İleri Evre KHDAK de Sistemik Tedavi

Transkript

1 İleri Evre KHDAK de Sistemik Tedavi Dr. İlhan ÖZTOP Dokuz Eylül Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü

2 Küçük Hücreli Dışı Akciğer Kanseri fatal bir hastalık: Etkin tarama yönteminin olmaması Sigara ile yakın ilişki Biyolojik özelliklerde heterojenite Erken evrede küratif cerrahi tedaviye rağmen anlamlı oranda relaps Hastaların yaklaşık %40 ı ileri evrede yakalanmakta

3 Evrelere göre Sağkalım Evre Sıklık (%) 5-y Sağkalım (%) I 10 >60 II IIIA IIIB IV 40 <1

4 Evrelere göre Sağkalım Evre Sıklık (%) 5-y Sağkalım (%) I 10 >60 II IIIA IIIB IV 40 <1

5 Median sağkalım (ay) İleri Evre KHDAK de kemoterapi BSC 2-4 ay 1970s 1980s 1990s

6 Median sağkalım (ay) İleri Evre KHDAK de kemoterapi BSC 2-4 ay Cisplatin temelli Rejimler 6-8 ay s 1980s 1990s

7 Median sağkalım (ay) İleri Evre KHDAK de kemoterapi Platin BSC 2-4 ay Cisplatin temelli Rejimler 6-8 ay temelli Üçüncü jenerasyon rejimler 8-10 ay s 1980s 1990s

8 Median sağkalım (ay) İleri Evre KHDAK de kemoterapi Platin BSC 2-4 ay Cisplatin temelli Rejimler 6-8 ay temelli Üçüncü jenerasyon rejimler 8-10 ay? s 1980s 1990s 2000s

9 Sunum Akışı Kemoterapinin Yeri - Kemoterapi Rejimleri - İlk Sıra Tedavi - İdame Tedavi - İkinci Sıra Tedavi - Histolojinin Önemi Hedef Tedavilerin Yeri - Hedefe Yönelik Ajanlar - İkinci-Üçüncü Sıra Tedavi - İlk Sıra Tedavi - İdame Tedavi Tedavi Seçiminde Etkili Faktörler

10 Sunum Akışı Kemoterapinin Yeri - Kemoterapi Rejimleri - İlk Sıra Tedavi - İdame Tedavi - İkinci Sıra Tedavi - Histolojinin Önemi Hedef Tedavilerin Yeri - Hedefe Yönelik Ajanlar - İkinci-Üçüncü Sıra Tedavi - İlk Sıra Tedavi - İdame Tedavi Tedavi Seçiminde Etkili Faktörler

11 Kemoterapi Rejimleri Rejim Yanıt Oranı Median Sağkalım (%) (ay) İkinci Jenerasyon Eski Rejimler Mitomisin, Ifosfamid, cisplatin Cisplatin, Vindesin Cisplatin, Teniposid Cisplatin, Etoposid Üçüncü Jenerasyon Yeni Rejimler Cisplatin, Gemsitabin Cisplatin, Vinorelbin Cisplatin, Dosetaksel Carboplatin, Paklitaksel

12 İkinci Jenerasyon vs Üçüncü jenerasyon

13 İkinci vs Üçüncü Jenerasyon Kombine KT (Metaanaliz) Yanıt Sağkalım Baggstrom MQ, et al. J Thorac Oncol 2007, 2:

14 İkinci vs Üçüncü Jenerasyon Kombine KT (Metaanaliz) Yanıt Sağkalım Platin-temelli 3. jenerasyon kombinasyon rejimleri standard Baggstrom MQ, et al. J Thorac Oncol 2007, 2:

15 İlk Sıra Tedavide Platin-temelli hangi rejim?

16 Sağkalım Standard İlk Sıra Tedavi sisplatin/paklitaksel sisplatin/gemsitabin sisplatin/docetaxel karboplatin/paklitaksel Yanıt oranları: 30 40% Median sağkalım: 8 10 ay 1-yıllık sağkalım: 30 40% Ay Schiller, J. et al. N Engl J Med 2002;346:92-98

17 Standard İlk Sıra Tedaviler (Etkinlik) Rejim Toplam Çalışma (n) Toplam Hasta (n) Yanıt Oranı Median Sağkalım (ay) 1-y Sağkalım Sisplatin + Dosetaksel % %39 Sisplatin + Gemsitabin % %37 Karboplatin + Paklitaksel % %37 Sisplatin + Vinorelbin % %37 Grossi et al. WCLC Torino 2008.

