Fryns sendromu: Ýki vaka takdimi

Transkript

1 Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Dergisi 2004; 47: Vaka Takdimi Fryns sendromu: Ýki vaka takdimi Almýla Bulun 1, Zuhal Akçören 2, Gülsev Kale 3, Koray Boduroðlu 2, Lütfü Önderoðlu 4 Gülsevin Tekinalp 3, Ergül Tunçbilek 3 Hacettepe Üniversitesi Týp Fakültesi 1 Pediatri Uzmaný, 2 Pediatri Doçenti, 3 Pediatri Profesörü, 4 Kadýn Hastalýklarý ve Doðum Profesörü SUMMARY: Bulun A, Akçören Z, Kale G, Boduroðlu K, Önderoðlu L, Tekinalp G, Tunçbilek E. (Department of Pediatrics, Hacettepe University Faculty of Medicine, Ankara, Turkey). Fryns syndrome: two case reports. Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Dergisi 2004; 47: Fryns syndrome, described by Fryns et al in 1979 is an autosomal recessive syndrome which is characterized by multiple congenital anomalies. As originally described, the major diagnostic criteria included abnormal facies, small thorax with widely spaced hypoplastic nipples, distal limb and nail hypoplasia and diaphragmatic hernia with pulmonary hypoplasia. Since that time cardiovascular, gastrointestinal, genitourinary, central nervous and skeletal system anomalies have been described. Prenatal diagnosis of Fryns syndrome is possible by ultrasonography. We report two cases of Fryns syndrome, one of which was diagnosed prenatally. The diagnosis of Fryns syndrome is very important for genetic counseling. Key words: Fryns syndrome, congenital diaphragmatic hernia, multiple congenital anomalies. ÖZET: Fryns sendromu çok sayýda konjenital anomali ile karakterize otozomal resesif kalýtýlan bir sendromdur. Ýlk tanýmlandýðýnda major taný kriterleri anormal yüz bulgularý, birbirinden uzak silik meme baþlarý ile küçük göðüs kafesi, distal ekstremite ve týrnak hipoplazileri ve pulmoner hipoplazi ile beraber diyafram hernisini içeriyordu. O günden itibaren kardiyovasküler, gastrointestinal, genitoüriner, santral sinir ve iskelet sistemi anomalileri tanýmlandý. Fryns sendromunun prenatal tanýsý ultrasonografi ile mümkün olmaktadýr. Bu yazýda birinin tanýsý prenatal olarak konan iki Fryns sendromlu vaka takdim edilmiþtir. Fryns sendromunu tanýmlamak aileye genetik danýþma verilmesi açýsýndan da önem taþýmaktadýr. Anahtar kelimeler: Fryns sendromu, konjenital diyafram hernisi. Fryns sendromu, 1979 yýlýnda diyafram hernisi, yarýk damak, bulanýk kornea ve distal ekstremite anomalilerini içeren çok sayýda anomalisi olan iki kýz kardeþte Fryns ve arkadaþlarý 1 tarafýndan tanýmlandý. Bundan sonra da literatürde benzer malformasyonlu bebekler bildirildi. Fryns sendromu ilk tanýmlandýðýnda, major taný kriterleri anormal yüz bulgularý, birbirinden uzak silik meme baþlarý ile karakterli dar göðüs kafesi, týrnak hipoplazisini içeren distal ekstremite anomalileri ve pulmoner hipoplazinin eþlik ettiði diyafram hernisi olarak bildirilmiþti. Daha sonralarý santral sinir sistemi, kardiyovasküler, genitoüriner ve gastrointestinal sistem malformasyonlarý da tanýma eklenmiþtir. Otozomal resesif geçiþ gösteren bu sendromla doðan bebeklerin büyük çoðunluðu doðumdan kýsa bir süre sonra pulmoner hipoplazi nedeniyle kaybedilmektedir. Yaþayan çok az hastada aðýr mental retardasyon bildirilmiþtir 2,3. burada birinin tanýsý prenatal olarak konan iki vaka sunulmuþtur. Vakalarýn Takdimi Vaka 1 Aralarýnda akrabalýk olmayan saðlýklý annebabanýn, birinci gebelikten birinci yaþayan bebeði olarak, 33 hafta beþ günlük gebelikten sonra 1850 gr olarak, normal spontan vajinal yolla doðdu. Prenatal öyküsünde baþka bir

