka bir endikasyon için faz II veya faz III çalýþmalardýr. Bu araþtýrma dosyalarý, genellikle sorunsuz olarak yerel etik kurullardan ve merkezi etik kuruldan geçer. Çoðunlukla destekleyici olarak bir ilaç firmasý vardýr. Çok ayrýntýlý bir araþtýrma protokolü (tercüme edilmiþ olarak) araþtýrýcýnýn önüne hazýr gelir. Hastalarýn ilaçlarý, tetkikleri karþýlanmaktadýr ve sigortalarý yapýlmýþtýr. Çalýþmayý monitorize edecek (çalýþmanýn bütün yükünü taþýyacak!) bir CRO (Contract Research Organization-Sözleþmeli Araþtýrma Kuruluþu) vardýr. Araþtýrýcýnýn Planladýðý Tek veya Çokmerkezli Çalýþmalar (Amatörce Hazýrlanmýþtýr ) Araþtýrýcý ilk kez bir araþtýrma dosyasý hazýrlayacaksa, yardým gerekir. Genellikle her aþamasýnda sorunlar vardýr. Çoðunlukla faz IV çalýþmadýr. Küçük bütçeli bir kombinasyon faz II veya faz III çalýþmasý da olabilir. Çalýþmanýn destekleyicisi yoktur. Araþtýrýcý tarafýndan hazýrlanmýþ çok ayrýntýlý olmayan (genellikle eksik ve yanlýþlarý olan) bir araþtýrma protokolü vardýr. Araþtýrýcýnýn hemen hiç yardýmcýsý yoktur. Araþtýrmanýn monitorizasyonu da yapýlmamaktadýr. 24 ÝKU

6 Onkolojide Ýlaç Araþtýrmalarý Onkoloji Klinik Araþtýrmalarýnda Karþýlaþýlan Sorunlar Genel Sorunlar Çalýþma Baþlarken Araþtýrýcýlar: Etik kurullarda dosyalarýnýn oyalanacaðýndan veya reddedileceðinden korkarlar (bilgi azlýðý). Çoðunluðu Ýlaç Araþtýrmalarý Yönetmeliði ni, Ýyi Klinik Uygulamalar Kýlavuzu nu ve Helsinki Deklarasyonu nu okumamýþtýr. Etik Kurul Üyeleri: Çoðunluðu, bir gün ansýzýn kendisini etik kurul üyesi olarak bulmuþtur. Üyelerin çoðunluðu Ýlaç Araþtýrmalarý Yönetmeliði ni, Ýyi Klinik Uygulamalar Kýlavuzu nu ve Helsinki Deklarasyonu nu okumamýþtýr. Hasta haklarýný korumak adýna çalýþmalarý engellemeye uðraþýrlar. Çalýþma Baþladýktan Sonraki Sorunlar Ülkemizde araþtýrýcýlar, araþtýrmada 3-5 görevi ayný anda üstlenirler (çalýþma sekreteri, pharmacist, coordinator, hastayý izleyen klinisyen). Araþtýrýcýnýn CRF'leri (Case Report Form-Olgu Rapor Formu) doldurmasýnda sorunlar vardýr. Onkolojiye Özgü Sorunlar Hastalýk sistemiktir. Hastanýn deðerlendirilmesi çok ayrýntýlý ve vakit alýcýdýr. Onkologlar, diðer hasta takiplerinin yanýsýra bu hastalara ve CRF lere çok daha fazla vakit ayýrmak zorundadýr. Özellikle metastatik hastalýklarda bir süre sonra kontrol edilemeyen hastalýk progresyonu baþlayacaðý için hasta, saðlýk sorunlarýnýn yanýnda sosyoekonomik sorunlarýný da getirir. Hasta tek baþýna gelemeyebilir, yanýnda gelecek kimse bulunamayabilir, yanýnda gelecek birisi olsa bile taksi parasý olmayabilir. Baþka þehirden gelmiþ ve bir akrabasýnýn evinde kalýyorsa, ev sahibi hastanýn bir an önce gitmesini arzuluyordur. Sosyoekonomik sorunlar, bir çok hastanýn çalýþmalara alýnamamasýnýn ve hastanýn çalýþmayý býrakmasýnýn nedeni olabilmektedir. Araþtýrýcý tarafýndan hastaya bu çalýþma tedavisini almasý bir zorunlulukmuþ gibi gösterilirse hasta çalýþmaya sosyoekonomik güçlüklerine raðmen devam edebilmekte, fakat bu kez de araþtýrýcý etik kurallarý çiðnemiþ olmaktadýr. Ýlaç Araþtýrmalarý Hakkýnda Yönetmelik ve Ýyi Klinik Uygulamalar Kýlavuzu ile Ýyi Laboratuvar Uygulamalarý Kýlavuzu nun Uygulanmalarý Onkoloji Alanýna Neler Getirdi, Neler Götürdü? Getirdikleri Hastanýn çalýþmaya girdiðinin farkýnda olmasý ve haklarýnýn korunmasý saðlandý (etik kurul denetlemeleri ve bilgilendirilmiþ olur formu verilmesi). Sigorta kurumlarýnýn sýrtýndan araþtýrma yapýlma oraný azaldý. Fakat, devlet bundan kârlý çýkamadý. (Çünkü araþtýrma için kullanýlmasýna izin verilmeyen bir ilaç, rutin olarak reçeteye yazýlabilir). Götürdükleri Araþtýrýcýnýn baþlattýðý ( investigator initiated ) çalýþmalar, yapýlamaz hale geldi (etik kurullardan izin ve/veya hastalardan olur alýnamadýðý için). Hatta, rutin olan tetkik ve tedavilerin bile ödenmesinde bazý sorunlar baþladý. ÝKU 25

7 Ýlaç araþtýrmalarýnýn yüksek maliyetlerinin de ilaç fiyatlarýna eklenmesiyle ilaç maliyetleri (fiyatlarý) çok arttý. Onkoloji Alanýnda Daha Çok ve Daha Ýyi Araþtýrmalar Nasýl Yapýlabilir? Mevcut ilaç araþtýrmalarý yönetmeliðine ve ÝKU kurallarýna tüm ayrýntýlarý ile uyulmasý gerekir. Çok sayýda yardýmcý araþtýrýcýya (ve de coordinator, study nurse olarak çalýþacak kiþilere) gereksinim vardýr. Araþtýrýcýnýn baþlatacaðý çalýþmalarýn yapýlabilmesi için, ilaç araþtýrmalarý yönetmeliðinde deðiþikliklere ihtiyaç vardýr. Ýlaç araþtýrmalarý yönetmeliðinin yeniden hazýrlanmakta olduðu öðrenilmiþtir. Yeni yönetmeliðin, araþtýrýcýnýn baþlatacaðý araþtýrmalarý kolaylaþtýrabileceði ümit edilmektedir. Týbbi Onkolojide Faz IV Araþtýrmalarýn Yapýlabilmesi Ýçin Öneriler Ýlaç araþtýrmalarý yönetmeliðindeki faz (dönem) III ve IV tanýmlarý yeterince açýk deðildir. Fakat 1996 yýlýnda Prof. Dr. Oðuz Kayaalp tarafýndan yazýlan Klinik Farmakolojinin Esaslarý ve Ýnsandaki Ýlaç Araþtýrmalarý ile Ýlgili Resmi düzenlemeler isimli kitapta, faz III ve faz IV çalýþmalar çok ayrýntýlý olarak anlatýlmýþtýr. Bu kitabýn 43. sayfasýndan itibaren faz IV çalýþmalar 6 sayfada verilmiþtir. Yeni endikasyon çalýþmalarý, yeni veriliþ yollarý ve yöntemleri, yeni hasta popülasyonu veya yeni yaþ grubunda uygulamalar, yüksek doz denemeleri, kombinasyon çalýþmalarý, kohort denemeleri ve olgu-kontrol çalýþmalarý faz IV çalýþma çeþitleri olarak tanýmlanmýþtýr. Bu nedenle, mevcut ilaç araþtýrmalarý yönetmeliðindeki çalýþma dönemleri Prof. Dr. Oðuz Kayaalp'in kitabýndaki gibi ayrýntýlý verilmelidir. Bu çalýþmalar, Bölüm I, Madde 6'ya göre Saðlýk Bakanlýðý ndan izin alýnmasý gereken grup olan b grubunda býrakýlsalar bile faz IV kabul edilmelidir. Týbbi Onkoloji Faz IV Araþtýrmalarý ABD'de Nasýl Yapýlýyor? ABD'de ilaç ruhsatlarý FDA tarafýndan verilmektedir. Fakat yine bilindiði gibi bu ülkede kemoterapi ilaçlarýnýn % 95'i off label kullanýlmaktadýr. Bu uygulamalar ACCC (Association of Community Cancer Centers), sayesinde mümkün olmaktadýr. ACCC 1970'lerden beri hizmet veren bir kuruluþtur. ABD'inde 650'den fazla hastane, onkoloji merkezi ve kanser programlarý bu birliðe üyedir. ACCC'nin internetten de ulaþýlabilen yayýn organlarý vardýr. adresinin publications bölümünde The compandia-based drug bulletin e girerseniz, alfabetik dizili bir ilaç listesi karþýnýza çýkmaktadýr. Bu generic drug index senede 4 kez (Þubat, Mayýs, Aðustos, Kasým aylarýnda) yeniden hazýrlanmakta ve hastaya kullanýlan ilaç bu listede varsa hastanýn baðlý bulunduðu sigorta kurumu da ödeme yapmaktadýr. Bu liste, FDA listesine göre daha geniþ bir listedir. Örneðin, paclitaxel için 3 endikasyonda FDA ruhsatý varken The compandia-based drug bulletin listesinde 14 organ kanseri yer almaktadýr (11 endikasyon ilavesi var). Ülkemizde Rutini Belirleyen ve Araþtýrmalara Yol Gösteren Bir Ýlaç Listesi Oluþturulabilir mi? Medikal Onkoloji Uzmanlýk Derneði tarafýndan seçilecek ve her yýl deðiþtirilecek uzmanlar tarafýndan The compandia-based drug bulletin benzeri listeler yapýlabilir. Bu listeler Medikal Onkoloji Uzmanlýk Derneði yönetim kurulu üyeleri tarafýndan denetlenerek derneðe ait web sayfasýnda üç ayda bir yenilenerek yayýnlanabilir. Ancak, unutulmamasý gereken husus, ülkemizin ABD kadar zengin olmadýðýdýr. Ahmet Demirkazýk, Prof. Dr. Ankara Üniversitesi Týp Fakültesi Onkoloji Bilim Dalý 26 ÝKU