Klinik Psikofarmakoloji Bülteni: 4:1-4, 1994 / Bulletin of Clinical Psychopharmacolgy, 4: 1-4, 1994

Transkript

1 PANİK BOZUKLUĞUN TEDAVİSİNDE REVERZİBL MAO İNHİBİTÖRÜ* Dr.Nesrin DİLBAZ,Dr.Giray ARIHAN***, Dr.Vcrda BİTLİS***, Dr.Demir TAN**** ÖZET Trisiklik antidepresanlar,monamin oksidaz inhibitörleri ve benzodizepinler sınıfına ait ilaçların panik bozuklukta etkili olduğu gösterilmiştir.imipramin, klomipramin üzerinde en çok çalışılan trisiklik antidepresanlardır.monoamin oksidaz inhibitörlerinden fenelzin de üzerinde en sık çalışılan ilaçtır.dsm-iii-r tanı kriterlerine göre hastalar agorafobili veya agorafobisiz panik bozukluk tanısı aldı.bu çalışmada rastgele seçilen 34 hastada moklobemid ve klomipraminin klinik etkinliği karşılaştırıldı.çift kör değişen dozlarda ilaç tedavisinin klinik etkisi 8 süresince incelendi.sekizinci nın sonunda her iki ilacın etkinliğinin benzer olduğu ama moklobemidin klomipraminden daha iyi tolere edildiği saptandı. Anahtar Kelimeler :Panik Bozukluk, Moklobemid,Klomipramin Klinik Psikofarmakoloji Bülteni,4:1-4(43-53 ),1994 SUMMARY REVERSİBLE MAO İNHİBİTORS İN THE TREATMENT OF PANİC DISORDERS Members of three classes of drugs have been shown to have efficacy-tricyclic antidepressants,monoamine oxidase inhibitors and benzodiazepins. Imipramine and clomipramine have been the tricyclic antidepressants most extensively studied. Phenelzine has been the MAO inhibitor, most studied.the patients diagnosed according to DSM- III-R as panic disorder with or without agoraphobia.this study compared compared clomipramine and moclobemide in a sample of 34 randomly assigned subjects.the study assessed clinical change over 8 weeks of double-blind flexible dose drug treatment.by the end of the 8 weeks the effects of the two drugs were similar to each other.moclobemide treatment was seen as better tolerated than clomipramine. Key Words:Panic Disorder, Moclobemide,Clomipramine Bull.Clin.Psychopharmacol.,4:l-4( ),1994 * 9. Dünya Psikiyatri Kongresinde( Rio, 1993) Sunulmuştur. Psikiyatri Uzm..Ankara Numune Hastanesi Psikiyatri Kliniği, Psikiyatri Araştıma Görevlisi, Ankara Numune Hastanesi Psikiyatri Kliniği, Psikiyatri Uzm., Ankara Numune Hastanesi Psikiyatri Klinik Şefi. 43