18 Standard İlk Sıra Tedaviler (Toksisite) Rejim Toplam Çalışma (n) Toplam Hasta (n) Gr 4 Neuts Gr 4 Plt Gr 3 Neur Gr 3 Art-Myal > Gr 1 Alop CDDP Tox Sisplatin + Dosetaksel %35 %0 %6 %4 %70 %30 Sisplatin + Gemsitabin %25 %18 %11 %1 %10 %30 Karboplatin+ Paklitaksel %15 %0 %15 %10 %80 NA Sisplatin + Vinorelbin %30 %0 %9 %5 %10 %30 Grossi et al. WCLC Torino 2008.

19 İlk Sıra Tedavide Kemoterapi Rejimi Seçimi Siklus uygulama şekli Toksisite profili Maliyet Yaşam kalitesi

20 İlk Sıra Tedavide Kemoterapi Rejimi Seçimi Siklus uygulama şekli Toksisite profili Maliyet Yaşam kalitesi Histolojik tip

21 Cisp/Pemetrexed vs Cisp/Gemsitabin (Faz III Çalışma) (İlk Sıra Tedavi) Stratifikasyon: - PS - Evre - Cins - Beyin met R A N D O M İ Z A S Y O N Cisplatin 75 mg/m 2 d1 Pemetrexed 500 mg/m 2 d1 (3 haftada bir) Cisplatin 75 mg/m 2 d1 Gemsitabin 1250 mg/m 2 d1,8 (3 haftada bir) Scagliotti et al. J Clin Oncol 2008, 26:

22 Cisp/Pemetrexed vs Cisp/Gemsitabin (Faz III Çalışma) (İlk Sıra Tedavi) (Sağkalım) Cisp/Pemetrexed Cisp/Gemsitabin HR Tüm Hastalar Median PFS 4.8 ay 5.1 ay 1.04 Median OS 10.3 ay 10.3 ay 0.94 Adeno Ca (n=1000) Median PFS 5.3 ay 4.7 ay 0.90 Median OS 12.6 ay 10.9 ay 0.03 Skuamöz (n=473) Median PFS 4.4 ay 5.5 ay 1.36 Median OS 9.4 ay 10.8 ay 1.23 Scagliotti et al. J Clin Oncol 2008, 26:

23 Cisp/Pemetrexed vs Cisp/Gemsitabin (Faz III Çalışma) (İlk Sıra Tedavi) (Toksisite) Grade 3/4 Advers Olay (%) CP (n = 839) CG (n = 830) Nötropeni Febril nötropeni Anemi Trombositopeni Alopesi (tüm grade ler) Bulantı Scagliotti et al. J Clin Oncol 2008, 26:

24 Kemoterapi ile İdame Tedavi

25 Gemsitabin ile İdame Tedavi İleri Evre KHDAK li 352 hasta (İlk sıra tedavi) Sisp/Gem (4 kür) CR PR SD R A N D O M İ Z A S Y O N Gemsitabin idame BSC Brodowicz T, et al. Lung Cancer 2006, 52:

26 Gemsitabin ile İdame Tedavi PFS Median Sağkalım Gemsitabin 3.6 ay* 13 ay BSC 2.0 ay 11 ay Brodowicz T, et al. Lung Cancer 2006, 52:

27 İlk Sıra KT Sonrası Hemen vs Gecikmiş Dosetaksel İleri Evre KHDAK li 563 hasta (İlk sıra tedavi) Carbo/Gem (4 kür) CR PR SD R A N D O M İ Z A S Y O N Dosetaksel (Progresyona kadar veya maksimum 6 siklus) BSC (Progresyonda Dosetaksel) Fidias et al. J Clin Oncol 2009, 27:

28 İlk Sıra KT Sonrası Hemen vs Gecikmiş Dosetaksel (YANIT) Carboplatin/ Gemsitabin Hemen Dosetaksel Gecikmiş Dosetaksel n Toplam Yanıt Oranı %31 %12 %11 Fidias et al. J Clin Oncol 2009, 27:

29 İlk Sıra KT Sonrası Hemen vs Gecikmiş Dosetaksel (SAĞKALIM) Hemen Dosetaksel Gecikmiş Dosetaksel p Median OS 12.3 ay 9.7 ay Median PFS 5.7 ay 2.7 ay Fidias et al. J Clin Oncol 2009, 27:

30 Pemetrexed ile İdame Tedavi İleri Evre KHDAK li Hastalar (İlk sıra tedavi) Platin-temelli KT (4 kür) CR PR SD R A N D O M İ Z A S Y O N Pemetrexed Plasebo Ciuleanu T et al. Lancet 374: , 2009.

31 İlk Sıra KT Sonrası Pemetrexed vs Plasebo İdame Tedavi (Faz III Çalışma) (ETKİNLİK) Pemetrexed Plasebo p Median PFS (Tüm Grup) 4.3 ay 2.6 ay <.0001 Adenokarsinom 4.7 ay 2.6 ay <.0001 Skuamöz 2.8 ay 2.6 ay.039 Median OS (Tüm Grup) 13.4 ay 10.6 ay.012 Adenokarsinom 16.8 ay 11.5 ay.026 Skuamöz 9.9 ay 10.8 ay.678 CR+PR+SD (Tüm Grup) %49 %29 <.001 Ciuleanu T et al. Lancet 374: , 2009.

32 İlk Sıra KT Sonrası Pemetrexed vs Plasebo İdame Tedavi (Faz III Çalışma) (ETKİNLİK) Tüm Grup PFS OS Ciuleanu T et al. Lancet 374: , 2009.

33 İlk Sıra KT Sonrası Pemetrexed vs Plasebo İdame Tedavi (Faz III Çalışma) (ETKİNLİK) Tüm Grup Non-Skuamöz Grup PFS PFS OS OS Ciuleanu T et al. Lancet 374: , 2009.

34 İlk Sıra KT Sonrası Pemetrexed vs Plasebo İdame Tedavi (Faz III Çalışma) (ETKİNLİK) Tüm Grup Non-Skuamöz Grup PFS PFS OS OS Grade ¾ toksisite Pemetrexed kolunda daha fazla (%16 vs 4). Ciuleanu T et al. Lancet 374: , 2009.

35 Kemoterapi ile İdame Tedavi (Sonuç) İdame tedavi yararlı görünüyor Yararlılık daha çok PFS ile sınırlı Histolojik alt tip önem taşıyor Toksisite?? Maliyet?? Yaşam kalitesi??

36 İkinci sıra tedavi

37 Dosetaksel vs BSC (TAX 317) Önceden bir veya daha fazla platin bazlı KT almış olan, PS 0-2, Evre IIIB/IV 104 hasta R A N D O M İ Z A S Y O N Dosetaksel 100 mg/m 2 Dosetaksel 75 mg/m 2 BSC Shepherd FA. JCO 2000, 18:

38 Sağkalım Dosetaksel vs BSC (TAX 317) 1.0 Dosetaksel BSC Süre (ay) Shepherd FA. JCO 2000, 18:

39 Sağkalım Dosetaksel vs BSC (TAX 317) 1.0 Dosetaksel BSC Süre (ay) İkinci Sıra Tedavide Dosetaksel standard Shepherd FA. JCO 2000, 18:

40 Dosetaksel vs Pemetrexed (JMEI Çalışması) - PS Evre IIIB/IV - Önceden sadece bir sıra KT almış 571 hasta R A N D O M İ Z A S Y O N Pemetrexed 500 mg/m 2 IV Vitamin desteğinde, Gün 1 3 haftada bir (n=283) Dosetaksel 75 mg/m 2, Gün 1 3 haftada bir (n=288) Hanna NH et al. J Clin Oncol 2004, 22:

41 Dosetaksel vs Pemetrexed (Sonuçlar) Pemetrexed Dosetaksel p Yanıt Oranı (%) NS PFS (ay) NS OS (ay) NS Hanna NH et al. J Clin Oncol 2004, 22:

42 Dosetaksel vs Pemetrexed (Toksisite) Toksisite (%) Pemetrexed Dosetaksel p Grade ¾ Nötropeni <.001 Febril Nötropeni <.001 Nötropeniye eşlik eden infeksiyon Alopesi * Bedel/etkinlik Pemetrexed lehine Hanna NH et al. J Clin Oncol 2004, 22:

43 Histolojik Alt Tip İkinci Sıra Tedavide de Önem Taşıyor!

44 Dosetaksel vs Pemetrexed (Sonuçlar) Histolojik Tip Pemetrexed Dosetaksel Skuamöz Hücreli Median PFS 2.3 ay 2.7 ay HR 1.40 Yanıt Oranı %2.8 %8.1 Non-skuamöz Hücreli Median PFS 3.1 ay 3.0 ay HR 0.76 Yanıt Oranı %11.5 %9.0 Median OS 9.3 ay 8.0 ay HR 0.82 Scagliooti G, et al. The Oncologist 2009, 14:

45 Dosetaksel vs Pemetrexed (OS) Scagliooti G, et al. The Oncologist 2009, 14:

46 Histolojik Alt Tip Neden Önemli?

47 PRPP + Gln GARFT IMP AMP RNA & DNA Synthesis Pemetrexed (Pemetrexed) Cell Membrane Folate Carriers (mainly RFC) Pemetrexed FPGS Pemetrexed-Glu n 10-CHO-FH 4 5, 10-CH 2 -FH 4 dump TS GMP FH 4 DHFR FH 2 dtmp DNA Synthesis

48 Akciğer Kanseri (Eskiden) Small Cell Lung Cancer Non-Small Cell Lung Cancer

49 Akciğer Kanseri (Şimdi) Small Cell Lung Cancer Non-Small Cell Lung Cancer - Squamous Cell histology - Non-squamous Cell histology

50 İkinci Sıra Kemoterapi (Özet) İkinci sıra kemoterapi destek tedaviye oranla sağkalım avantajı sağlıyor Halen tek ajan Dosetaksel ve Pemetrexed standard Benzer etkinlik profiline sahip bu iki ajandan Pemetrexed toksisite bakımından avantaj sağlıyor Tümör histolojisi tedavi seçiminde etkili ve önemli

51 Sunum Akışı Kemoterapinin Yeri - Kemoterapi Rejimleri - İlk Sıra Tedavi - İdame Tedavi - İkinci Sıra Tedavi - Histolojinin Önemi Hedef Tedavilerin Yeri - Hedefe Yönelik Ajanlar - İkinci-Üçüncü Sıra Tedavi - İlk Sıra Tedavi - İdame Tedavi Tedavi Seçiminde Etkili Faktörler

52 Hedefe Yönelik Tedaviler

53 KHDAK de Hedefler

54 EGFR (Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü) %40-90 Ekspresyon

55 HER (cerb) ailesi

56 HER (cerb) ailesi MoAb TKI

57 Anti-EGFR ajanlar Küçük moleküller Geri dönüşlü TKI: Gefitinib, erlotinib Geri dönüşlü olmayan TKI: CL 387,785; EKB-569, Çoklu hedefli ajanlar: Lapatinib, kanertinib, ZD6474 Monoklonal antikorlar Setuksimab Panitumumab Matuzumab

58 Anti-EGFR ajanlar Küçük moleküller Geri dönüşlü TKI: Gefitinib, Erlotinib Geri dönüşlü olmayan TKI: CL 387,785; EKB-569, Çoklu hedefli ajanlar: Lapatinib, kanertinib, ZD6474 Monoklonal antikorlar Setuksimab Panitumumab Matuzumab

59 İkinci-Üçüncü Sıra Tedavide Anti-EGFR TKI

60 BR-21 Çalışması Önceden bir veya daha fazla platin bazlı KT almış olan, PS 0-3, Evre IIIB/IV 731 hasta R A N D O M İ Z A S Y O N Erlotinib 150 mg/gün Plasebo Stratifikasyon: - PS, 0/1 vs 2/3 - Daha önceki tedaviye cevap (CR/PR:SD:PD) - Daha önceki tedaviye göre (1 vs 2) - Daha önce platin tedavisi (Evet vs Hayır)

61 Sağkalım dağılımı BR-21: Genel Sağkalım Erlotinib Plasebo HR = 0.72, p = Median Sağkalım (ay) y Sağkalım (%) HR = 0.72, p= Shepherd, F. Sağkalım et al. N Engl (Ay) J Med 2005;353: Shepherd, F. et al. N Engl J Med 2005;353:

62 Survival Distribution Function BR-21: Progresyonsuz Sağkalım Erlotinib Plasebo HR = 0.64, p < Median PSK (hft) HR = 0.64, p= Shepherd, F. et al. PFS N Engl Time J Med (Weeks) 2005;353: Shepherd, F. et al. N Engl J Med 2005;353:

63 Survival Distribution Function BR-21: Sigara içmeyenlerde Sağkalım 1.00 HR = Months Shepherd, F. et al. N Engl J Med 2005;353:

64 TKI: Derece 3/4 Yan Etkiler % Döküntü Diyare Bulantı Kusma Stomatit Tarceva Plasebo Yorgunluk Oküler (tüm) Anoreksi Shepherd, F. et al. N Engl J Med 2005;353:

65 BR-21 Erlotinib KHDAK de sıra tedavi olarak FDA Kasım 2004

66 İlk Sıra Tedavide Anti-EGFR TKI

67 IPASS Çalışması Önceden hiç kemoterapi almamış, PS 0-2, Asyalı, Adenokarsinomlu, Hiç sigara içmemiş (ya da light ex-smoker) Evre IIIB/IV 1217 hasta Primer Sonlanım Noktası: Non-inferiorPFS R A N D O M İ Z A S Y O N Gefitinib 250 mg/gün Karboplatin/paklitaksel Mok TS, et al. N Engl J Med 2009, 361:

68 IPASS Çalışması (PFS) Gefitinib Carboplatin / paclitaxel Probability of PFS 1.0 N Events (74.4%) (81.7%) HR (95% CI) = (0.651, 0.845) p< Median PFS (months) 4 months progression-free 6 months progression-free 12 months progression-free % 48% 25% % 48% 7% Months Mok TS, et al. N Engl J Med 2009, 361:

69 EGFR TK Mutasyonları Shepherd, F. et al. N Engl J Med 2005;353: Pao W, Miller VA. J Clin Oncol. 2005, 10:

70 IPASS Çalışması (PFS) (EGFR Mutasyon Durumuna Göre) Probability of PFS Gefitinib EGFR M+ (n=132) Gefitinib EGFR M- (n=91) Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129) Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85) EGFR M+ HR (95% CI) 0.48 (0.36, 0.64), p< EGFR M- HR (95% CI) 2.85 (2.05, 3.98), p< Time from randomisation (months) Mok TS, et al. N Engl J Med 2009, 361:

71 ORR (%) IPASS Çalışması (Yanıt Oranı) (EGFR Mutasyon Durumuna Göre) 71,2 Gefitinib Carboplatin / paclitaxel ,0 32,2 47,3 23, (n=609) (n=608) 1,1 (n=132) (n=129) (n=91) (n=85) ORR overall EGFR M+ EGFR M- Tüm Grup EGFR Mut (+) EGFR Mut (-) Mok TS, et al. N Engl J Med 2009, 361:

72 ORR (%) IPASS Çalışması (Yanıt Oranı) (EGFR Mutasyon Durumuna Göre) 71,2 Gefitinib Carboplatin / paclitaxel ,0 32,2 47,3 23, (n=609) (n=608) 1,1 (n=132) (n=129) (n=91) (n=85) ORR overall OS avantajı EGFR M+ Ǿ EGFR M- Tüm Grup EGFR Mut (+) EGFR Mut (-) Mok TS, et al. N Engl J Med 2009, 361:

73 ORR (%) IPASS Çalışması (Yanıt Oranı) (EGFR Mutasyon Durumuna Göre) 43,0 (n=609) 32,2 (n=608) 71,2 47,3 Gefitinib EGFR mutasyonu (+) olan hastalarda Gefitinib > Kombinasyon kemoterapisi 1,1 23,5 (n=132) (n=129) (n=91) (n=85) ORR overall EGFR M+ EGFR M- Tüm Grup EGFR Mut (+) EGFR Mut (-) Carboplatin / paclitaxel Mok TS, et al. N Engl J Med 2009, 361:

74 IPASS Çalışması (Toksisite) Grade 3 Toksisite Gefitinib Carboplatin/ Paklitaksel Rash/Akne %3 <%1 Cilt Kuruluğu 0 0 Nörotoksisite <%1 %5 Diyare %4 %1 Bulantı <%1 %1.5 Mok TS, et al. N Engl J Med 2009, 361:

75 HER (cerb) ailesi MoAb TKI

76 HER (cerb) ailesi Setuksimab TKI

77 FLEX Çalışması Önceden tedavi almamış Evre IIIB/IV EGFR + KHDAK 1125 hasta R Sisplatin/Vinorelbin Setuksimab (400/250) SisplatinVinorelbin Birincil hedef: Genel sağkalım Plasebo Pirker R et al. Lancet 2009, 373:

78 FLEX Çalışması (Etkinlik) Sonuç CV (n = 568) Setuksimab + CV (n = 557) P değeri Toplam yanıt (%) Median Sağkalım (ay) y Sağkalım (%) Median PFS (ay) NS Median TTF (ay) Pirker R et al. Lancet 2009, 373:

79 FLEX Çalışması (Etkinlik) Pirker R et al. Lancet 2009, 373:

80 FLEX Çalışması (Toksisite) Grade 3/4 Advers Olay (%) CV (n = 562) Setuksimab + CV (n = 548) Herhangi bir advers olay Nötropeni Febril nötropeni Anemi Rash (sadece grade 3) < 1 10* Diyare 2 5* İnfüzyon reaksiyonu < 1 4* Pirker R et al. Lancet 2009, 373:

81 Setuksimab (Sonuç) İleri evre KHDAK (hem skuamöz hem de non-skuamöz histoloji) ilk sıra tedavisinde standard kemoterapiye eklenmesi sınırlı bir sağkalım avantajı sağlamakta İyi tolere edilmekte Rash en sık izlenen toksisite

82 KHDAK de Hedefler

83 Anjiyogenez & VEGF EGF Hypoxia PDGF IGF-1 IL-8 bfgf COX-2 Nitric oxide Oncogenes VEGF release Binding and activation of VEGF receptor Increased expression (MMP, tpa, upa, upar, enos, etc.) P P P P Survival Proliferation Migration ANGIOGENESIS Permeability

84 ECOG-4599 (Bevasizumab+KT) Önceden tedavi almamış Evre IIIB/IV KHDAK (Non-skuamöz) 878 hasta R Karboplatin/Paklitaksel Bevasizumab Karboplatin/Paklitaksel Birincil hedef: Genel sağkalım Plasebo Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:

85 Kemoterapi±Bevasizumab: Etkinlik Etkinlik Parametresi (%) KT (n = 440) KT+Bev (n = 427) P değeri Yanıt oranı p=.001 Progresyonsuz Sağkalım p<.001 Median Sağkalım p=.003 Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:

86 Genel Sağkalım Kemoterapi ± bevasizumab: Sağkalım HR = 0.79 ( ) p=0.003 CP+Bevasizumab CP Zaman (ay) Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:

87 Kemoterapi±Bevasizumab: Toksisite Grade 3-4 Advers Olay (%) KT (n = 440) KT+Bev (n = 427) P değeri Hemoraji (tümü) <.001 Hipertansiyon <.001 Proteinüri <.001 Başağrısı Döküntü Nötropeni Trombositopeni Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:

88 Bevasizumab+KT (AVAIL) Sisplatin/Gemsitabin Önceden tedavi almamış Evre IIIB/IV KHDAK (Non-skuamöz) hastalar R Bevasizumab (15 mg/kg) Sisplatin/Gemsitabin Bevasizumab (7.5 mg/kg) Birincil hedef: Progresyonsuz sağkalım Sisplatin/Gemsitabin Plasebo Recket al. J Clin Oncol 2009, 27:

89 Progresyonsuz Sağkalım Bevasizumab+KT (AVAIL) (Progresyonsuz Sağkalım) HR [95% CI] Placebo + CG Avastin + CG 7.5mg/kg 0.75 [ ] Avastin + CG 15mg/kg 0.82 [ ] 0.4 p-value Zaman (ay) Recket al. J Clin Oncol 2009, 27:

90 Progresyonsuz Sağkalım Bevasizumab+KT (AVAIL) (Progresyonsuz Sağkalım) HR [95% CI] Placebo + CG Avastin + CG 7.5mg/kg 0.75 [ ] Avastin + CG 15mg/kg 0.82 [ ] 0.4 p-value OS Zaman avantajı (ay) Ǿ Recket al. J Clin Oncol 2009, 27:

91 Bevasizumab+KT (AVAIL) (Pulmoner hemoraji) Olay, n (%) Placebo + CG (n=327) Avastin 7.5mg/kg + CG (n=330) Avastin 15mg/kg + CG (n=329) Pulmoner hemoraji (tüm grade ler) 17 (4.9) 23 (7.0) 32 (9.7) Pulmoner hemoraji (grade 3) 2 (0.6) 5 (1.5) 3 (0.9) Fatal pulmoner hemoraji 1 (0.3) 4 (1.2) 3 (0.9) Recket al. J Clin Oncol 2009, 27:

92 Grade 3 Pulmoner Hemoraji AVF0757g AVF0757g çalışması: %9.1 Alınma Kriterleri: Daha önceden tedavi edilmemiş rekürren veya ileri evre (evre IIIB veya IV) NSCLC; CNS metastazı olanlar çalışma dışı bırakılmış. E4599 E4599 çalışması: %2.3 İlaveten, skuamöz hücreli olanlar ile yarım çay kaşığından fazla hemoptizisi olanlar çalışma dışı bırakılmış. AVAiL AVAİL çalışması: 1.5% İlaveten, ana damarlara invazyonu olanlar çalışma dışı bırakılmış.

93 Bevasizumab+KT (Sonuç) Bevasizumab skuamöz hücreli olmayan KHDAK de ilk sıra tedavide Karboplatin/paklitaksel ile Platin-temelli rejim ile FDA EMEA Ekim 2006 Ağustos 2007

94 Bevasizumab (Sonuç) İleri evre KHDAK (Non-skuamöz) ilk sıra tedavisinde belirli hasta grubunda standard kemoterapiye eklenmesi sağkalım avantajı sağlıyor. Hasta alım kriterlerine titizlikle uyulması toksisite oranını azaltmaktadır.

95 Hedefe Yönelik Ajanlarla İdame Tedavi

96 Olasılık Hedefe Yönelik Ajanlarla İdame Tedavi Rasyoneli (TALENT) 1.0 Erlotinib + kemoterapi Plasebo + kemoterapi Eşzamanlı kombinasyon fazı İdame fazı 0.4 Log-rank p= Süre (hafta) Gatzemeier U, et al. J Clin Oncol 2007;25:

97 Study Period Screening Period SATURN Trial (Erlotinib İdame Tedavi) (Faz III Çalışma) Tümör örnekleri Evre IIIb/IV NSCLC (n=1,700*) 4 siklus first-line standard platin bazlı ikili kombinasyon KT Progresyon yok (n=850*) Progresyon TITAN EGFR protein expression (IHC) Randomizasyon Tarceva 150mg/gün Plasebo PD, Ölüm veya Toksisite PD, Ölüm veya Toksisite Capuzzo F, et al. ASCO 2009, abstr

98 PFS olasılığı SATURN Trial (Erlotinib İdame Tedavi) (PFS) Erlotinib Plasebo 12. haftada PFS(%) haftada PFS(%) Medyan PFS (hafta) HR=0.71 ( ) Log-rank p< Erlotinib (n=437) Plasebo (n=447) Süre (hafta) Capuzzo F, et al. ASCO 2009, abstr

99 SATURN Trial (Erlotinib İdame Tedavi) (PFS Alt Frup Analizi) Tüm hastalar Erkek Kadın Beyaz Asyalı Adenokarsinom Skuamöz-hücreli Hiç sigara içmemiş Daha önce sigara içen Sigara içen HR (%95 GA) n 0.71 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) Erlotinib lehine HR Plasebo lehine Capuzzo F, et al. ASCO 2009, abstr

100 SATURN Trial (Erlotinib İdame Tedavi) (PFS Alt Frup Analizi) Tüm hastalar Erkek Kadın Beyaz Asyalı Adenokarsinom Skuamöz-hücreli Hiç sigara içmemiş Daha önce sigara içen Sigara içen HR (%95 GA) n 0.71 ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) ( ) EGFR Mut (+) HR: 0.1 HR EGFR Mut (-) HR: 0.7 Erlotinib lehine Plasebo lehine Capuzzo F, et al. ASCO 2009, abstr

101 ATLAS Trial (Bevasizumab ± Erlotinib İdame Tedavi) İleri Evre KHDAK li KT+Bevasizumab (Non-skuamöz) (4 kür) 1150 hasta Primer Sonlanım Noktası: PFS CR PR SD R A N D O M İ Z A S Y O N Bevasizumab + Erlotinib Bevasizumab + Plasebo Miller VA, et al. ASCO 2009, abstr LBA 8002.

102 Olaysız Oran ATLAS Trial (Bevasizumab ± Erlotinib İdame Tedavi) (PFS) Bev + Erlotinib (n=370) Bev + Plasebo (n=373) Median PFS: 4.8 ay HR=0.722 ( ) Log-rank P= Median PFS: 3.7 ay Progresyonsuz sağkalım (ay) Miller VA, et al. ASCO 2009, abstr LBA 8002.

103 Hedefe Yönelik Ajanlarla İdame Tedavi (Sonuç) Hem Erlotinib hem de Erlotinib+Bevasizumab ile idame tedavi yararlı görünüyor Yararlılık daha çok PFS ile sınırlı Histolojik alt tip önem taşıyor Toksisite?? Maliyet?? Yaşam kalitesi??

104 Tedavi Seçiminde Etkili Faktörler Yaş Cins Performans Durumu Kilo kaybı Histolojik alt tip Fenotipik özellikler Genotipik özellikler (EGFR-TKI ekson mutasyonu) Toksisite profili Maliyet Yaşam kalitesi

105 ÖZET

106 İlk Sıra Tedavi (Kemoterapi-Özet) PS iyi olan hastalarda platin temelli ikili kombinasyon rejimi standard 3. jenerasyon rejimler eski rejimlerden daha üstün Kombinasyon rejimleri arasında anlamlı bir etkinlik farkı bulunmadığından toksisite, uygulama kolaylığı, yaşam kalitesi ve maliyet gibi parametrelere göre hasta bazında bireysel uygulama Histolojik alt tip ajan seçiminde önemli (Pemetrexed) İdame tedavi ümit vaad ediyor (Pemetrexed ve Dosetaksel)

107 İlk Sıra Tedavi (Hedef Tedavi-Özet) Tüm histolojik tiplerde anti-egfr MoAb Setuksimab ın standard kemoterapiye eklenmesi yararlı Non-skuamöz histolojilerde bir anti-anjiyogenik ajan olan Bevasizumab ın standard kemoterapiye eklenmesi yararlı Anti-anjiyogenik tedavide hasta alım kriterlerine titizlikle uyulması toksisiteyi önemli ölçüde azaltıyor EGFR mutasyonu olan hastalarda ilk sıra tedavi olarak Gefitinib, kombinasyon kemoterapisinden daha iyi görünüyor Erlotinib ve Bevasizumab ile idame tedavi ümit vaad ediyor

108 İkinci Sıra Tedavi (Kemoterapi-Özet) İkinci sıra kemoterapi destek tedaviye oranla sağkalım avantajı sağlıyor Halen tek ajan Dosetaksel ve Pemetrexed standard Benzer etkinlik profiline sahip bu iki ajandan Pemetrexed toksisite bakımından avantaj sağlıyor Tümör histolojisi tedavi seçiminde etkili (Pemetrexed)

109 İkinci Sıra Tedavi (Hedef Tedavi-Özet) İkinci-üçüncü sıra tedavide belirli fenotipik/genotipik özelliklere sahip hasta grubunda anti-egfr tirozin kinaz inhibitörleri etkin Prediktif faktörler içinde EGFR ekson 19 ve 21 mutasyonlarının varlığı en önemli yanıt göstergesi Kemoterapi ile karşılaştırmalı çalışmalar devam ediyor

110 KHDAK Sonuç Tedavi Sağkalım sonuçları Dönemi Medyan SK (ay) 1 Yıllık SK (%) 2 Yıllık SK (%) 1980s ???

111 KHDAK Sonuç (Yavaş fakat İstikrarlı Gelişme) Tedavi Sağkalım sonuçları Dönemi Medyan SK (ay) 1 Yıllık SK (%) 2 Yıllık SK (%) 1980s Bireyselleştirilmiş Tedavi ve Kombine Hedefe Yönelik Tedavi

112 Asıl Hedefi Unutmayalım!