GMP (Good Manufacturing Practices) ve GMP Kılavuzunun Kapsamı

Transkript

1 KALİTE YÖNETİMİ İlaç, onsuz olunamayan, yerine başka bir ürün konulamayan yaşamsal önemi olan bir sağlık ürünüdür. İlaçta ikinci kalite bir üründen söz edilemez. Mutlak olarak birinci kalite olmak zorundadır. Kaliteli bir ilaçta başlıca aşağıdaki özellikler bulunmalıdır: Etiketinde verilen her aktif madde miktarını, spesifikasyonlarındaki uygulanabilir limitler dahilinde içermelidir. Bir dozaj ünitesinden diğerine aynı miktarda aktif madde içermelidir. Yabancı maddelerden arındırılmış olmalıdır. Tedavi edici etkisini ve görünüşünü kullanıncaya kadar korumalıdır. Alındıktan sonra aktif maddeyi tam bir biyoyararlanım gösterecek şekilde salıvermelidir. İlaçta kişisel tercih, beğeni ve zevkler ön planda değildir. Kullanan kişinin seçme hakkı sınırlıdır. İlaç, çoğu zaman başkası tarafından verilir veya tavsiye edilir. Diğer sanayi ürünlerine kıyasla tüketici tercihi kısıtlı olmasına rağmen hasta zaman zaman tercih yapmak durumunda olabilir (özellikle reçetesiz verilebilen ilaçlarda). Hasta, alım kolaylığı, ambalaj şekli, kolay bulunabilir ve fiyat gibi bazı özellikleri dikkate alabilir. İlacın toplumsal yönü ticari yönüne ağır basar. Kaliteye ilişkin faktörlerden fiyat bu sağlık ürününde özellikle önemlidir. Doğru teşhis ve tedavinin yapılabilmesi için hastanın alacağı ilaçta uygun şekilde imal edilmiş olma, güvenilirlik, etkinlik, dayanıklılık, ekonomik olma, kolay bulunabilir olma özellikleri olmalıdır. İlaç sanayiinin temel görevi, etken ve yardımcı maddelere, ilaç şekli (farmasötik form) verdiği ürünleri, güvenilir, etkin ve kaliteli özellikte topluma sunmaktır. Ancak ilaç yalnız tavsiye edenin ve yapanın sorumluluğuna bırakılacak bir nesne değildir. Devletlerin de toplumun sağlığını koruma yönünde ilaç sanayiinin her çalışma sahasını gözetme ve denetleme sorumluluğu vardır. İlaç insan sağlığını doğrudan etkilediği için bu ürün ile ilgili bazı kuralların getirilmesi gereklidir. Bu nedenle de dünyada farmakope denilen ilaçlarda uyulması gereken asgari şartları içeren ortak mevzuat hazırlanmıştır. Dünya Sağlık Teşkilatı (WHO) 1968 yılında, dünya milletlerine örnek olmak üzere İyi İlaç İmalat ve Kalite kontrol Yöntemleri (Good Manufacturing Practice and Quality Kontrol of Drugs) adı altında bir öneri sunmuştur. Ülkemizde ilaçların kalite kontrolüne ilişkin esaslar ilk olarak 1928 yılında yayınlanan 1962 sayılı İspençiyari ve Tıbbi Müstahzar Kanununda belirlenerek ilaç ithal ve imalatına devlet kontrolü getirilmiştir. Bu yasada üretilen ilacın sağlığa yararlı olması ve formüle uygun ve dayanıklı olması öngörülmüş ve kalite kontrolünde uyulması gereken hususlar belirtilmiştir. 1 Kasım 1984 de İspençiyari ve Tıbbi Müstahzar İmalathanesi Yönetmeliği adıyla yayınlanan İyi İmalat Uygulamaları (GMP) yönetmeliğinde kalite kontrolün esasları yeniden düzenlenmiştir ve firmaların etkin bir kalite kontrol sistemine sahip olmaları öngörülmüştür. Böylece ülkemizdeki eski yönetmelik WHO nun ve ortak pazar ülkeleri koşullarına uygun hale getirilmiştir.

2 Sağlık bakanlığı nın Dünya Sağlık Örgütünün belirlediği İyi Üretim Uygulamalarını 1984 yılında yürürlüğe konmasından sonraki yıllarda, Avrupa ülkeleri bu kuralları çok geliştirmiştir. Avrupa Birliği (AB) yasa ve kurallarıyla uyum çalışmaları çerçevesinde bakanlık, 1994 içinde AB ile tam uyum sağlayan İyi Üretim Uygulamaları kurallarını 1 Ocak 1995 te geçerli olmak üzere yürürlüğe koymuştur. GMP Kılavuzu adı geçen yönetmelik gereğince, teknolojik gelişmeler ve yenilikler ile farmasotik ürünlerde görülen çeşitlilik de göz önünde bulundurularak, AB nin bu alanda kabul edilmiş direktifleri ve PIC (Pharmaceutical Inspection Convention-İlaç Teftiş Antlaşması) hükümleri esas alınarak hazırlanmıştır. PIC, Avrupa Serbest Ticaret Birliği (EFTA) içinde toplum sağlığı açısından ilaç alım ve satımında önem taşıyan engellerin ortadan kaldırılması amacıyla yapılmış bir antlaşmadır. İlaç üretiminin denetlenmesi ve üye ülkeler arasında eşit düzenlemelerin sağlanmasını öngörmektedir. GMP (Good Manufacturing Practices) ve GMP Kılavuzunun Kapsamı 1. GMP Nedir? GMP; ilaçların üretim standartlarını ve kalite güvenirliliğini sağlamak amacıyla Dünya Sağlık Örgütü tarafından saptanmış tüm üretim, kalite ve pazar denetimleri ile ilgili işleri kapsayan kurallardır. GMP, kapsamındaki ürünlerin imalatında uygulanan bir toplam kalite yaklaşımıdır. İlgili yönetmelik hükümleri çerçevesinde ilaç üreticileri tarafından titizlikle uyulması gereken kurallar GMP Kılavuzu ile belirlenmiştir. GMP kılavuzunun amacı, koyduğu kuralları asgari şart olarak kabul etmek ve daha da geliştirilmiş yöntemlerin uygulanmasına olanak sağlamaktır. GMP, ürünlerin tutarlı şekilde, kalite standartlarına, amaçlanan kullanım ve pazarlama izninin gerektirdiği şekline uygun üretilip üretilmediğini kontrol eden uygulamalar dizisidir. GMP, kapsamındaki ürünlerin Dünya Sağlık Organizasyonu tarafından belirlenmiş kalite standartlarına uygun şekilde üretilip kontrol edildiğini garanti altına alan, bu amaç doğrultusunda son ürün kontrolü ile yok edilemeyecek tüm risklerin minimize edilmesi için uygulanan yazılı kurallar sistemidir. İlaç sektöründe GMP uygulaması ile yok edilmesi gerekli en önemli üç riski sıralamak gerekirse; 1. Beklenmeyen çapraz bulaşma; teknik ifade ile Kontaminasyon olarak bilinen bu risk, aynı anda birçok ürün için üretim yapılan üretim sahalarının birbirinden yalın ve kesin sınırlarıyla ayrılması sayesinde önlenir. Üretim sahasındaki duvarlar, kapılar ve havalandırmalar içerdeki aktif maddenin diğer üretim sahalarına ulaşmasını önleyecek şekilde dizayn edilmelidir. Aynı üretim sahasında farklı ürün üretimine geçmeden önce yapılması gereken temizlik, ilgili ürün temizlik validasyonu ile belirlenmiş ardışık üretim sayısı sonrasında gerçekleşir. Kullanılan ekipmanlar ve üretim sahası ise yine her bir ekipman için temizliği valide edilmiş şekilde düzenlenen SOP lere göre temizlenir. 2. Hatalı etiketleme; müşteriye yanlış aktif madde içeren ve farklı etki gösteren ilaç ulaşması demek. Üretim boyunca hammadde ve ara madde akış seması içerisinde herhangi bir noktada yapılacak yanlış etiketleme, tüm operasyonun imhası ile sonuçlanabilir. Bu yüzden çift imza ile uygulama ve otomasyon barkot okuma ile hammadde ve ara madde tanımlaması ve yine otomasyon ile yapılacak konteynır yüklemesi tüm operasyonun her aşamasında uygulanması ve kontrol edilmesiyle bu risk yok edilmelidir. 3. Fazla ya da yetersiz aktif madde içeren ürün; hastaya verilen taahhüdün yerine getirilememesi ya da fazla aktif madde kullanımı sebebiyle yan etkilerin hastaya zarar

3 vermesi demektir. Bu hatalı ürün üretimi sadece kullanılan hammadde miktarının değiştirilmesinden değil üretim prosesinden de kaynaklanabilir. Örneğin; ürün için ilgili SOP lerde ve protokollerde belirtilen miktarlarda hammadde kullanılması halinde bile, tablet baskı operasyonu sırasında hatalı tablet ağırlığına sahip ürünlerin basılması, tek tablet içeriğinde bulunması taahhüt edilenden farklı miktarlarda aktif madde içermesi anlamına gelmektedir. Bu riskin önlenmesi ve hatalı oranda aktif madde içeren ürünlerin, üretim sırasında fark edilerek yok edilmesi, hatanın sıfıra indirilmesi için istatistiksel proses kontrol çalışmalarının uygulanması, dokümantasyonun yapılması ve rutin olarak denetlenmesi gerekmektedir. Bu kurallar, hiçbir yanılgıya yer vermeyecek bir kayıt ve denetim sistemini, ürünlerin üretildiği bölümlerde her türlü hijyen ve düzen önlemlerinin alınmasını, ürünlerin bakanlıklarca onaylanmış spesifikasyonlara uygun nitelikte üretimlerinin sağlanmasını, üretilen ürünlerin çevreden gelen faktörlerden etkilenmeden müşteriye en iyi biçimde ulaşılabilmesini gerçekleştirecek tüm faktörleri kapsar. Bu faktörler her yönüyle üretim operasyonunu; araç-gereçleri, ekipmanları, malzemeleri, dokümanları, personeli, kalite kontrolü kapsayarak verimli, güvenli ve tüm spesifikasyonlara uygunluk çerçevesinde gerçekleştirilmesini sağlayan üretim kriterlerini direkt hedef olarak görür ve süreç odaklıdır. 2. GMP Kapsamındaki Ürünler GMP insan sağlığını direkt etkileyen ürünleri kapsar. İlaç, kozmetik ve gıda sektöründeki tüm üretim, depolama, dağıtım operasyonlarını kapsamı altına alan GMP, deterjan ve temizlik ürünlerinin kozmetik sınıfında kabul edilmesini sağlayan kozmetik yasasının kabulü ile bu sektörü de kapsamaktadır. Buna ilave olarak, yine sağlık operasyonları ile ilgili teşhis-tanı sistemleri ve bu amaçlı kullanılan ürünler, ilaç üretimi için hammadde sağlayan operasyon çıktıları, sentetik ya da organik Aktif Farmasötik Hammaddeler (Active Pharmaceutical Ingredients-APIs) yine GMP kapsamındaki ürünlerdir. 3. GMP Kılavuzunun Kapsamı Kapsamındaki tüm ürünlerin güvenliğini ve yararlılığını garanti altına alan uygulama standartları olarak tanımlanan GMP, tüm ürünlerin üretiminde ve dağıtımında her yönüyle her operasyonu bünyesine alır. Tedarikçiden müşteriye kadar olan tüm işlevler GMP kapsamındadır. İlk uygulaması FDA yani Food and Drug Administration tarafından gıda ürünleri için önerilen ve daha sonra WHO (World Health Organization) tarafından ayrıntıları belirlenip sektördeki tüm organizasyona yayılan GMP, dizayn, etiketleme, hammadde tedarikçisi, sevkiyat, hammadde depolama, üretim, ara ürün depolama, paketleme-ambalaj, son ürün depolama ve dağıtım aşamalarındaki tüm riskleri minimize ederek kaliteyi garanti altına alan ve kesintisiz uygulanması gereken teknikler dizisidir. GMP, bir işletmeyi tüm yönleri ile değerlendirip her süreci farklı kriterlerle ele almaktadır. Üretim yeri, çevre, alet-ekipman ve üretim süreci, personel ve hammaddenin kalite ve güvenilirliğini kontrol altına alır. GMP Kılavuzu, başlıca dokuz bölümden oluşmaktadır. Bu bölümler şunlardır: Kalite Yönetimi,

4 Personel, Tesisler ve Ekipman, Dökümantasyon, Üretim, Kalite Kontrol, Kontratlı (Fason) İmalat ve Analiz, Şikâyetler ve Geri Çekme, Kendi Kendini Denetleme. Her bölümün başında o bölümü ilgilendiren prensip açıklanmış ve daha sonra konu ile ilgili ayrıntılara geçilmiştir. Aşağıda bu dokuz bölüm ayrı ayrı açıklanmaktadır Kalite Yönetimi Prensip; imalat yetkisinin sahibi, farmasötik ürünleri, amaçlanan kullanımlarına ve ruhsatname gerekliliklerine uygun olarak, kalite ve etkinlikleri bir yetersizlik nedeniyle hastayı riske sokmayacak şekilde güvenilir olarak üretmek zorundadır. Bu kalite düzeyine ulaşmak üst düzey yönetimin sorumluluğudur ve değişik departmanların ve firmanın değişik düzeylerindeki tüm personelinin, malzeme sağlayanların ve dağıtıcı firmaların katılımını ve taahhütlerini gerektirir. Bu kalite hedeflerine ulaşmak için, gerçekten GMP yi özümsemiş ve kalite kontrolü de kapsayan, geniş çerçevede tasarımlanmış ve doğru olarak uygulanan kalite güvencesi sisteminin tüm parçaları, uzman personel ve yeterli tesis, ekipman ve olanaklar ile desteklenmelidir. GMP kılavuzunun bu bölümünde Kalite Güvence, GMP ve Kalite Kontrol kavramlarının birbiriyle ilişkili olduğu ileri sürülmüş ve bunlar ile ilgili esaslara yer verilmiştir. Kalite Güvence ise şu şekilde tanımlanmıştır: KG bir ürünün, tek tek veya toplu olarak kalitesini etkileyen tüm unsurları kapsayan, geniş çerçeveli bir kavramdır. Farmasotik ürünlerin amaçlanan kullanımları için gerçekten kaliteli olduklarını güvence altına almak hedefi ile yapılan organize düzenlemelerin bütünüdür. Kılavuzun bu bölümde şu konular sırasıyla işlenmiştir: 1. Uygun bir KG sistemini garanti altına alan noktalar 2. Farmasotik ürünler için İyi İmalat Uygulamaları (GMP) 3. Kalite kontrol 3.2. Personel Prensip: tatminkar KG sisteminin kurulması, sürdürülmesi ve farmasotik ürünlerin doğru biçimde imalatı kişilere bağlıdır. Bu nedenle imalatçı, sorumluluğu olan tüm görevleri yerine getirmek için yeterli sayıda kalifiye elemana sahip olmalıdır. Bireysel sorumluluklar bireyler tarafından açıkça anlaşılmış ve kaydedilmiş olmalıdır (organizasyon şeması olmalı ve sorumluluklara uygun yetki olmalı). Personel kendisiyle ilgili GMP prensipleri hakkında bilgi sahibi olmalı ve ihtiyaçlarına yönelik olarak, hijyenik açıklamalar da dahil olmak üzere, başlangıçta ve devamlı olarak eğitim almalıdır. Bu bölümde ayrıca kilit personel tarif edilmekte, kalite kontrol ve üretim sorumlularının sorumlulukları ve bu kişilerin ortak sorumlulukları açıklanmaktadır. Ayrıca eğitim ve kişisel hijyen konularında yapılması gerekenler üzerinde durulmaktadır.

5 3.3. Tesisler ve Teçhizat Prensip: Tüm tesisler ve ekipmanlar, yürütülecek faaliyetlere uygun biçimde yerleştirilmeli, tasarlamalıdır. Tüm alanların dizaynı, yapılanması, etkin bir temizlik ve dezenfeksiyona olanak sağlayacak, farklı bölümler arasında bir karışıklığa ve çapraz bulaşmaya; teknik terim ile kontaminasyona; sebep olmayacak ve ürün kalitesini olumsuz etkilemeyecek şekilde yalın biçimde düzenlenmelidir. Ayrıca tüm aydınlık, havalandırma, nem ve sıcaklık dengeleri tüm üretim ve depolama alanları için aktif maddenin ve üretimin etkilenmemesi ve personelin sağlını etkilememesi açısından optimum şekilde dizayn edilmelidir. Tesislere, böcek veya diğer haşerelerin girmesini engellemek için giriş çıkışlardaki kirli ve temiz alanlar kesin hatlarla belirlenmeli ve alanlar arası geçiş yapılan yerler bu açıdan sürekli kontrol altında tutulmalıdır. Bu bölümde tesislerle ilgili genel hususlar ve daha sonra sırasıyla Üretim Alanı, Depo Alanları, Yardımcı Alanlar ve Kalite Kontrol Alanları ile ilgili gereklilikler açıklanmaktadır. Tüm sahalara giriş çıkış alanları çalışanların yetkileri dâhilinde olmalıdır. İmalat tesislerinde ve diğer yardımcı alanlarda kullanılmak üzere ihtiyaçlara uygunluğu sipariş öncesinde belirlenmiş özelliklerde, yeterli sayı ve kapasitede ekipman bulunması zorunludur. Bir ekipmanın siparişinin verilmesinden devreye alma aşamasına kadarki tüm işlemler titizlikle değerlendirilir ve dokümantasyonu yapılarak saklanır Belgelendirme Prensip: İyi belgelendirme Kalite Güvence sisteminin temel parçasıdır. Açık bir dille hazırlanmış dökümantasyon, sözlü iletişimden doğacak hataları önler ve serilerin tekrar gözden geçirilmesine olanak verir. Spesifikasyonlar, üretim formülleri, açıklamalar, prosedürler ve kayıtlar hatasız olmalı ve yazılı halde bulunmalıdır. Belgelerin okunaklı olması çok önemlidir. Genel hususlar bölümünde spesifikasyonlar, imalat formülleri, prosedürler, kayıtlar ile ilgili açıklamalar yapılmakta, belgelerde olması gereken özelliklere yer verilmekte ve daha sonra gerekli belgeler ve bunların içeriklerinin nasıl olması gerektiği açıklanmaktadır. Gerekli belgeler: Spesifikasyonlar: başlangıç madde ve ambalaj malzemesi için ara ve bulk (son ambalajı yapılmamış ürün) ürünler için, bitmiş ürün için. Talimatlar: imalat formülü ve süreç talimatları, ambalaj talimatları. Kayıtlar: seri süreç kayıtları, seri ambalaj kayıtları, teslim alma, örnekleme, test etme ve diğer hususlar Üretim Prensip: üretim işlemleri açıkça belirlenmiş prosedürleri izlemelidir. Gereken kalitede ürün elde edebilmek ve ilgili imalat ve ruhsatlandırma bilgilerine göre ürün üretebilmek için bu işlemlerin GMP prensiplerine uygunluk göstermesi zorunludur. Bu bölümde genel hususlar; üretim sırasında çapraz bulaşmanın önlenmesi, valisayon (herhangi bir prosedür, proses, ekipman, materyal, sistem veya faaliyeti, belirlenen sonuçları verdiğini GMP prensiplerine göre kanıtlanması işlemi), başlangıç maddeleri, süreç işlemleri (ara ve bulk ürünler), ambalaj malzemeleri, ambalajlama işlemleri, bitmiş ürünler, reddedilen, geri kazanılan ve iade mallar konu başlıkları ve bunlarla ilgili açıklamalar bulunmaktadır.

6 3.6. Kalite Kontrol Prensip: Kalite kontrol; örnekleme, spesifikasyonlar ve test etme, organizasyon, belgeleme ve serbest bırakma (onay) prosedürleri ile ilgilidir. Böylece gerekli ve ilgili testlerin yürütüldüğünden ve malzemelerin kullanım için ya da ürünlerin satış ve tedariki için bunların kalitelerinin tatminkâr olduğu kararına varılmadan serbest bırakılmadığından emin olunmasını sağlar. Kalite kontrol, laboratuvar işlemleri ile sınırlı değildir ve ürün kalitesi ile ilgili her türlü kararın alınmasına katılmak zorundadır. Kalite kontrolün üretimden bağımsız olması, kalite kontrolün tatminkâr düzeyde çalışabilmesi için temel esas olarak kabul edilmiştir. Genel hususlar kısmında, sonra İyi Laboratuvar Uygulamaları açıklanmakta ve bu konu içinde ise belgelendirme, örnekleme, test etme ile ilgili detaylara yer verilmektedir Kontratlı İmalat (Fason) ve Analiz Prensip: yetersiz kalitede iş ve ürün üretilmesine neden olabilecek yanlış anlamaları önlemek için, kontratlı imalat ve analiz, doğru biçimde tanımlanmalı, karşılıklı anlaşma olmalı ve kontrol edilmelidir. Kontratı veren ve kontratı kabul eden arasında, tarafların görevlerini açıkça ortaya koyan yazılı bir kontrat mevcut olmalıdır. Bu kontrat, her seri ürün için serbest bırakılma onayı veren yetkili kişinin, tüm sorumluluklarını yerine getirme şeklini de ortaya koymalıdır. Bu kısımda ayrıca kontratı veren ve kabul edenin yerine getirmeleri gereken şartlar ve kontratın neler içermesi gerektiği bildirilmiştir Şikâyetler ve Geri Çekme Prensip: tüm şikâyet ve hatalı olması muhtemel ürünlere ilişkin diğer tüm bilgiler, yazılı prosedürlere göre dikkatle incelenmelidir. Bozuk olduğu bilinen veya bu konuda şüphe duyulan ürünlerin gerektiği takdirde piyasadan hızla ve etkin bir şekilde geri çekilebilmesi için bir sistem tasarımlanmalıdır. Burada şikâyetlerde ve geri çekme olaylarında izlenmesi gereken kurallar verilmiştir Kendi Kendini Denetleme Prensip: GMP nin uygulamalarına, prensiplerine uyumu izlemek ve gerekli düzeltmeleri önermek amacıyla Kendi Kendine Denetleme yapılmalıdır. Bir ön program hazırlanmasından sonra personel konuları, tesisler, ekipman, dokümantasyon, üretim, kalite kontrol, farmasotik ürünlerin piyasaya dağıtımı, şikayetler ve geri çekmeler ile ilgili düzenlemeler ve kendi kendini denetleme çalışmaları, bu programa ve Kalite Güvencesi prensiplerine uygunluğun kanıtlanabilmesi açısından, aralıklarla incelenmelidir. Kendi kendini denetleme, firma içerisinden bu amaçla görevlendirilen ehliyetli kişilerce bağımsız ve ayrıntılı şekilde yürütülmelidir. Bunun yanı sıra, firma dışından uzmanların bağımsız denetim yapmaları da faydalıdır. Tüm kendi kendini denetlemeler kayda geçirilmelidir. Raporlar denetleme sırasında edinilen tüm gözlemleri ve eğer mümkünse düzeltici tedbirlere ilişkin önerileri de kapsamalıdır. Ayrıca daha sonra gerçekleşen uygulamalara ilişkin önerileri de kapsamalı ve açıklamalar da kaydedilmelidir.

7 4. GMP Uygulaması Kalite kavramı içerisinde sürekli iyileştirme, planla, uygula, kontrol et ve önlem al yani PUKÖ döngüsü ve sağladığı küçük ama istikrarlı ve sürekli gelişme ile tanımlanır. Bu kavramın benzer uygulaması sürekli aktif olan ve değişebilen GMP kavramı için ilgili sektörlerde yaygın olarak kullanılır. GMP kuralları açık uçlu ve çoğunlukla genel ifadeler içerir. Üreticiler, bu genel GMP kuralları çatısı altında gerekli koşullar sağlandıkça, prosedürlerini kendi amaçları doğrultusunda uygun şekilde esnetebilirler. Firmaların bu kuralları esnetebildiği ve kısa periyotlarda değişime ve gelişime uğratabildiği kurallar dizisini cgmp olarak tanımlamak, gelişen teknoloji ve değişen şirket performanslarını bu standartlar dizisine güncel olarak yerleştirebilmek için düşünülmüştür. Şekil 1 deki döngünün sürekli çalıştığı ve bu döngü sonucunda alınan yeni kuralların eklenmesiyle güncellenen cgmp tanımındaki c ingilizcede current Türkçe ifadeyle güncel veya yürürlükte olan anlamını GMP kavramına katmıştır. Etkin GMP uygulaması için temel alınan prensipleri aşağıdaki gibi sıralayabiliriz; a. Üretimini yapacağın işlerin ayrıntılarına karar ver; hangi ürün tiplerinde hangi üretim koşullarının sağlanması gerektiği, hangi ekipmanların kullanılacağı, hangi kalite kontrol ve üretim kontrol tekniklerinin kullanılacağının belirlenmesi. b. Yapacağın her şeyi yaz; karar verme aşamasından sonra validasyon ve kalifikasyonu yapılmış ekipmanlarda, hangi koşullarda çalışılacağını, kalite kontrol ve üretim kontrol çalışmalarının nasıl yapılacağını, ayrıntıları ile ilgili ürünün dosyasında belirt ve SOP (Standart Prosedür) oluştur. c. Yazdığın her şeyi yap; SOP lere uygun çalışma sağlanabilmesi için gerekli eğitimi ver ve personelin prosedürlere uygun üretim ve kontrol yapmasını sağla. d. Yaptıklarını kanıtla; İlgili ürün dosyasına, üretim sırasındaki anlık verileri ve kontrol sonuçlarını kaydet ve güvence altına almak için denetle. e. Hataları düzelt ve kaliteyi arttır; Yapılan denetlemeler sonucunda sapmaları ve değiştirilmesi gerekli kriterleri belirle ve geliştir. STANDARTLAR DENETLE EĞİTİM PERSONEL İÇSEL DIŞSAL YÜKÜMLÜLÜK ÜST YÖNETİM ŞEF SÜPERVİSOR OPERATÖRLER YARDIMCI KADRO PEKİŞTİR Şekil 1. cgmp Uygulaması.

8 4.1. Standartların (SOP) Oluşturulması Uygulama aşamasının ilk adımı, herkesin her işi aynı kalitede yapabilmesi için tüm işlerin standartlarının oluşturulmasıdır. İngilizce kısaltma ile SOP yani Standard Operating Procedures ifadesi Türkçe tanımı ile Standart Operasyonlar, firma içinde uygulanan her operasyon için belirlenmiş olmalıdır. Tüm birimlerde kaliteyi yakalamanın ve yakalanan kalitenin devamlılığını sağlamanın en temel gerekliliği değişkenlerin azaltılmasıdır. Üretimde vardiyalı çalışma olsun ya da olmasın bir üretim hattında çalışan farklı kişilerin aynı ürünü, aynı kalite ve özelliklerde üretmesi için operatör etkisinin minimuma indirilmesi gereklidir. Bu nedenle tüm operasyonlar için standartlar, yapılan validasyon çalışmaları sonrası belirlenir ve belirlenen tüm prosedürler SOP adı verilen dokümanlarda açıkça belirtilir. Öncelikle tüm prosedürleri kapsayan, bir SOP nin nasıl yazılması gerektiğini, kim tarafından yazılıp kim tarafından onaylanması gerektiğini açıkça belirten bir master SOP yaratılmalıdır. Bir SOP nin nasıl çoğaltılacağı, nasıl kopyalanıp dağıtılacağı ve revizyon sonrası eski versiyonların nasıl toplanıp yeni versiyonların ilgili kişilere hangi yöntemlerle dağıtılacağı da bu SOP içinde açıkça belirtilmelidir. Şu başlıklarda SOP lar yazılabilir; Tüm üretim ekipmanlarının her operatör tarafından kullanımını kolaylaştıran ve bu ekipmanlarda yapılacak ürünlerin tüm üretim prosedürlerinin açıkça yazıldığı SOP ler, ekipmanın kullanım ve temizliğini, konteynır kullanımını, kalite kontrol prosedürlerini, süreç kontrol prosedürlerini, üretim sahalarına giriş-çıkış kuralları, kalibrasyon ve bakım prosedürleri, ambalaj prosedürleri, validasyon ve kalifikasyon prosedürleri, hammadde tartım ve depolama prosedürleri gibi bir hammaddenin işletmeye girip son ürün olarak çıkana kadar gerçeklesen tüm süreçler ve bu süreçlere etki eden her personel ve ekipman için belirlenmiş bir çok SOP bulunmaktadır Eğitim Kalite yönetim unsurlarından birisi olan eğitim, GMP için de değişilmez bir değere sahiptir. SOP lerin tam uygulanabilirliğini sağlamak ve her konudaki tecrübeleri diğer personele yaymak için firmadaki tüm departmanlara kendi işleri ile ilgili olan SOP eğitimleri, eğitim departmanı tarafından verilir. GMP kavramının bir yaşam tarzı olarak benimsenmesi ve tüm firmaya yayılımı için her seviyede eğitim şarttır. GMP kapsamındaki eğitim aşaması, GMP yi uygulamak ve işletmekten sorumlu kişiler de dâhil yönetim ve denetim kademesindeki çalışanların görevlerini iş tanımlarında belirterek, birbiriyle olan hiyerarşik ilişkilerini bir organizasyon tablosuna yerleştirmek ve onları durumdan haberdar etmekle başlar.

9 4.3. Uygulama ve Pekiştirme Bir diğer adım ise eğitimi alan tüm personelin, öğrendiklerini ilgili departmanlarında uygulayarak pekiştirmesi ve bunun ara yöneticiler tarafından desteklenmesidir. Kullanılmayan bir SOP amacına ulaşamaz. Bu nedenle bu aşamada en büyük görev şef ve ustabaşı pozisyonundaki ara yöneticilere düşmektedir. Onların da aldığı eğitim doğrultusunda kendi personelini desteklemesi ve bu konuda onları yönlendirmesi beklenir. Örnek alınabilirlik özelliği ve yönlendirme becerileri, lider durumundaki ara yöneticiler için eğitimin başarıyla sonuçlanmasında önemli rol oynar Denetleme Planlanan ve eğitim sonucu uygulanan tüm işlerin gerçekten işe yararlılığını belgelemek, düzeltici faaliyetlerde bulunmak, belirlenmiş SOP lerin tam uygulanabilirliğini denetlemek, gerekli ise SOP revizyonu ve eğitim açıklarını görmek, sürekli gelişme döngüsündeki kontrol aşaması denetleme ile gerçekleşir. Denetleme üç kategoride gerçekleşir: Personel, ilgili operasyona başlamadan önce ve operasyon sırasında uyması gereken tüm standartları yerine getirdiğini, daha önceden hazırlanıp kendisine verilen kontrol listesini düzenleyerek kendi kendini denetlemiş olur. GMP kapsamındaki kontrol ve denetleme mantığına göre, işi yapan kişi ve bu kişiden başka ikinci kişinin onayı ile gerçekleşir. Bu sayede çift imza sayesinde anında kontrol ile operasyon sırasında ilk denetleme yapılmış olur. İçsel denetleme, şirketin kendi kalite güvence departmanı tarafından gerçekleştirilir. Kalite güvence departmanı, şirket bazında tüm GMP kurallarına uyulup uyulmadığını, operasyonlar sırasında personelin standartları uyguladığına dair kaydettiği dokümanları kontrol ederek kalitenin sağlandığını güvence altına alır. Dışsal denetleme, şirket dışından GMP yetkilileri, bakanlık görevlileri veya şirketin kalite garantisi verdiği kurumlar tarafından gerçekleştirilir. Bu denetlemeler sırasında GMP kurallarına uygunluk yerinde denetlenir. Hammadde depolama ve hazırlama alanları, üretim alanları ve kalite kontrol alanları ve buralarda gerçekleştirilmesi için hazırlanan SOP lere uygunluk denetlenerek rapor edilir Değişiklik Kontrolü ve Devreye Alma Şirket bünyesindeki kalite güvence tarafından yapılan denetlemelerde belirlenen kriterler majör ve minör olarak sınıflandırılır. Bu kriterlerin yanında üretim ya da diğer departmanlar, denetlemeler ya da uygulama esnasında geliştirilmesi veya değiştirilmesi uygun görülen bazı kriterleri de belirlerler. Bu değişikliklerin nasıl başlatılıp bitirileceği ve uygulamaya nasıl yerleştirileceği ilgili SOP da belirtilmiş olmalıdır. Bir departmanın isteği ya da denetlemeler sırasında değişikliği zorunlu görülen durum üzerine başlatılan değişiklik kontrolüne yapılacak ilk işlem değişiklik kontrolü numarası ve adı ile bu dokümanı ilgili departmandaki ustabaşı, şef ve organizasyon şeması bünyesinde ilgili üst yönetimin bilgisine sunmaktır. Yetkisi dâhilindeki kişiler, bu değişiklik kontrolü üzerindeki yorumunu herkesin görebileceği şekilde düzenleyerek günceller. Başlatılan değişiklik kontrolleri ile ilgili tüm yorumlar, belirli bir plan ve rutinde yapılan kalite çemberi toplantılarında değerlendirilerek onaylanır ya da revize edilerek aynı döngü içine alınarak tekrar değerlendirilir. Değişiklik kontrolü çalışması sonlandığında, yapılan değişiklik ilgili SOP ye işlenir ve revizyon atlanarak ilgili kişiler durumdan haberdar edilir. Eski versiyon SOP lerin kullanımını engellemek için yine ilgili SOP de belirtildiği gibi toplatılır ve revize edilmiş SOP, gerekli kişilere verilen eğitim sonrası uygulamaya alınır. Yapılan bu

10 revizyon, değişiklik kontrol numarası ve adı ile ilgili SOP içerisine işlenerek tüm zamanlarda yapılan değişikler ve nedenleri kaydedilmiş olur. Hammadde tedarikçisi, ambalaj bileşenleri, etiketleme, kullanım ömrü, raf ömrü, formülasyon, üretim prosedürleri, üretim ekipmanları, kritik tesis sistemleri, otomasyon sistemleri, spesifikasyonlar, test metotları ve tüm tesis kapsamında kullanılan tüm ekipmanlar üzerinde yapılan herhangi bir değişiklik, değişiklik kontrolünü kapsar.