2 136 Bulun ve ark. Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Dergisi Nisan - Haziran 2004 merkezde 24. haftada yapýlan fetal ultrasonografide diyafram hernisi, dekstrokardi ve polihidramnioz tespit edildiði, prematür eylemin baþlamasý nedeniyle hastanemize sevk gönderildiði öðrenildi. Doðar doðmaz aðlamayan, siyanozu ve bradikardisi olan erkek bebek entübe edilerek yoðun bakým ünitesine alýndý. Birinci, beþinci ve onuncu dakika Apgar skorlarý sýrasýyla 0, 3 ve 5 olarak deðerlendirildi. Yoðun bakým ünitesinde mekanik ventilatöre baðlý olarak izlenen hastaya surfaktan tedavisi uygulandý. Akciðer grafisinde sol hemitoraksta baðýrsak gazlarý vardý ve kalp saða itilmiþti. Hasta yaþamýnýn onikinci saatinde ameliyata hazýrlanýrken tekrar oksijen satürasyonlarý düþtü, bradikardisi geliþti ve resüsitasyona cevap vermeyerek eksitus oldu. Postmortem incelemelerinde atipik yüz görüümü, geniþ ve basýk burun kökü, alýnda lanugo ve geniþ aðýz vardý (Þekil 1) ve ayak týrnaklarýnda hipoplazi izleniyordu. Göðüs açýldýðýnda, ince baðýrsaklarýn tamamý, çekum ve kalýn baðýrsaklarýn büyük kýsmý sol hemitoraksta izlendi (Þekil 2). Kalp saða doðru itilmiþti. Diyaframda sol posterolateral bölgede yaklaþýk 4 cm çapýnda bir açýklýk vardý. Her iki akciðer ileri derecede hipoplazik olup (akciðer aðýrlýðý/ vücut aðýrlýðý: ), sað akciðer iki loplu, sol akciðer ise tek lopluydu. Kalpte 0.4 cm çapýnda müsküler tipte bir ventriküler septal defekt vardý. Bu bulgularla Fryns sendromu olarak tanýmlandý. Þekil 1. Alýnda lanugo, geniþ aðýz, geniþ ve basýk burun kökü. Þekil 2. Sol hemidiyaframdaki defektten sol hemitoraksa geçen karýn içi organlar. Ýnce baðýrsaklarýn tamamý, kalýn baðýrsaklarýn büyük kýsmý sol hemitoraksta. Sað akciðer de belirgin hipoplazi izleniyor (okla iþaretli). Vaka 2 Eþiyle akrabalýðý bulunmayan 27 yaþýndaki annenin üçüncü gebeliðinden ikinci yaþayan olarak annenin aniden suyunun gelmesi nedeniyle, 33 haftalýk gebelik sonrasý, sezaryenle 2550 gr aðýrlýðýnda doðdu. Birinci, beþinci ve onuncu dakika Apgar skoru sýrasýyla 0, 4, 7 olarak deðerlendirildi. Hemen aspire edilerek entübe edildi ve kalp tepe atýmý olmadýðý için kalp masajý uygulandý. Transport ile yoðun bakým ünitesine nakledildi. Annenin prenatal öyküsünde 30 haftalýða kadar Kastamonu da izlendiði ve kontrol ultrasonografisinde abdominal kitle saptanarak hastanemize gönderildiði, birinci gebeliðin 16 haftalýk iken düþükle sonlandýðý, ikinci gebelikten ise halen saðlýklý bir kýz çocuðu olduðu öðrenildi. Hastanemizde yapýlan prenatal ultrasonografisinde polihidramnioz, tek kolda radius hipoplazisi, toraks içinde diyafram hernisi nedeni ile mide olduðu düþünülen hipoekoik alanlar, sol böbrekte kistik kitle (üreteropelvik darlýk), santral sinir sisteminde lateral ventriküllerde geniþleme ve þüpheli korpus kallozum agenezisi saptanarak Fryns sendromu düþünüldüðü ve gebelik haftasý büyük olduðundan gebeliðin sonlandýrýlamayacaðýnýn aileye anlatýldýðý öðrenildi.

3 Cilt 47 Sayý 2 Fryns Sendromu 137 Hastanýn fizik muayenesinde basýk burun kökü, kulaklarda heliks deformitesi, yarýk damak, boyunda kýsalýk ve yelelenme, anal atrezi, hipospadias, sol el parmaklarýnda kontraktürler ve kamptodaktili vardý. Kalp tepe atýmlarý saðda duyuldu. Doðumdan sonra yapýlan torakoabdominal ve kranial ultrasonografi de sol göðüs boþluðu içinde karaciðerin sol lobu ve mide saptandý. Sol böbrekte üreteropelvik darlýk ile uyumlu bulgular izlendi. Santral sinir sisteminde ise korpus kallozum agenezisi ve lateral ventriküllerde geniþleme saptandý. Hasta diyafram hernisi onarýmý ve kolostomi açýlmasý için ameliyata alýndý. Ameliyatta sol diyafram onarýmý yapýldý ve sigmoid kolostomi açýldý. Ameliyat sonrasý dördüncü saatte kardiyak arrest olan ve resüsitasyona cevap vermeyen hasta eksitus oldu. Postmortem incelemelerinde sol elde fleksiyon kontraktürü ve simian çizgisi, kýsmi yarýk damak, anal atrezi, sol diyaframda 4 x 5 cm boyutlarýnda graft, sol akciðerde daha belirgin akciðer hipoplazisi (akciðer aðýrlýðý/vücut aðýrlýðý: 0.009), kalpte persistan sol vena kava superior, membrana ovale'de fenestrasyonlar, sol böbrekte hidroüreteronefroz, sað böbrekte hidronefroz, anal atrezi ile beraber rektumda dilatasyon ve mekonyum, sigmoid kolostomi, santral sinir sisteminde korpus kallozum ve septum pellusidum agenezisi, arka boynuzlarda ventriküler dilatasyon vardý. Bu bulgularla intrauterin dönemde ultrasonografi bulgularý ile düþünülen Fryns sendromu tanýsý desteklendi. Tartýþma Fryns sendromu otozomal resesif kalýtýlan ve çoðunlukla ölümle sonlanan bir sendromdur 3. Ýnsidansý canlý doðumda bir olarak gösterilmekte ve beraberinde genellikle bir aile hikayesi bulunmaktadýr. Bu nedenle bir vakada tanýmlanmasý, aileye genetik danýþma verilmesini ve sonraki gebeliklerin yakýn izlemini gerektirir. Hemen hemen bütün vakalar doðumdan kýsa bir süre sonra kaybedilmekle beraber, bu sendromda fenotipik farklýlýklar olmasý nedeniyle vakalarýn %15 i yaþamaktadýr 4. Yaþayan hastalarda mental retardasyon ve geliþim basamaklarýnda gerilik bildirilmiþtir 2,3. Diyafram hernisi ve pulmoner hipoplazi bu sendromda en fazla görülen anomalilerdir 2,5. Prognozu belirleyen en önemli faktör akciðer hipoplazisinin derecesidir. Akciðer hipoplazisinin geliþimi ile ilgili çeþitli hipotezler ileri sürülmüþtür. Genellikle diyaframýn posterolateralinde plica pleuroperitonealis ten geliþen bölgesinde geniþ bir herni vardýr. Patogenezi tam bilinmemekle beraber plikalar akciðer geliþimini indükleyen ve lobulasyonun tamamlanmasýnda rol oynayan yapýlardýr ve bu plikalarda geliþim duraklamasý hem akciðer hipoplazisinden, hem de lobulasyon anomalisinden sorumludur 6-8. Bu düþünce, diyafram hernisi nedeniyle karýn içi organlarýn hemitoraksa geçerek yer kaplamalarý ve sonuçta akciðerlerin geliþemedikleri fikrine ters düþmektedir. Bazý yayýnlarda diyafram hernisi olmadýðý halde akciðer hipoplazisi görülmesi bu hipotezi desteklemektedir 9,10. Bu vakalardan biri Williams ve arkadaþlarý 7 tarafýndan yayýnlanmýþ olup, Fryns sendromlu hastalarýn diyaframlarýnýn normale göre daha ince ve küçük olduðunu göstermiþlerdir. Diyaframdaki bu hipoplazinin, akciðer geliþimini de etkileyerek, akciðer hipoplazisinden sorumlu olabileceðini düþünmüþlerdir. Lubinsky ve arkadaþlarý 9, ile Schwyzer ve arkadaþlarý 10 diyafram hernisi olmadýðý halde pulmoner hipoplazi görülen vakalarda çeþitli santral sinir sistemi anomalileri olduðunu saptamýþlar, santral sinir sistemi anomalisi nedeniyle de diyafram innervasyonunda eksiklik olduðunu, buna baðlý olarak diyafram hareketlerindeki yetersizliðin pulmoner hipoplaziyle sonuçlanmýþ olabileceðini öne sürmüþlerdir. Gebe farelere prenatal dönemde nitrofen verilmesi, fetal farelerde akciðer hipoplazisi, diyafram hernisi, kraniyofasiyel, genitoüriner ve iskelet sistemi malformasyonlarýna yol açarak Fryns sendromu benzeri bir fenotipe neden olmuþtur. Bu nedenle nitrofenin Fryns sendromuna neden olan moleküler ve genetik mekanizmalarý indüklediði düþünülmüþtür 11. Fryns sendromunda diyafram hernisi ve pulmoner hipoplazi dýþýnda pek çok anomali bulunur. Bu hastalarýn oldukça belirleyici yüz görünümleri ve ekstremite anomalileri vardýr. Basýk ve geniþ burun kökü, geniþ aðýz, burun deliklerinin yukarý bakmasý, yarýk damak ve dudak, alýnda lanugo, kornea bulanýklýðý tipik yüz bulgularýný oluþturur 2,5. Fryns sendromunda göz bulgularý mikroftalmi, bulanýk kornea, Bowman tabakasýnda düzensizlik, arka lens kapsülünde kalýnlaþma ve retinal displazi olarak sayýlabilir 12.

4 138 Bulun ve ark. Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Dergisi Nisan - Haziran 2004 En belirleyici özelliklerinden biri de parmak bulgularýdýr. Parmaklarýn distal kýsýmlarýnýn hipoplazisi veya yokluðu, terminal falankslarýn kýsalýðý, bizim hastamýzda da olduðu gibi ayak týrnaklarýnýn hipoplazisi gibi iskelet bulgularý olabilir. Baðýrsak malrotasyonu ve fiksasyon anomalileri, diyafram hernisiyle beraber görülen anomalilerdir. Ancak diyafram hernisi olmadan da barsak malrotasyonu bildirilen vakalar olmasý, bu anomalinin her zaman diayfram hernisine ikincil olmadýðýný göstermektedir. Bu hastalarda omfalosel, Meckel divertikülü, çok sayýda aksesuar dalak, duodenal atrezi, anüler pankreas, anal anomaliler ve imperfore anüs de bildirilmiþtir 5. Genital anomaliler, özellikle kýz çocuklarýda Müller kanalýnýn çeþitli derecelerde geliþim buzukluðuna baðlý bikornu uterus, vajina dublikasyonu, uterus ve serviks atrezisi bildirilmiþtir 5. Erkeklerde kriptorþitizm, hipospadias ve bifid skrotum görülebilir. Renal anomaliler izole renal kortikal kistlerden, aðýr bilateral kistik displaziye kadar deðiþebilir 5. Santral sinir sistemi ve kardiyak tutulum bugüne kadar bu sendromun kriterlerinden olmamalarýna raðmen, son yayýnlarda bu sistemlerin de sýkça tutulduðu bildirilmektedir. Etkilenen bebeklerdeki kardiyak defektler primer olarak izole VSD olmakla beraber, biküspid aort kapaðý, hipoplastik sol ventrikülle beraber persistan sol süperior vena kava ve atrial septal defekt de görülebilir 5,13. Fryns sendromunda santral sinir sistemi malformasyonlarý olarak korpus kallosum agenezisi, Dandy-Walker anomalisi, serebral ve beyin sapý atrofisi, serebellar heterotopiler, serebellar hipoplazi, ventriküler dilatasyon, olfaktor bulbus ve optik traktus hipoplazisi, girus ve sulkus anomalileri ve aðýr mental retardasyon bildirilmiþtir 14,15. Fryns sendromu ailevi konjenital diyafram hernisinin özel bir nedeni olup %25 tekrarlama riski olan ve mortalitesi oldukça yüksek bir tablodur. Mortalite fenotipik farklýlýklar nedeniyle deðiþebilir ve önceleri tamamen letal olduðu düþünülürken, bugün yaþam þansý %15 olarak belirtilmektedir 4. Kadýn-doðum hekimleri tarafýndan da bilinmesi gereken bu sendromun tanýsý fetal ultrasonografi ile konulabilmektedir. Literatürde de intrauterin taný konulan vakalar bildirilmiþtir 16. Konjenital diyafram hernisi veya polihidramnioza eþlik eden major bir malformasyon da Fryns sendromundan þüphelenilmelidir 16. Bizim vakalarýmýzdan bir tanesi de ultrasonografi bulgularý ile prenatal olarak tanýmlanmýþtý. Her iki vakada da polihidramnioz tespit edilmiþti. Bazý yayýnlarda annede artmýþ alfa-fetoprotein düzeyleri de bildirilmiþtir 16. Diyafram defektleri Fryns sendromu dýþýnda birçok malformasyon sendromlarýnda da görülebilir. Bunlar kromozomal, otozomal resesif, otozomal dominant ve X e baðlý kalýtsal bozukluklar olabilir. Bir çalýþmada konjenital diyafram hernisi olan vakalarýn %44 ünde ek anomalilerin ve sendromlarýn olduðu, bunlarýn Fryns sendromu, Simpson-Golabi-Behmel sendromu, tetrazomi 12p Brachmann-de Lange sendromu ve letal multiple ptergium sendromu ile birlikte olduðu bildirilmiþtir 18. Konfenital diyafram hernilerinin %4-10 unu Fryns sendromu oluþturur. Hastanemizde yýllarý arasýnda yapýlan yenidoðan ve fetus otopsilerinde 14 vakada diyafram hernisi saptanmýþ olup, bunlarýn ikisinde Fryns sendromu tanýsý konulmuþtur. Bu vakalar da burada tartýþýlmýþtýr. Ýleride, intrauterin dönemde uygulanacak fetal cerrahi tekniklerin geliþmesiyle yaþam þanslarý arttýrýlabilir. Fryns sendromunu tanýmlamak aileye genetik danýþma verilmesi açýsýndan da büyük önem taþýmaktadýr. KAYNAKLAR 1. Fryns JP, Moerman F, Goddeeris P, Bossuyt C, Van den Berghe H. A new lethal syndrome with cloudy corneae, diaphragmatic defects and distal limb deformities. Hum Genet 1979; 50: Pinar H, Carpenter MW, Abuelo D, Singer DB. Fryns syndrome: a new definition. Ped Pathol 1994; 14: Gadow EC, Lippold S, Serafin E, Salgado LJ, Garcia C, Prudent L. Prenatal diagnosis and long survival of Fryns syndrome. Prenatal Diagn 1994; 14: The Congenital Diaphragmatic Hernia Study Group. Fryns syndrome in children with congenital diaphragmatic hernia. J Pediatr Surg 2002; 37: Cunniff C, Jones KL, Saal HM, Harvey JS. Fryns syndrome: an autosomal recessive disorder associated with craniofacial anomalies, diaphragmatic hernia and distal digital hypoplasia. Pediatrics 1990; 85: Ayme S, Julian C, Gamberelli D, et al. Fryns syndrome: report on 8 new cases. Clin Genet 1989; 35: Willems PJ, Keersmaekers GHA, Dom KE, et al. Fryns syndrome without diaphagmatic hernia? Am J Med Genet 1991; 41:

5 Cilt 47 Sayý 2 Fryns Sendromu Fryns JP. Fryns syndrome: a variable MCA syndrome with diaphragmatic defects, coarse facies, and distal limb hypoplasia. J Med Gen 1987; 24: Lubinsky M, Severn C, Rapoport JM. Fryns syndrome: a new variable multiple congenital anomaly (MCA) syndrome. Am J Med Genet 1983; 14: Schwyzer U, Briner J, Schnizel A. Case report: Fryns syndrome in a girl born to consanguineous parents. Acta Pediatr Scand 1987; 76: Acosta JM, Chai Y, Meara JG, Bringas P Jr, Anderson KD, Warburton D. Prenatal exposure to nitrofen induces Fryns phenotype in mice. Ann Plast Surg 2001; 46: Cursiefen C, Schlotzer-Schrehardt U, Holbach LM, Vieth M, Kuchelmeister K, Stolte M. Ocular findings in Fryns syndrome. Acta Ophthalmol Scand 2000; 78(6): Fitch N, Srolovitz Y, Guttman F. Absent left hemidiaphragm, arrhinencephaly and cardiac malformations. J Med Genet 1978; 15: Van Hove JL, Spirigdigliozzi GA, Heinz R, Mc Conkie- Rosell A, Iafolla AK, Kahler SG. Fryns syndrome survivors and neurologic outcome. Am J Med Genet 1995; 59: Riela AR, Thomas IT, Gonzalez AR, Ifft RD. Fryns syndrome: neurologic findings in a survivor. J Child Neurol 1995; 10: Meinecke P, Fryns JP. The Fryns syndrome: diaphragmatic defects, craniofacial dysmorphism and distal digital hypoplasia. Clin Gen 1985; 28: Pellissier MC, Philip N, Ayme S, et al. Prenatal diagnosis of Fryns syndrome. Prenatal Diagn 1992; 12: Enns GM, Cox VA, Goldstein RB, Gibbs DL, Harrison MR, Golabi M. Congenital diaphragmatic defects and associated syndromes, malformations, and chromosome anomalies: a retrospective study of 60 patients and literature review. Am J Med Genet 1998; 79: