Kalp yetmezliði ile serum leptin düzeyi arasýndaki iliþki*

Transkript

1 Týp Araþtýrmalarý Dergisi 2003: 1 (3): 5-10 ARAÞTIRMA Kalp yetmezliði ile serum leptin düzeyi arasýndaki iliþki* Haluk Dülger 1, Ferhat Karakaya 1, Beyhan Eryonucu 2, M.Ramazan Þekeroðlu 1, Tevfik Noyan 1, Ahmet Yalçýnkaya 1 1 Yüzüncü Yýl Üniversitesi Týp Fakültesi Biyokimya Anabilim Dalý 2 Yüzüncü Yýl Üniversitesi Týp Fakültesi Kardiyoloji Anabilim Dalý, Van Özet Amaç: Vücudun enerji depolarý ile ilgili bilgiyi beyne ulaþtýran ve obesite geninin ürünü olan leptin hipotalamusu etkileyen protein yapýda bir hormondur. Leptin reseptörleri, aralarýnda kalp kasý da bulunan birçok dokuda bulunmaktadýr. Son zamanlarda leptinin kalp yetmezliði ile iliþkisini gösteren çeþitli çalýþmalar yapýlmýþtýr. Çalýþmamýzda serum leptin düzeyi ve kalp hýzý deðiþkenliði (KHD) parametreleri ile olan iliþkilerinin incelenmesi amaçlanmýþtýr. Gereç ve Yöntem: Çalýþmaya New York Heart Association sýnýflamasýna göre 4 farklý evreden 10'ar hasta olmak üzere toplam 40 hasta alýnmýþtýr. Ayrýca bu hasta gruplarýyla karþýlaþtýrmak amacýyla 10 adet saðlýklý bireyden oluþan kontrol grubu oluþturulmuþtur. 24 saatlik holter kayýtlarýndan elde edilen KHD'nin zaman-alan parametreleri saptanmýþ ve leptin düzeyi ile olan iliþkileri deðerlendirilmiþtir. Bulgular: Leptin düzeylerinin evre III ve IV kalp yetmezliði gruplarýnda evre I'e göre anlamlý olarak (sýrasýyla p<0.05 ve p<0.01) azaldýðý saptanmýþtýr. Ayrýca KHD parametreleri ile leptin düzeyi arasýnda pozitif korelasyon gözlenmiþtir. Sonuç: Kalp yetmezliðinin ileri evrelerinde serum leptin düzeyleri azalmýþ olup, bunun da artan sempatik aktivite ile iliþkili olabileceði düþünülmüþtür. Anahtar kelimeler: Kalp yetmezliði, leptin, sempatik aktivite. Abstract The relationship between heart failure and leptin levels Purpose: Leptin, a product of obesity gene and provides information about energy stocks of body to brain, is exclusively a kind of hormone in the form of protein, which affects hypothalamus. Leptin receptors are found in many different kind of tissues including heart muscle. Recently, several studies shown the relationship between leptin and heart failure. In our study, it has been aimed to study the relations between leptin level and Heart speed variability (HSV) parameters. Methods: According to New York Heart Association staging were classification a total 40 patients in 10s from 4 different phases were collected. The control group was containing 10 healty individuals. Time range parameters of HSV were obtained from the 24-hour holter data and it s relation with leptin levels was evaluated. Results: In the end of this study, it was observed that the leptin levels had decreased significantly in phase III and IV compared with I (in the order, p<0.05 and p<0.01). And also positive correlations between HSV parameters and leptin level were observed. Conclusion: Consequently, at the advanced phases of heart failure, leptin levels was decreased, and this was thought that it might be related with the increasing sympathetic activity. Key words: Heart failure, leptin, sympathetic activity. * Bu çalýþma 1-4 Ekim 2003 tarihinde Kapadokya'da yapýlan Klinik Biyokimya Uzmanlarý Derneði 1. Ulusal Kongresinde bildiri olarak sunulmuþtur. Yazýþma Adresi: Yrd.Doç.Dr. Haluk Dülger YYÜ Týp Fakültesi Araþtýrma Hastanesi Biyokimya AD Van Tel & Faks: Kalp yetmezliði, dokularýn deðiþen oksijen ve metabolik ihtiyaçlarýný karþýlamada kalbin pompa fonksiyonunun bozulmasýdýr. Kalp yetmezliði istirahat halinde veya aþýrý egzersizle ortaya çýkabilir (1,2).