2 Panik ataklarıyla karakterize anksiyete bozukluğunun psikofarmakolojisi 1960 ların başlarından bu güne hızlı bir gelişme göstermiştir.anksiyete bozukluklarının ve özellikle panik bozukluğun patogenezi hakkında çok sayıda klinik çalışmalar mevcuttur. Bu çalışma sonuçları panik bozuklukta Locus Coeruleus un aşırı aktivitesinin önemli bir rolü olduğunu ortaya koymaktadır (1,2,3,4). Birçok çalışmada trisiklik antidep - resanların (TCA) ve monoaminok -sidaz inhibitörlerinin (MAOI) anksiyete bozuklukları ve özellikle panik bozukluk, obsesif kompülsif bozukluk tedavisinde etkili olduğu belirlenmiştir (1,2,3,4).Panik bozukluk tedavisinde imipramin (5,6), klomipramin (7,8,9) ve MA- Orierinin (6,10,11) etkili olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur. Bütün bu ilaçlar SSS de noradre - nalin aktivitesi üzerine etkide bulunurlar (5,12). İmipraminin, nor - adrenalin in beyindeki major meta -boliti olan metoksi-4-hidroksifenilglikol (MHPG) ün plazma düzeylerinde sağladığı düşüşün,fobik uyaranlarla ortaya çıkan panik ataklarının sayısındaki azalma ile bağlantılı olduğu gösterilmiştir (13).Son yıllarda yapılan bir çalışmada klonidin in agorafobili panik ataklar yaşayan hastalarda plazmadaki serbest MHPG seviyesinde orta düzeyde bu düşüşe yol açtığının gösterilmesi panik bozukluk tanısı olan hastalarda no- ARAÇ VE Ankara Numune Hastanesi Psikiyatri Kliniğine başvuran ve DSM-III-R tanı kriterlerine göre panik bozukluk tanısı alan hastalar çalışma kapsamına alındı.tüm hastalara gerekli bilgi verilerek çalışma için izinleri alındı.tüm hastalar bir psikiyatrist tarafından DSM-III-R yapılandırılmış klinik görüşmesi Türkçe versiyonu kullanılarak değerlendirilip (SCID) (14).DSM-III-R tanı kriterlerine göre major depresyon tanısına uyan hastalardan panik belirtileri klinik tabloda baskın olanlar çalışma kapsamına alındı. Hamile olan, emradrenerjik fonksiyon -larda anormal bir düzenlenme olduğunu düşündürmektedir (3). Panik bozukluk tedavisinde irreversible M AOI lerinin etkili olduğu gösterilmiştir (6,10,11).Son yıllarda geliştirilen reversible MAOI leri hipertansif kriz riskini azaltmaları nedeniyle büyük ilgi toplamıştır. Bir benzamid olan moclobemid monoaminoksidaz enziminin A tipini reversible olarak engellemektedir. Moclobemid in MAO-A ya reversible bağlanması ile klinik olarak önemli iki özellik ortaya çıkar:bunlardan birincisi gıdalarda yüksek oranlı tiramin bulunması halinde bile sadece minimal birikim etkisinin oluşu;ikincisi ise moclobbemid tedavisi sonlandırıldığında MAO-A engellenmesinin hızla düşmesi ve MAO aktivitesinin bir günde tekrar normal seviyesine dönmesidir. Bu tip bir ilacın, beyinde hem noradrenerjik hem de serotonerjik sisteme etkili olan klomipramin kadar etkili olup olmadığı sorusu ise henüz cevaplanmamıştır. Çift kör kontrollü yapılan bu çalışmada DSM-III-R kriterlerine göre agorofobili veya agorofobisiz panik bozukluk tanısı alan iki grup hastada moklobemid ile klomipraminin klinik etkinlikleri ve yan etkıi profilleri karşılaştırıldı. GEREÇ ziren,psikotik özellikleri,intihar riski, senil demansı olan hastalar; epilepsi, nöbet, bipolar depresyon, siklotimik bozuk - luk,obsesif kompülsif bozukluk, alkol bağımlılığı ve hipertansiyon öyküsü olanlar;alfa veya beta adrenerjik bloker veya diğer antihipertansifleri kullananlar veya psikoterapi ve davranış tedavisi gören hastalar çalışma dışı bırakıldı.yaşları arası olan 38 hastadan 14 ü kadın, 24'ü erkekti.tedavinin ilk sında yakınmalarında artış saptanan 2 si klomipramin 2 si moklobemid kullanan 4 hasta çalış 4 4

3 madan çıkarıldı.dsm-iii-r a göre klomipramin grubundaki hastalardan 5 i moklobemid grubundaki hastalardan ise 4 ü agorafobili panik bozukluk, komipra -min grubundaki hastalardan 12 si moklobemid grubundaki hastalardan ise 13 ü agorafobisiz panik bozukluk tanısı aldı. Hastaların klinik değerlendirilmeleri Hamilton Depresyon Ölçeği (HDÖ), ve DSM- İki lık bir ilaçsız dönemden sonra hastalar rastgele seçilerek moklobemid veya klomipramin tedavisine alındı. Tedaviye günlük 50 mg klomipramin ve 300 mg moklobemid ile başlandı. Moklobemid dozu sabit tutulurken klom ipram in dozu 2.günde 75 mg/gün, 4.gün 100 mg/gün e çıkarıldı. 6 ile 14.günler arasında moklobemid için hedef doz 450 mg,klomipramin için 150 mg idi.çalışma sırasında genel destek dışında santral etkili ilaçlar veya psikoterapiye başvurulmadı. 17 hasta içeren iki grup arasında cins,ortalama yaş veya ortalama hastalık süresi açısından anlamlı bir farklılık saptanmadı, (cins dağılımi:klo-mipramin 7 kadın - 10 erkek, moklobemid 5 kadın - 12 erkek; ortalama yaş ve ortalama hastalık süresi sırasıyla:klomipramin (17-50) yaş) ve ay (2-40 ay), moklobemid (17-56 yaş) ve ay (2-48 ay)).hastalığın ortalama başlama yaşı açısından iki grup arasında anlamlı bir fark yoktu (klomipramin grubu için yıl ve moklobemid grubu için yıl).çalışmadan sonra hastalar 3-6 ay süreyle izlendiler. YÖNTEM III-R tanı kriterlerinde gösterilen belirtileri içeren belirti listesi ile yapıldı.hastaların iyileşme düzeyleri bir psikiyatrist tarafından klinik global iyileşme formu ile değerlendirildi. 7 puan üzerinden yapılan değerlendir - mede 1 çok iyileşme, 2 oldukça iyileşme, 3 çok az iyileşme, 4 değişiklik yok, 5 çok az daha kötüleşme, 6 oldukça daha kötüleşme, 7 çok daha kötüleşme karşılığı olarak kullanıldı. Hastalar DSM-III-R panik bozukluk tanı kriterlerini içeren belirti listesini,ilk ve 2, 4, 6, 8. larda doldurdular. Hamilton Anksiyete Ölçeği ve Hamilton Depresyon Ölçeği ilk, larda bir psikiyatrist tarafından dolduruldu.bir önceki 7 gün içindeki panik atakların sıklık ve şiddetini belirlemek için doktor tarafından bir panik atak envanteri lık olarak dolduruldu.yan etkiler lık olarak aktif sorgulama ile belirlendi.puanlardaki gelişme (tedavi öncesi skor) -(tedavi sonrası skor) / tedavi öncesi skor x 100) iki da bir değerlendirilir. Tolere edebilme belirtilen ve gözlenen yan etkiler ve vital bulgular (kan basıncı ve nabız ) ile izlendi.çalışmanın başında ve tedavinin sonunda fizik muayene yapıldı. EKG ve laboratuvar incele-meleri (hemoglobin, eritrosit, lokosit nötrofil,eosinofil,bazofil,monosit,lenfosit, platelet, bilirubin, kreatinin, üre, kan şekeri,alp,sgot, SGPT) ve idrar tetkikleri (şeker,protein,hb/eritrosit) başlangıçta, 3 sonra ve tedavinin sonunda yapıldı.tedavinin üçüncü sı tamamlanmadan çalışmayı bırakanlar değerlendirme kapsamına alınmadı. İSTATİSTİKSEL DEĞERLENDİRME Wilcoxon testi,mann-whitney U hipotez testi ve khi-kare testi ile farkların anlamlılığı sınandı.

4 Tedavinin ilk sında yakınmalarında artış saptanan 2 si klomipramin ikisi moklobemid kullanan 4 hasta çalışmadan çıkarıldı.başlangıçta DSM-III-R panik bozukluk be- lirtilerinden alınan puanlar, SONUÇLAR HDÖ, HAÖ ğinden alınan puanlar ve panik atak,ann saylsı açlsmdan iki grup arasın. da istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık bu- lunamadı (Mann Whitney U testi). DSM-III-R BELİRTİ LİSTESİNDEN ALINAN PUANLARIN DEĞERLENDİRİLMESİ Şekil - 1: DSM -III -R Puanları puan n! I, i ; ı r i i! MOKLOBEMİD 0 [ ] 2 ~" 4 ha^ a 1 8 Şekil -2: DSM -III -R Belirti Puanlan h a fta - + MOKLOBEMİD Tedavi öncesi ve sırasında,klomipramin ve moklobemid uygulanan hastaların DSM-III-R panik bozukluk belirti puanları ortalaması Şekil-l de gösterilmiştir.çalışmanın başında DSM-III-R panik bozukluk belirti listesinden alınan toplam puan ortalaması klomipramin grubunda moklobemid grubunda idi.iki grupta da ortalama skor tedavi süresince kademeli bir düşüş gösterdi:klomipramin grubunda sekizinci sonunda alınan toplam puan moklobemid grubunda ise idi (p<0.001 Wilcoxon iki taraflı testi) oldu.iki grup arasında puanların düşmesi açısından istatistiksel olarak anlamlı bir fark bulunamadı (Mann Whitney U testi). Çalışmanın sonunda DSM-III-R puanlardaki gelişme klomipramin grubu için % iken moklobemid grubu için % oldu.her iki gruptaki gelişme yüzdeleri arasında anlamlı bir fark bulunamadı (p=0.42).aynı zamanda tedaviye yanıt oranı başlangıç DSM-III-R puanlarında >% 50 azalma saptanan hastaların yüzdesi olarak değerlendirildi (şekil 1-2). 2.da bu oran her iki ilaç için % 5.8 iken,4.da klomipramin grubu için %70.5, moklobemid grubu için % 35.2 idi (p<0.05).altıncı da oranlar klomipramin grubu için %88.2,moklobemid grubu için % 76.4 sekizinci da ise % 92.1 ve % 82.3 oldu. Dördüncü dışında her iki grup arasında istatistiksel bir fark bulunamadı. 4.da klomipramin grubunda tedaviye yanıt oranı daha yüksekti. 46

5 HAMILTON ANKSIYETE OLÇEGI PUANLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ İkinci nın sonunda iki grupta da HAÖ toplam puanlarında belirgin bir azalma saptandı (p<0.001) (şekil-3).çalışma başında HAÖ puanları ortalaması klomipramin grubunda moklobemid grubunda idi. İki grupta da ortalama puan tedavi süresince göreceli olarak azaldı.çalışma sonunda klomipramin grubunun ort.puanı 5.2 (<0.001) moklobemid grubunun ise 6.2 idi (p<0.001). İki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktu.çalışmanın sonunda puanlardaki gelişme klomipramin grubu için ise %80.6 idi. HAÖ deki puanları >%50 azalan hastaların yüzdesi ile belirlenen tedaviye yanıt oranlan karşılaştırıldığında 4.da bu yüzdenin klomipramin grubunda anlamlı olarak yüksek olduğu bulundu.sekizinci sonunda oran her iki ilaç grubu için % 88.2 idi (şekil 4). Şekil -3: HAÖ Puanları Hamilton Anksiyete ölçeği puanları n m o klo bem id L j 0 i I 2 4 Ç ] 6 j 8 Şekil -4: HAÖ Puanlan % 50 Azalan Hasta Yüzdesi + MOKLOBEMİD 47

6 HAMILTON DEPRESYON ÖLÇEĞİ PUANLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ Şekil-5 de görüldüğü gibi klomipramin ve moklobemid tedavisi uygulanan her iki gruptada HDÖ toplam puanlarında anlamlı bir düşüş gözlendi (p>0.001).iki tedavi grubu arasında ise ne tedavi öncesi ne de sonrasında anlamlı bir fark gözlenmedi.çalışmanın sonunda düzelme oranı klomipramin ve moklobemid için sırayla %81.1 ve 77.2 olup iki grup arasında anlamlı bir farklılık gözlenmedi (p = 0.39).H DÖ toplam puanında >%50 düşme olan hastaları yüzdesi klomipramin ve moklobemid uygulanan hastalarda sırasıyla 2.da %5.8 ve %17.6, 4.da %41.1 ve %52.9, 6.da %94.1 ve %82.3, 8.da ise %94.1 olarak belirlendi (Sekil-6). Gruplar arasında anlamlı bir farklılık gözlenmedi. Şekil -5: HDÖ Puanlan HAMİLTON DEPRESYON ÖLÇEĞİ PUANLARI m o klo bem id 0 [' 1 2 [ 4 f 1-" "~1 6 8 Şekil -6: HDÖ PUANLARI % 50 AZALAN HASTALARIN YÜZDESİ HDÖ puanları > %50 azalan hastaların % si HDÖ puanları > %50 azalan hastaların % si + MOKLOBEMİD 48

7 PANİK ATAKLARI SAYISININ DEĞERLENDİRİLMESİ Tedavi sonunda her iki gruptaki hastaların toplam panik ataklarının sayısında belirgin bir düşüş oldu (p<0.001) (klomipramin uygulanan hastalarda 6.11 den 0.52 ye; moklobemid uygulananlarda ise den 0.76 ya ) (Şekil-7).İki gruptaki hastaların ortalama lık panik atak sayısında tedavi öncesi ve sonrasında anlamlı farklılık gözlenmedi. Çalışmanın sonunda düzelme oranı klomipramin uygulanan grup için %91.1 moklobemid uygulanan grup için ise %89.8 oldu.panik atağı olmayan hastaların yüzdesi sırasıyla klomipramin ve moklobemid uygulanan hastalarda 2.da %5.8, %0; 4.da % 17.6, % 11.7; 6.da %41.1, %41.1; 8.da her iki grup için %58.8 idi (Şekil-8). Şekil -7: Panik Atak Sayısı PANİK ATAK SAYISI MOKLOBEMİD 0 [ 1 2 hatta j [ 4 hatta t.:. " 1 6 ] 1 8 Şekil -8: Panik Atağı Olmayan Hastaların Yüzdesi Panik atağı olmayan hastaların % si - + MOKLOBEMİD

8 KLİNİK GLOBAL İYİLEŞMENİN DEĞERLENDİRİLMESİ Her iki grupta klinik global iyileşme oran- % 29.4 ü moklobemid uygulananların ise lan benzerdi (Tablo-1). İki gruptaki hastaların %29.4 ü sekizinci nın sonunda normale bal iyileşme yönünden iki grup arasında andönerken,klomipramin uygulanan hastaların %23.5 i belirgin düzelme gösterdi.klinik glo- lamlı bir farklılık gözlenmedi (p=0.96). Tablo - 1: Hastaların Klinik İyileşme Düzeyleri GRUBU MOKLOBEMİD GRUBU 1. normale dönme 5 (% 29.4) 5 (% 29.4) 2. belirgin düzelme 4 (% 23.5) 5 (% 29.4) 3. kısmen düzelme 7 (% 41.1) 5 (% 29.4) 4. değişik yok 1 (% 5.9) 2(11.7) 5. biraz kötüleme kısmen kötüleme belirgin kötüleme

9 YAN ETKİLER Moklobemid grubundaki 8 hasta (% 47) ile klomipramin grubundaki 12 (% 70.5) hastada yan etkiler gözlendi veya bildirildi. Klomipramin grubunda ağız kuruluğu, terleme veya kabızlık gibi anhtikolinerjik yan etkiler ile bulantı, baş dönmesi ve tremor daha sık görüldü. Uyku bozuklukları, yogrunluk ve baş ağrısı moklobemid grubunda daha sıktı. Her iki grupta da anormal EKG değişiklikleri veya ilaçlara bağlanabilecek laboratuvar bulguları gözlenmedi. TARTIŞMA Panik bozukluk tedavisinde klomipramin ile moklobemidin klinik etkinliğini karşılaştıran bu çalışmada klomipraminin ilk larda daha hızlı etki gösterdiği ama uzun dönemde her iki ilaç arasında klinik etkinlik yönünden fark olmadığı bulunmuştur. Sekiz lık bir tedavi sonunda her iki hasta grubunun da %58.8 inin panik ataklarının tamamen kaybolduğu gözlenmiştir. Gloger ve ark.(15) ise yaptıkları kontrolsuz çalışmada klomipramin uyguladıkları hastaların %76.4 nin panik ataklarının tamamen kaybolduğunu bildirmişler-dir. Panik atakların tümüyle kaybolması ile genel iyileşme dönemleri karşılaştırıldığında sekiz lık tedavi sonunda her iki gruptaki hastaların %58.8 inin tümüyle panik ataklarının kaybolduğunu, mok-lobemid uygulanan hastaların %58.8 inde, klomipramin uygulanan hastaların ise %52.9 unda genel bir iyileşme olduğu gözlendi.bu sonuç panik ataklardaki iyileşme ile genel iyileşmenin birbiriyle ilişkili olduğunu göstermektedir.bu Başoğlu ve ark.nın paniklerdeki iyileşmenin genel iyileşmeden bağımsız olduğunu düşündüren sonuçları ile çelişmektedir. Başoğlu ve Kılıç (16) Başoğlu ve ark.nın çalışmalarındaki hastaların paniklerindeki iyileşmeden çok agorafobik sorunlarındaki iyileşmeye önem verdikleri yani hastaların paniklerinin kaybolmasından çok,panik ataklarını daha fazla yaşamak pahasına da olsa hastalığın yaşamlarında yarattığı kısıtlamanın kalkmasından hoşnut olduklarını belirtmişlerdir. Buna karşın bizim çalışma grubumuzdaki hastaların yalnızca 9 unun (%26.4) agorafobili panik bozukluk tanısı almış olması ve agorafobik korku ve kaçma, sosyal uyum bozukluğu gibi ölçümlerin ayrı ayrı genel iyileşmeyi nasıl etkilediğini araştırmamış olmamızın bu farklı sonuca neden olduğu söylenebilir. Panik bozukluk tedavisinde ilaçların yan etkilerinin hastaya çok rahatsızlık verdiği ve hastaların tedaviyi terk etmelerine yol açtığı bilinmektedir.bu çalışmada her iki gruptan da ilaç yan etkileri nedeniyle tedaviyi terk eden hasta olmamasına karşın klomipramin uygulanan hastalarda yan etkilerden yakınma yüzdesinin daha fazla olduğu saptandı. Moklobemidin uyku bozukluğu, yorgunluk ve başağrısı meydana getirdiği belirlendi.her iki ilacında kardiyovasküler sistem üzerine herhangi bir yan etkisi gözlenmedi. Sonuç olarak,birinci nesil MAOI lerden geri dönülebilir ve MAO-A için seçici olmasıyla ayrılan bir MAOI olan moklobemidin, panik bozukluğu teda-visinde klomipramine benzer klinik etkinlik gösterdiği ve klomipraminden daha iyi tolere edildiği söylenebilir. 51

10 1-Charney D.S.,Henmger G.R.:Effect of long term imipramine treatment.arch Gen Psychiatry 1985a 42: Charney D.S.,Heninger G.R.:Noradrenergic function and mechanism of action of antianxiety treatment 1 -.The effect of long term Alprazolam treatment.arch Gen Psychiatry 1985B 42: Charney D.S.,Heninger G.R.:Abnormal regulation of noradrenergic function in panic disorder. Effects of noradrenergic function in panik disorder.effects of clonidine in healthy subjects and patients with agoraphobia and panic disorder.arch Gen Psychiatry 1986a 43: Charney D.S.,Heninger G.R.: Serotonin function in panic disorder.the effect of intravenous tryptophan in healthy subjects and patients eith panic disorder before and during alprozolam treatment.arch Gen Psychiatry 1986b 43: Zitrin C.M.,Klein D.F.,Woerner M,G., et altreatment of phobies I:Comparison of imipramine hydrochloride and placebo.arch Gen Psychiatry : Sheehan D.V.,Ballenger J.C.,Jacobson G.: Treatment of endogenous anxiety with phobic and hysterical and hypochondriacal symptoms.arch Gen Psychiatry : Cassano G.B.,Petracca A.,Perugi G., et al: Clomipramine for panic disorder: 1-The first 10 week of a long-term comparison with imipramine.j Aff Disorders : Gloger S.,Gunhaus L.,Birmacher B., et al: Treatment of spontaneous panic attacks with clomipramine.am J Psychiatry : Johnston D.G.,Troyer I.E.,Whitsett S.F.:Clomipramine treatment of agoraphobic women: An eight week controlled trial.arch Gen Psychiatry : Kelly D.,Guirguis W.,Frommer E.,et al:treatment of phobic states with antidepressants.br.j Psychiatry : Buigues J.,Vallejo J.Therapeutic response to phenelzine in patients with panic disorder and agoraphobia with panic attacks.j Clin Psychiatry : Mavissakalian M.,Michelson L.,Dealy R.S.: Pharmacological treatment of agoraphobia: imipramine versus imipramine programmed practice.br J Psychiatry : Ko G.N.,Elsworth J.D.,Roth R.H., et al : Panic induced elevation of plasma MHPG levels in phobic anxious patients.arch Gen Psychiatry : Sorias S.,Saygılı R.,Elbi H.,ve ark.:dsm- III-R Yapılandırılmış Klinik Görüşmesi (SCID) Türkçe Versiyonu'nun retest ve kullanıcılar arası uyuşma güvenilirliğinin araştırılması.ege Üniv.Tıp.Fak.Derg : Gloger s.,grunhaus L.,Gladic D.,et al :Panic attacks and agoraphobiadoe dose clomipramine treatment. J Clin Psychiatry : Başoğlu M.,Marks IM.,Kılıç C., et al:the relationship of panic, anticipatory anxiety, agoraphobia and global improvement in panic disorder with agoraphobia treated with Alprazolam and exposure.in:başoğlu M.,Kılıç C.: Panik Hastalığında ilaç tedavisi: Yeni çalışmalar üzerine bir değerlendirme.türk Psikiyatri Dergisi (2):