HIV Enfeksiyonu ve İmmün Sistem İlişkisi. Doç. Dr. Aslıhan CANDEVİR ULU

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "HIV Enfeksiyonu ve İmmün Sistem İlişkisi. Doç. Dr. Aslıhan CANDEVİR ULU"

Göker Sezgin
5 yıl önce
İzleme sayısı:

1 HIV Enfeksiyonu ve İmmün Sistem İlişkisi Doç. Dr. Aslıhan CANDEVİR ULU

2 Giriş HIV virüsü insan bağışıklık sistemi arasındaki ilişki çok karmaşıktır Çok farklı progresyonhızları mevcut Farklı reseptörler hücreye giriş ve çoğalmayı etkiler İmmün sistemi bozar CD4 T lenfositleri enfekte eder İmmünsistemi aktive ederek kendi replikasyonunu indükler

3 Giriş

4 HIV eimmüncevap Çoğuhastadagüçlühümoralvehücresel bağışıklıkyanıtı vardır Çoğu tedavisiz hastada hastalıkilerlerve belirginimmünsüpresyongelişir Virüs spesifik bağışık yanıtın kantitatif ve kalitatif özellikleri önem kazanmakta

5 HIV virüsüyapısı

6 HIV virüsü nmboyutundapartiküllipoprotein membran ileçevrili Lipid membranaintegre72 glikoproteinesahip Eksternalglikoproteingp120 Transmembran protein gp41 Matrix protein p17 lipoprotein mebranın iç kısmına gömülüdür 200 p24 kopyasından oluşan kapsid 2 kopyahiv-1 RNA

7 HIV-1 RNA Protein-nükleikasidcompleksi Nükleoproteinp7 reverse transcriptase p66 Viral partikül replikasyon için gerekli enzimleri içerir RT p66 Integrazp32 Proteazp11

8 HIV genomu

9 HIV virüsünün hücre içine girişi ve yayılımı

10 Hücreiçinegiriş CD4 anareseptördür T hücrelerinin%60 ında KemikiliğindekivetimustakiT hücreöncüllerinde Monosit, makrofaj, eozinofil, dendritik hücreler SSS mikroglialhücreleri CD4 ün V2 bölgesindeki rezidüler gp120 ile bağlanmada önemlidir bubölgehla sınıfii moleküllerininde bağlandığı bölgedir Bu bağlanma aynı zamanda intraselüler sinyal transdüksiyonunudabozarveapoptozanedenolur

12 Hücreiçinegiriş Kemokin reseptörleri CCR5; MIP-1α, MIP-1β, ve RANTES CXCR4; SDF-1

13 Kemokinreseptörleri

14 Füzyonsonrasıolaylar Membranfüzyonusonrasıviral kapsidin sitoplazmada soyunması Viral RNA proviral RNA ya çevrilir Preintegrasyon kompleksin nükleusa transportu HücreselaktivasyonileHIV DNA nınkonak genomuna integrasyonu Yeni virionların sentezi

15 Füzyonsonrasıolaylar env gp160 gp120, gp41 proteaz gag 53 kdöncül p24, p17, p9, p7 proteaz Yeni viral partikülhücreyüzeyinedoğrugöç eder ve tomurcuklanarak ayrılır Günde 10 9 yeni virüs partikülü oluşur Yüksekmutasyonhızı

16 HIV Hayat Siklüsü

17 İmmün sistem

18 Doğalimmünite İlk savunmamekanizması Nonspesifik Evrimsel olarakeskidir Tüm gelişmişorganizmalardabulunur

19 Dendritikhücreler Kemikiliğindemiyeloidseriöncülhücrelerden En önemlisubtiplerimiyeloiddc ve plazmasitoiddc Profesyonel antijen sunan hücrelerdir ÇoksayıdaHLA sınıfii antijenleriniifade ederler Değişikdokuveorganlardabulunupantijenleri aldıktan sonra lenfoid dokuya göç ederler Edinselbağışıkyanıttarolalır

20 Dendritikhücreler HIV enfeksiyonusıklıklavajinalverektal mukozadabaşlar MukozmembranlarDC den zengindirveilk hedefolarakdüşünülür Primer HIV enfeksiyonunda rol oynarlar Latent rezervuarlardan( hafızat hücreleri) aktivasyondarol oynarlar

21 Dendritikhücreler HIV-1 DC fonksiyonunuetkiler Etkin bağışık yanıt oluşmasını engeller Immün aktivasyona neden olur

22 Natural Killer (NK) hücreleri T veb olmayanveantijenspesifikreseptör ifadeetmeyen lenfositlerdir Virüslerin ve kanserin kontrolünde rol alır Doğalbağışıkyanıtın elemanı Birçokreseptörifadeeder TLR KIR

23 Natural Killer (NK) hücreleri HIV ileenfekstehücrelerisitolizveyasitokin sekresyonu ilehızlı bir şekilde ortadan kaldırabilir Genetikdeğişikliklerhastalıkprogresyonhıznı etkilemekte

24 γδt hücreleri T hücreailesineait T hücregelişimininerkenfazlarındaayrılırlar PrimitiftimositlerdeTCR-γδbulunur Özelbirgruppeptidikantijenitanır Doğalbağışıklıktarolalır

25 γδt hücreleri ErkenHIV enfeksiyonunda Vγ2Vδ2 TCRtaşıyanγδT hücreleriazalır BU hücrelerinazalmasıilehastalık progresyonuilişkili Elite controler larda sayıca fazlalar

26 Edinselbağışıklık Direkolarakmikroorganizmalarıortadan kaldıramaz Yabancıpatojenleritanımayıöğrenmesi gerekir ve ikinci sıra savunmayı oluşturur Bazıparçalarıkalıtsaldır(HLA allelleri) Diğerleri (T hücrereseptörleri) tekrar düzenlenmeyoluyla oluşur

27 HLA sistemi Membranabağlıreseptörlerden oluşur Edinsel bağışık yanıtın TCR e antijen sunarlar 6. kromozomda40 genlekodlanırlar Immünolojik olarak önemlidir ve fonksiyonel veyapısalolarak2 grubaayrılır HLA sınıfi A,B,C alleleritümsomatik hücrelerdeifadeedilirvecd8 hücreleriçin antijensunarlar

28 HLA sistemi HLA sınıfii ise3 harfleisimlendirilir; sınıfiçind, aileiçinm, O, P, Q ve R, sıradakizincir içinde A veb (Ör: HLA-DRB1) HLA sınıfii allelerisadecebazıhücrelerceifade edilir B lenfositler, aktivet lenfositler, makrofajlar, dendritikhücreler CD4 hücreleriçinantijensunarlar

29 HLA sistemi HLA sınıfi allelleriilehiv enfeksiyonunun kontrolü arasındakiilişkiçalışılmış B57, B58:01, B27 viremi kontrolü ile ilişkili IndirekolarkCD8 hücrecevabınınhiv kontrolündeki rolünün kanıtı HLA-B35 veb07 ilehızlıprogresyonarasında ilişkivar

30 CD8 T hücreleri CD4 T hücrelerindentimustaayrılırlar Ana görevi sitotoksisite ve virüsle enfekte hücreleriortadankaldırır Çeşitli sitokin ve kemokinleri salgılarlar MIP-1, interferon-, TNF- and IL-2 TCR ilehla sınıfi ilesunlanantijenitanırlar

31 CD8 T hücreleri VirüsspesifikCD8 T hücrelerivireminin kontrolünde çok önemli BazıHLA alellerivehastalığınyavaşilerlemesi ilişkili. ÖzellikleB27 veb57 GüçlüCD8 baskısındankaçışmutasyonları oluşmakta erken HIV enfeksiyonunda dahaçok controler larpolifonksiyonelcd8 T hücre cevabı var

32 CD8 T hücreleri controler larınefektifcd8 T hücrelerex vivo üreyebilirken ilerleyicihastalığı olanarınki üreyemiyor BU efektör fonksiyonun kaybına immün tükenmişlikdeniyor Inhibitörsinyalyolaklar; programmed death-1 (PD-1) Tim-3 and CD244 (2B4) myeloid-derived suppressor cells (MDSC),

33 B vet lenfositleringelişimi

34 CD4 T hücreleri Maturasyonunundevamınıtimustageçirir Fenotip ve fonksiyon olarak farklı subgruplara ayrılır Timustatamamenfarklıbirsubgrupda düzenleyicit hücrelerinioluşturut(treg) NaivCD4 T hücreleride 4 grubaayrılır Th1, Th2, Th17 and follikülerhelper T hücreleri (TFH).

35 CD4 T hücreleri Th1 interferon, lymphotoxin (LT) and IL-2 salgılar Intraselüler patojenler Th2 IL-4, IL-5, IL-9, IL-10, IL-13, IL-25 and amphiregulin salgılar Ekstraselüler patojenler T helper hücrelerietkincd8 T hücreveb hücrecevabı için gereklidir

36 CD4 T hücreleri elite controller larınhiv spesifik CD4 hücreleri progresifhastalığı olanlarınkinden daha iyi çalışmakta CD4 hücrelerde de inhibitör moleküllerin rol oynadığı immüntükenmişlik söz konusu CTLA-4 and TIM-3

37 DüzenleyiciT hücreleri(treg) CD4 vecd25 pozitift hücreleridir Baskılayıcıaktiviteyesahiptirler Hücrelerinaktivasyonunu, proliferasyonunuve fonksiyonunu inhibeeder CD4 vecd8 T hücreler, NK hücreler, B hücreler hücrelerantijen sunanhücreler(dendritikhücreler vemakrofajlar) Vücudu zararlı immün yanıttan korurlar HIV enfeksiyonundasayılarıazalır, oranıartar

38 Th17 NaivCD4 T hücrelerindengelişir IL-17 salgılar Mukozavecillteolabilecekpatojenlerekarşı vücudukorur HIV pozitifkişilerinkolonmukozasındaazalır, Mukozalbariyerzayıflaması Mikrobiyalürünlerin kana karışması Immünaktivasyon

39 HümoralİmmünCevap Hayat boyuncakemikiliğindeyenib hücreleri yapılır MatürB hücrelerikemikiliğiniterkedip lenfoid organlara göç ederler Antijenle karşılaştırktan sonra maturasyon devameder Oluşanplazmahücreleriantikorüretir İmmünglobulinin hafif ve ağır zincirlerinin bir araya gelmesi TCR ye benzer

40 HümoralİmmünCevap Nötralizan antikorlarhücreselbirreseptörü veyapatojeninhücreiçinegirmesini engelleyerek savaşır Nötralizan olmayanantikorlarisekompleman veya efektör hücrelere yardım ederek korurlar DoğalHIV enfeksiyonuhem nötralizanhem de nötralizanolmayanantikorlarıindükler Kaçışmutasyonlarıilevirüsbiradımöndedir

41 HümoralİmmünCevap Bu antikorlar vireminin kontrolünde etkisiz Son yıllardabroadly neutralizing antibodies (bnak) keşfi HedefiHIV-1 in viral çıkıntısı(gp120 vegp41) Hastaların%20 sinde 2 yıldan sonra gelişiyor Aşıhedefi

42 Mukozalbağışıklık Gut-associated lymphoid tissue (GALT) en büyüklenfoidorgan YüksekCD4 hücreiçeriğiileanahedeflerden biri ErkenHIV deaşırıcd4 hücrekaybımikrobiyal translokasyonveimmünaktivasyonaneden

43 Mukozalbağışıklık Son yıllarda mukozanın T hücre cevabı ile vireminin kontrolü ilişkili bulunmuş HIV spesifik CD8 hücreleri mukozada gösterilmiş ve elite controller lardadaha etkin CD8 hücre cevabı gösterilmiş Bağırsakta NK hücreleri de azalmış

44 Mukozalbağışıklık İntestinal mukozaaynızamandaönemlibir HIV rezervuarı Viral yükü<50 olanhastalardabile intestinal mukozadavirüsgösterilmiş

45 İmmünaktivasyon İmmün yanıt olarak çeşitli sitokin ve kemokin salgılayan birsinyal yolağı dizisidir Patojen eliminasyonu sonrasında kapanır Son yıllardapersistanimmünaktivasyonun HIV patogenezindeönemliyeroynadığı gösterildi İmmünaktivasyonunderecesiviral yükten bağımsızhastalıkprogresyonununen iyi göstergesi

46 İmmünaktivasyon EtkilenenlerCD38 ifadeedent lenfositlerve aktiveolduğundahla-dr Proinflamatuar sitokinlerde artış Interferon α, IL-6, TGFβ, IL-8, IL1α, IL-1β İnflamatuargöstergelerde artış scd14, CRP, cystatinc, and D-dimer

47 İmmünAktivasyonNedenleri BağırsaktakiCD4 hücrelerinyıkımıveazalması ilemikrobialürünleriçinbağırsak permeabiliteninartışı LPS seviyesindeartış, TLR4 iledoğalbağışıklık sistemini aktive diyor Flagellin, peptidoglycanvebakteriyelcpg-rich DNA domains, TLR2,5,9 HIV inkendisiimmünaktivasyonnedeni, TLR7,8, NK

48 İmmünaktivasyonunsonuçları ArtmışCD4 kaybı HIV spesifikbağışıkyanıtınbozulması Persistan bağışık yanıta bağlı diğer hastalıklar Kardiyovasküler olaylar Non-alkolikhepatosteatoz Böbrek bozukluğu Osteoporoz İnsülin direnci Metaboliksendrom Nörokognitif bozukluklar

49 Teşekkürler

Benzer belgeler

HIV ENFEKSİYONUNUN PATOFİZYOLOJİSİ VE DOĞAL SEYRİ

HIV ENFEKSİYONUNUN PATOFİZYOLOJİSİ VE DOĞAL SEYRİ Dr. Hayat Kumbasar Karaosmanoğlu Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Sunum Planı HIV in morfolojik ve