2 6 Kalp yetmezliði ile leptin düzeyleri arasýndaki iliþki Leptin, obesite geninin ürünü olan bir proteindir. Bu protein vücudun enerji depolarý ile ilgili bilgileri beyne ulaþtýrýr. Bu bilgilere göre hipotalamustan salýnan özel nöropeptitler vücutta birçok dokuda metabolizmayý etkilemektedir (3). Leptin, yað dokusu tarafýndan üretilen, 167 aminoasitten oluþan ve obezite geni ile kodlanan bir protein olup, enerji dengesinin düzenlenmesine katýlan yeni tanýmlanmýþ bir hormondur (3,4). Obezite geninin bir peptid ürünü olan leptinin, farelerde termojenik (ýsýnma) ve anorexinojenik etkileri gösterilmiþtir. Bu yüzden dikkatler, leptinin insanlardaki enerji dengesinin düzenlenmesinde de üzerine almýþ olduðu muhtemel görev üzerine odaklanmaktadýr (5). Leptin, hipotalamik Neuro Peptide Y (NPY)'nin sentez ve salýnýmýný inhibe ederek gýda alýmýný özellikle de yað alýmýný azaltarak ve ýsý oluþumunu artýrarak etkisini gösterir. Keza, leptinin aþýrý üretimine yol açan sentez ve salýnýmýndaki deðiþiklikler, kronik kalp yetmezliði gibi kronik hastalýklarla iliþkili olan kaþeksinin temelinde bulunabilir (4). Kronik kalp yetmezliði sadece hemodinamik bir bozukluk deðildir. Daha ziyade kronik kalp hastalýðý, belirgin nöroendokrin, baðýþýklýk sistemi ve metabolik rahatsýzlýklara sahip bir sendromdur (6). Artmýþ plazma leptin konsantrasyonlarý bu yüzden, kanserde ve diðer katabolik durumlarda önerildiði gibi, kronik kalp hastalýðý olanlarda da yetmezliðe katkýda bulunabilir (4). Kronik kalp hastalýðý ve leptin ile iliþkili yapýlan çalýþmalarda, kilo kaybý veya kilo alýmýnýn leptin seviyesinde deðiþikliðe neden olduðu görülmüþtür (7). Bu çalýþmada kronik kalp yetmezliði olan hastalarla, saðlýklý bireyler arasýndaki serum leptin seviyelerinin karþýlaþtýrýlmasý planlandý. Bu yüzden kalp yetmezliðinin deðiþik evrelerinde serum leptin seviyelerini ölçerek, bu ölçümlerin hastalýðýn deðiþik evrelerinde kalp hýzý deðiþkenliði, insülin rezistansý, vücut kitle indeksi ve metabolizmanýn iþleyiþini gösteren total protein, albumin, trigliserid, glukoz, growth hormon gibi diðer parametrelerle iliþkisinin incelenmesi amaçlandý. Gereç ve Yöntem Çalýþmaya New York Heart Association (NYHA) sýnýflamasýna göre 4 farklý evreden 10'ar hasta olmak üzere toplam 40 hasta alýnmýþtýr. Ayrýca bu hasta gruplarýyla karþýlaþtýrmak amacýyla 10 adet saðlýklý bireyden oluþan kontrol grubu oluþturulmuþtur. Olgularýn her birinin boy, yaþ, kilo, cinsiyet ve kalp yetmezliði evreleri kaydedildi. Hastalarýn kalp hýzý deðiþkenliðine (heart rate variability (HRV) bakýldý. Çalýþmaya alýnan hastalardan ve kontrol grubundan herhangi bir tedaviye baþlamadan önce sabah aç karýna 10 ml venöz kan alýndý. Venöz kanlar düz tüplere boþaltýlýp, oda ýsýsýnda 20 dakika pýhtýlaþmasý beklendi. Pýhtýlaþan kan 5 dakika süreyle 2000 devirde santrifüj edilip, serumlar ayrýldý. Elde edilen serumun bir kýsmýyla. glukoz, albumin, total protein, trigliserit, insülin ve growth hormon analizleri yapýldý. Kalan serum ise -70 o C'de dondurularak leptin analizi için saklandý. Bütün numuneler elde edildikten sonra saklanan bu serumlarda tek seansta leptin analizi yapýldý. Serum leptin düzeyleri ticari kitler kullanýlarak two-site immunoradiometric (IRMA) ölçüm prensibine göre çalýþýldý ve Isocomp-I marka gamma counterde ölçüldü. Serum insülin ve growth hormon düzeyleri, Immulite marka ticari kitler kullanýlarak kemilüminesans immünometrik yöntemle Immulite marka hormon analizöründe ölçüldü. Serum total protein, albumin, glukoz, trigliserid düzeyleri Roche marka ticari kit kullanýlarak kolorimetrik yöntemle Roche marka modüler otoanalizörde ölçüldü. Ýnsülin direncinin göstergesi olan HOMA indeksi; Açlýk Serum Glukozu (mmol/l) X Açlýk Serum Ýnsulini (µiu/ml) / 22.5 formülüne göre hesaplandý (8). Ýstatistiksel analizler: Ýstatistiki analizler için önce gruplarýn daðýlýmýnýn normal olup olmadýðýný incelemek için One-Sample Kolmogorov-Smirnov testi yapýldý ve daðýlýmýn normal olduðu görüldü. Daha sonra tek yönlü varyans analizi (ANOVA) kullanýldý. Gruplar arasýndaki anlamlýlýk post-hoc tukey testi ile gösterildi. Aritmetik ortalamalar standart metodlarla hesaplandý. Parametrelerin birbirleri ile olan korelasyonlarý için Pearson'un korelasyon testi kullanýldý. Bulgular Kronik kalp yetmezliði ve kontrol grubunun anthropometrik ve metabolik özelliklerine iliþkin deðerler Tablo 1'de verilmiþtir. Buna göre kalp yetmezliði grubundaki hastalarýn yaþ ortalamalarý, VKÝ, serum trigliserid, glukoz, leptin, insülin, growth hormon düzeyleri ile kontrol grubu arasýnda istatiksel açýdan anlamlý bir farklýlýk gözlenmedi (p>0.05). Serum total protein ve albümin düzeyleri ise kontrol grubuna oranla anlamlý olarak düþük bulundu (sýrasýyla p<0.05, p< 0.01). Ýnsülin direncinin göstergesi olan HOMA indeksi yönünden her iki grup arasýnda anlamlý bir farklýlýk yoktu (p>0.05). Kontrol grubu ve kalp yetmezliðinin deðiþik evrelerine iliþkin kalp hýzý deðiþkenlikleri incelendiðinde evre IV ve evre III'ün, kalp hýzý deðiþkenlik deðerlerinin [Zaman-alan yöntemi için tüm R-R intervallerinin standart sapmasý (SDNN), 5 dakikalýk segimentlerdeki R-R intervallerinin standart sapmasý (SDANN), ardýþýk R-R intervalleri arasýndaki farklarýn karelerinin toplamýnýn ortalamasýnýn karekökü (RMSSD), 5 dakikalýk intervallerin SDNN'sinin ortalamasý (HRVM), 5 dakikalýk intervallerin SDNN'sinin standart sapmasý (HRVSD)] kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlý derecede düþük olduðu tespit edildi (p<0.001). Yine evre II'nin HRVM deðeri kontrol grubuna göre anlamlý olarak düþüktü (p<0.01). Evre

3 Kalp yetmezliði ile leptin düzeyleri arasýndaki iliþki 7 Tablo 1. Kronik kalp yetmezliði ve kontrol grubunda anthropometrik ve metabolik özellikler (Ort. ± S.H.). Yaþ (Yýl) Vücut Kitle Ýndeksi (kg/m 2 ) Total protein (g/dl) Albumin (g/dl) Trigliserid (mg/dl) Glukoz (mg/dl) Leptin (ng/ml) Ýnsülin ( IU/ml) Growth Hormon (ng/ml) HOMA *p<0.05, **p<0.01 Kontrol 59.00± ± ± ± ± ± ± ± ± ±0.58 Kronik Kalp Yetmezliði (n=40) 61.23± ± ±0.12* 3.67±0.18** ± ± ± ± ± ±0.34 II'nin diðer deðiþkenleri ve evre I'in tüm deðiþkenleri ile kontrol grubu arasýnda istatistiksel olarak anlamlý bir fark gözlenmedi (p>0.05). Kontrol grubunun ve kalp yetmezliðinin deðiþik evrelerinin serum leptin, insülin ve growth hormon deðerleri Tablo-2'de verilmiþtir. Buna göre her bir evredeki serum leptin, insülin, growth hormon düzeyleri ile kontrol grubu arasýnda, anlamlý bir fark gözlenmemesine raðmen (p>0.05), evre III ve IV'te leptin deðeri evre I'e göre anlamlý olarak düþüktü (sýrasýyla p<0.05, p<0.01). Bundan baþka yine evre IV'te insülin düzeyi evre I'e göre anlamlý olarak düþüktü (p<0.05). Anthropometrik ve metabolik parametrelerin leptin ile korelasyonu Tablo-3'de verilmiþtir. Buna göre kalp yetmezliði grubunda serum leptin seviyesi ile SDNN, SDANN, HRVM, HRVSD, albümin arasýnda anlamlý pozitif korelasyon gözlendi (p<0.01). Bundan baþka yine serum leptin seviyesi ile serum insülin ve total protein düzeyleri arasýnda da anlamlý pozitif korelasyon gözlendi (p<0.05). Fakat serum leptin düzeyi ile VKI, serum growth hormon, trigliserid, glukoz düzeyleri ve homa indeksi arasýnda anlamlý bir korelasyon tespit edilemedi (p>0.05). Tartýþma Leptinin fizyolojik fonksiyonu üzerine yapýlan araþtýrmalar özellikle obezitenin patogenezindeki rolü üzerine odaklanmaktadýr. Bununla birlikte, leptinin henüz yeteri kadar aydýnlanmamýþ bir rolü de çoðunlukla kronik hastalýklarla beraber olan, vücudun enerji depolarýnýn yok olmasý gibi negatif enerji dengesi durumuna katkýda bulunmasýdýr. Hastalýkla baðlantýlý olan hormonal ve metabolik bozukluklar, leptin uyarý sistemini etkileyebilir. Özellikle, leptinin artmýþ plazma konsantrasyonlarý, hedef dokularda leptine olan duyarlýlýðýn artýþý veya her iki olayýn kombinasyonu, enerji imbalansýnýn artýþýna ve vücudun enerji depolarýnýn boþalmasýna neden olabilir (3,9). Kalp yetmezliði olan hastalar, leptin uyarý sisteminde kronik hastalýðýn etkisini incelemek için bir model teþkil etmektedir. Bu hastalar çoðunlukla kilo kaybýna ve istirahat esnasýnda harcanan enerjinin anormal olarak artýþýna maruz kalmaktadýrlar. Her iki durum da enerjinin düzenlenmesinin gerekliliðini ortaya koymaktadýr (3). Leptin'in etkilerinin, NPY'nin hipotalamik salýnýmýnýn inhibisyonu yoluyla ortaya çýktýðý ve iþtahý azalttýðý bildirilmiþtir. NPY kalp yetmezliðinde yükselir. Bununla birlikte sempatik sinir terminallerinden noradrenalin ile birlikte salýnýr (7). Kronik kalp yetmezliðinin ilerlemesi ile birlikte kardiyak kaþeksi oluþabilir. Kronik kalp yetmezliðinin bu komplikasyonu, katabolik/anabolik hormonlarýn imbalansý ve büyüme hormon rezistansý ile karakterizedir. Bu da genel bir doku kaybý ile sonuçlanmaktadýr (6,10). Doehner ve ark.(6), kardiyak kaþeksisi olan ve olmayan kronik kalp yetmezlikli hastalarda serum leptin, insülin direnci ve growth hormon baðlayan protein üzerine yapmýþ olduklarý çalýþmada serum leptin düzeyinin kalp yetmezliði olan hasta grubunda kontrol grubuna oranla anlamlý olarak yüksek olduðunu ve VKI yönünden her iki grup arasýnda anlamlý bir farklýlýðýn olmadýðýný tespit etmiþlerdir. Yine ayný çalýþmada kalp yetmezliði olan hastalarý kaþektik ve nonkaþektik olarak iki gruba ayýrmýþlar ve nonkaþektik hastalarda leptin düzeyini kontrol grubuna oranla anlamlý olarak yüksek bulmuþlardýr. Ýnsülin seviyesini, kalp yetmezliði grubunda kontrol grubuna oranla anlamlý olarak yüksek bulurken, büyüme hormon baðlayýcý protein (GHBP) seviyesinde anlamlý bir farklýlýk olmadýðýný tespit

4 8 Kalp yetmezliði ile leptin düzeyleri arasýndaki iliþki Tablo 2. Kalp yetmezliðinin deðiþik evrelerinde ve kontrol grubunda leptin, insülin ve growth hormon deðerleri (Ort. ± S.H.). Kontrol 16.89± ± ±0.21 Evre I 20.19± ± ±0.25 Evre II 16.61± ± ±0.79 Evre III 9.53±3.01* 8.85± ±0.17 Evre IV 8.03±0.99** 6.15±0.38* 0.80±0.16 Leptin (ng/ml) Ýnsülin (µiu/ml) Growth Hormon (ng/ml) *p<0.05, **p<0.01 (Evre I'e göre) etmiþlerdir. Bizim çalýþmamýzda insülin direncini incelemek ve leptin seviyesi ile iliþkisini incelemek amacýyla HOMA indeksi hesaplandý, ancak her iki grup arasýnda anlamlý bir farklýlýk tespit edilemedi. Bu da çalýþmamýzda elde edilen leptin deðerlerine insülin seviyelerinin etkisi olmadýðýný düþündürmektedir. Toth ve ark.(3) kalp yetmezlikli hastalarda plazma leptin konsantrasyonlarý ve enerji harcanmasý arasýndaki iliþkiyi araþtýrdýklarý çalýþmalarýnda, kalp yetmezliði olan hasta grubunun VKI ve serum leptin düzeylerini kontrol grubuna oranla düþük bulmalarýna raðmen leptin seviyesindeki düþüþün anlamlý olmadýðýný göstermiþlerdir. Bu hastalarda istirahat durumundaki enerji harcanmasýnda anlamlý bir farklýlýk olmamasýna raðmen, günlük enerji harcanmasý ve fiziksel aktivite için gerekli olan enerji harcanmasýnda anlamlý bir düþüklüðün olduðunu bildirmiþlerdir. Murdoch ve ark.(4) plazma leptin konsantrasyonunu kaþektik hasta grubunda kontrol grubuna oranla anlamlý olarak düþük bulmuþlardýr. Kaþeksinin daha çok bozulmuþ hemodinami ile ilgili olduðu ileri sürülmüþtür. Azalmýþ gýda alýmý ve artan enerji harcanmasýnýn leptin sekresyonunu azalttýðý bilinir. Yapýlan çalýþmalarda kronik kalp yetmezliðinde enerji harcanmasýnýn arttýðý gösterilmiþtir. Bu da kaþekside ve belki de leptinin baskýlanmasýnda esas rolü oynayabilir (4,11). Diðer bir ihtimal de kronik kalp yetmezliðinde görülen sempatik sinir sisteminin aktivitesindeki aþýrý artýþla açýklanabilir. Noradrenalin ile ß 3 adrenoseptör aktivasyonunun hem in vivo hem de in vitro olarak leptin salýnýmýný azalttýðý gösterilmiþtir (4,12,13). Keza akut adrenerjik uyarýnýn plazma leptin konsantrasyonunu azalttýðý rapor edilmiþtir (14). Yaptýðýmýz bu çalýþmada da Murdoch ve ark. (4)'nýn sonuçlarýna benzer þekilde bulgular tespit edildi. Buna göre, kalp yetmezliði olan hasta grubunun VKI'nin kontrol grubuna oranla anlamlý bir farklýlýðý yoktu. Bundan baþka serum leptin, insülin ve growth hormon seviyelerinin kontrol grubuna oranla düþük olmalarýna raðmen, bu farklýlýk anlamlý deðildi. VKI'de anlamlý bir farklýlýðýn olmamasý serum leptin seviyesini etkileyen diðer faktörleri düþündürmektedir. Daha önce kalp yetmezlikli hastalarda yapýlan çalýþmalarda, plazma leptin seviyeleri ile günlük enerji harcanmasý ve vücudun enerji depolarýný gösteren parametreler arasýnda bir iliþkinin varlýðý gösterilmiþtir (3,6). Bu çalýþmada da vücudun enerji kaynaklarýný göstermek amacýyla serum total protein, albumin, trigliserid ve glukoz seviyelerine bakýldý. Bunlardan serum total protein ve albumin seviyeleri hasta grubunda kontrol grubuna oranla anlamlý olarak düþük olduðu tespit edildi. Bu da hasta grubumuzda enerji kaynaklarýndaki azalmaya baðlý olabilir. Literatürde leptinin kalp yetmezliðinin deðiþik evrelerindeki deðerleri hakkýnda yeterli bilgiye ulaþýlamadý. Bu çalýþmada serum leptin seviyesinin evre III ve evre IV'te evre I'e göre anlamlý olarak düþük olduðu bulundu. Yine evrelere göre serum growth hormon düzeylerinde anlamlý bir farklýlýk gözlenmezken, serum insülin düzeyinin evre IV'te evre I'e göre anlamlý olarak düþük olduðu tespit edildi. Bunun da azalan leptin seviyesinin hipotalamik NPY üzerine olan inhibisyonunun kalkmasý sonucu, NPY'nin artmasýna baðlý olabileceði sonucuna varýldý. Doehner ve ark. (6) yapmýþ olduklarý çalýþmada leptin ile VKI, total vücut yað kitlesi ve GHBP seviyeleri arasýnda anlamlý bir korelasyon tespit etmiþlerdir. Bu çalýþmada ise, leptin ile VKI, serum growth hormon, trigliserid ve glukoz seviyeleriyle anlamlý bir korelasyon tespit edilemedi. Ancak leptin ile kalp hýzý deðiþkenliklerine ait parametreler, serum insülin, total protein ve albumin seviyeleri arasýnda anlamlý bir korelasyon tespit edildi. Kalp hýzý deðiþkenliðine ait parametrelerin düþüklüðü kalp yetmezliðinin beklenen bir sonucudur. Bu durumda dokularýn artan metabolik ihtiyacýný karþýlamak için sempatik aktivite artýþý sonucu kalp debisi arttýrýlmaya çalýþýlýr, fakat kalp bu uyarýya cevap veremez. Artan bu sempatik aktivite leptin salýnýmýný baskýlamýþ olabilir. Ayrýca, kalp yetmezliðinde leptin salýnýmýný etkileyen, VKÝ'den

5 Kalp yetmezliði ile leptin düzeyleri arasýndaki iliþki 9 Tablo 3. Anthropometrik ve metabolik parametrelerin leptin ile korelasyonu (r). VKÝ SDNN SDANN RMSSD HRVM HRVSD Ýnsülin Büyüme Hormonu Total Protein Albumin Trigliserid Glukoz HOMA *p<0.05, **p<0.01 Kontrol Kalp Yetmezliði (n=40) ** 0.49** ** 0.43** 0.35* * 0.49** baþka, TNF-alfa, insülin, kortikosteroidler ve growth hormon gibi çeþitli faktörler vardýr (4). Bu çalýþmada VKÝ yönünden hasta ve kontrol gruplarý arasýnda anlamlý bir farklýlýðýn olmamasý, leptin seviyesindeki deðiþikliklerin VKÝ dýþýnda, sitokin seviyelerindeki artýþ, metabolik hýz deðiþikliði gibi faktörlerden kaynaklanmýþ olabileceðini düþündürmektedir. Sonuç olarak, elde edilen veriler literatür ýþýðýnda deðerlendirildiðinde kronik kalp yetmezliði bulunan ileri evre hastalarda serum leptin düzeylerinin düþük olduðu, bunun da leptinin sentez ve salýnýmýný baskýlayan sempatik aktivitedeki artýþa, kalp yetmezliðinde arttýðý bilinen TNF-alfa ve diðer sitokinlerin baskýlamasýna, kaþeksiye ve artan enerji harcanmasýna baðlý olabileceði kanaatine varýldý. Kaynaklar 1. Sonel A. Kardiyoloji. 2.Baský, Türk Tarih Kurumu Basýmevi, Ankara, Gök H. Klinik Kardiyoloji, Bölüm 6. Nobel Týp Kitapevleri, Ýstanbul, Toth MJ, Gottlieb SS, Fisher ML, Ryan AS, Nicklas BJ, Poehlman ET. Plazma leptin concentrations and energy expenditure in heart failure patients. Metabolism, 1997; 46(4): Murdoch DR, Rooney E, Dargie HJ, Shapiro D, Morton JJ, McMurray JJ. Inappropriately low plasma leptin concentration in the cachexia associated with chronic heart failure. Heart 1999; 82(3): Leyva F, Anker SD, Egerer K, Stevenson JC, Kox WJ, Coats AJ. Hyperleptinaemia in chronic heart failure. Relationships with insulin. Eur Heart J 1998; 19(10): Doehner W, Pflaum CD, Rauchhaus M, et al. Leptin, insulin sensitivity and growth hormone binding in chronic heart failure with and without cardiac cachexia. Eur J Endocrinol 2001; 145(6): Berry C, Clark AL. Catabolizm in chronic heart failure. Eur Heart J 2000; 21(7): Mannucci E, Bardini G, Rotella F, Rotella CM. Comparison among different insulin sensitivity indices in obese patients. Diabet Med 2003; 20(6): Considine RV, Sinha MK, Heiman ML. Serum immunoreactive leptin concentrations in normal-weight and obese humans. N Engl J Med 1999; 334: Anker SD, Coats AJ. Cardiac cachexia: a syndrome with impaired survival and immune and neuroendocrine activation. Chest 1999; 115: Poehlman ET, Scheffers J, Gottlieb SS. Increased resting metabolic rate in patients with congestive heart failure. Ann Intern Med 1994; 121: Trayhurn P, Duncan JS, Rayner DV. Rapid inhibition of ob gene expresion and circulating leptin levels in lean mice by the beta-3-adrenoceptor agonists BRL 35135A and ZD2079. Biochem Biophys Res Commun 1996; 228:

6 10 Kalp yetmezliði ile leptin düzeyleri arasýndaki iliþki 13. Gettys TW, Harkness PJ, Watson PM. The beta-3- adrenergic receptor inhibits insulin-stimulated leptin secretion from isolated rat adipocytes. Endocrinology 1996; 137: Trayhurn P, Duncan JS, Rayner DV. Acute cold-induced suppression of ob gene expression in white adipose tissue of mice: mediation by the sympathetic system. Biochem J 1995; 311: