Karaci er ya lanmas ve onun daha ciddi formu

Transkript

1 Güncel Gastroenteroloji Non-Alkolik Ya l Karaci er Hastal nda (NAYKH) 2008 de Tedavi Nas l Olmal d r? Ahmet UYGUN GATA Gastroenteroloji Bilim Dal, Ankara Karaci er ya lanmas ve onun daha ciddi formu olan non-alkolik steatohepatitis (NASH) ilerlemifl toplumlardaki en yayg n karaci er hastal d r. Non alkolik ya l karaci er hastal (NAYKH), bu basit formdan, siroz, KC yetmezli i ve HCC ya kadar ilerleyen bir tablodur. NAYKH n n etiyolojisi ve etyopatogenezi kesin olarak bilinmiyor. Fakat NAYKH daki esas fizyopatolojik mekanizmalarda 1. ad mda; insülin rezistans na ba l olarak geliflen KC de ya birikmesi, 2. ad mda ise reaktif oksijen radikalleri, inflamatuvar sitokinler ve adiponektinlerin oldu u kabul edilmektedir. NAYKH lar n %98 inde insülin rezistans vard r. Bu flah slar n %80 den fazlas nda metabolik sendrom kriterleri ile de karfl lafl lmaktad r. Metabolik sendromlu tüm flah slar n potansiyel olarak NAYKH na sahip olma riskleri vard r. Obez flah slar n %80 inde NAYKH varken, ancak %20 sinde NASH vard r. NASH li hastalar n ise %80 i fazla kiloludur. Bunlar n %60 nda hipertansiyon, %60 nda dislipidemi vard r. O halde tedavi, esas olarak bu risk faktörlerinin düzeltilmesine yönelik olmal d r (1, 2, 30). Ancak, bu konuda yap lan tedavi ile ilgili çal flmalar, k sa süreli, pilot çal flma düzeyinde olup, kontrollü ve kontrolsüz az say da çal flma vard r. Tedavide kullan - lan ajanlar n, uzun dönemdeki etkileri, güvenilirlilikleri ve KC histolojisi üzerindeki etkileri belli de ildir. Tedavideki as l proplem; 1. Tedavinin ne kadar sürece i ve kullan lan ilaçlar n dozu nedir? 2. Terminal karaci er yetmezli ini önleyici tedavi hangisidir? 3. dame tedavi nedir? 4. NAYKH da en iyi tedavi nedir? Bunlar belli de ildir. TEDAV Henüz hiçbir tedavinin NAYK hastalar n n do al seyrini de ifltirdi ine dair elimizde kontrollü yap lm fl çal flma yoktur. Bu nedenle risk faktörlerinin önlenmesi ve çeflitli ilaçlarla yap lan k sa süreli tecrübeler tedavide bahsedilecektir. 1. Risk faktörlerinin tedavisi a. Kilo verme b. Diyet ve egzersiz 240 Güncel Gastroenteroloji 11/4

2 2. Farmakolojik tedavi a. nsülin duyarl l n art ran ilaçlar i. Tiyazolidinedionlar 1. Tioglitazone 2. Pioglitazone 3. Rosiglitazone ii. Metformin b. Hepatoprotektif ajanlar i. Ursodeoksikolik asit (UDCA) ii. Demirin azalt lmas iii. Taurine iv. Lecithin v. Silymarin vi. β Karoten vii. Metadoxine c. Antioksidanlar i. Vitamin-E ii. N-asetilsistein iii. Betaine d. Lipit düflürücü ilaçlar i. Clofibrate ii. Gemfibrozil iii. Atorvastatin iv. Pravastatin v. Probucol vi. Omega-3 ya asitleri e. Anti-obezite ilaçlar i. Orlistat ii. Sibutramine iii. Phentermine f. Yeni ve di er tedaviler i. Losartan ii. Probiyotikler iii. Laktüloz iv. Anti- sitokin tedavi (pentoksifilin) v. Nateglinide vi. Karnitin vii. Kolin viii.barsak kaynakl endotoksin olflumunun azalt lmas (Polymixin B, Metronidazol) ix. Jejuno-ileal bypass g. Karaci er transplantasyonu 1- R SK FAKTÖRLER N N TEDAV S a- Kilo Verme, Diyet ve Egzersiz Karaci er (KC) hastal kl fazla kilolu hastalarda, kademeli kilo azalt lmas ve fiziksel aktivite ile ya dokusunda azalma olmakta, sonuçta KC enzimlerinde, hayat kalitesinde düzelme ve serum insülin direncinde azalma görülmektedir (3). Vücut a rl n n %10 dan daha fazlas n kaybeden hastalarda KC enzimlerindeki düzelme daha belirgin olmaktad r. Vücut a rl ndaki her %1 lik azalmaya karfl l k ALT de %8.1 lik bir düflme oluflmaktad r (4). Ayr - ca risk faktörlerinden obezite, DM, HT ve metabolik sendromun düzelmesi ile de lobüler steatozda, nekroinflamasyonun seviyesinde ve fibroziste majör düzelmeler olmaktad r (5). Hastalar n, bazal kilolar n n %10 unun kaybedilmesi amaçlanmal ve haftada en fazla 1.6 kg kaybedilmelidir. Bu oranlar insülin duyarl l nda ve kardiyovasküler risk profilinde önemli düzelmeler sa lamaktad r. Kilo kayb kademeli olmal d r. H zl kilo kayb KC harabiyetini ve steatohepatitisi artt rabilir. Ayr ca haftada 2 kg dan daha fazla kilo kaybedilmesi, safra tafl oluflumuna yol açmaktad r. H zl kilo verilmesi gereken morbid obez durumlarda ursodeoksikolik asit (UDCA) verilmesi ile safra tafllar n n oluflumunun önlendi i gösterilmifltir. Bu hastalar n ayl k KC fonksiyon testleri ile takibi önerilmektedir (6-8). Özel tip diyetlerin üstünlü ü gösterilememifltir. Standart diyabet ve kalp diyeti tavsiye edilmektedir. Kilo kaybedici diyette, satüre ya lar insülin rezistans n kötülefltirir. Ayr ca karbonhidrat k s tlamas ya- GG 241

3 p lmal d r. Bu hastalarda, poliansatüre ya asitleri ile yüksek fiber destekli, meyve ve sebze, az tuz ve alkol k s tlanmas n içeren diyet, insülin duyarl l nda ve kardiyovasküler risk profilinde önemli düzelmeler sa lamaktad r (8). NAYKH da diyetin de erini gösteren kontrollü bir çal flma yoktur. Fakat egzersizin de eri daha iyi anlafl lm flt r. Egzersiz kas hücrelerinin oksidatif kapasitesini ve oksidasyon için ya asitlerinin kullan m - n art rmaktad r. Bu, myositlerde toplanan trigliserit (TG) ve ya asitlerinin azalmas na neden olmakta ve sonuçta insülin duyarl l düzelmektedir (9). nsülin duyarl l n n düzelmesinin derecesi, yap lan egzersizin yo unlu u ile ilgilidir. Randomize kontrollü çal flmalarda kilo azalmas n n olumlu etkileri, sürekli ve intermittant egzersizde ayn görülmüfltür. Normalde, haftada en az 4-5 kez ve her seferinde 30 dakikadan az olmamal d r (8). E er NAYKH olan flah s obez de ilse, günlük egzersiz, sa l kl bir diyet, KC deki nekroinflamasyon ve enzim düzeyi ile insülin direncini azalt r. Online eriflilebilen dergilerde, y l na kadar diyet ve egzersizle ilgili, 11 araflt rma, 4 abstrakt bulunmaktad r. Bunlar n sadece 3 ü kontrollü çal flmad r. Bu araflt rmalarda diyet ve egzersizin NAYKH daki etkilerini destekleyen ve reddeden yay nlar çok k sa süreli takip içermekte olup kilo kayb ve diyetin tedavide kullan labilece ini destekleyen çok az araflt rma vard r. En önemli eksiklik kilo kayb n n KC ile ilgili siroz ve onun komplikasyonlar gibi uzun dönem sonuçlar n gösteren bir yay n n olmamas d r. Diyet ve kilo kayb n n uzun dönem sonuçlar n gösteren çal flmalara ihtiyaç vard r (10-14). NAYKH için en iyi koruyucu tedavi, ideal kiloyu, normal kolesterol ve kan flekerini idame ettirmektir. Anti-obezite ilaçlar Bu amaçla kullan lan FDA taraf ndan onayl 2 ilaç orlistat ve sibutramine dir. Bu ilaçlardan orlistat, vücut kütle indeksi (VK ) 27 kg /m2 üstü ve beraberinde, DM, HT, dislipidemi, koroner arter hastal olanlarda kullan lmal d r. Orlistat, gastrik ve panreatik lipaz inhibitörüdür. Diyetteki ya n yaklafl k olarak %30 nu engeller. NASH ve obezitesi olan 10 hastada 6 ay kullan lm fl, vücut kilosunda 10.6 kg, SGOT ve SGPT seviyesinde belirgin azalma gözlenmifl, 3 hastada fibrozis, 6 hastada steatoz düzelmifltir (15). Sibutramine, açl ve enerji harcanmas n art ran, seratonin ve norepinefrin inhibitörüdür. Pilot bir çal flmada, NASH ve obezitesi olup, sibutramin alan 13 hasta ve orlistat alan 12 hasta karfl laflt r lm fl olup, sibutraminde kilo kayb %10,2, orlistat da ise %8,2 olmufltur. Ayr ca her iki grupta, insülin rezistans nda, KC enzimlerinde ve USG deki steatozda belirgin düzelme olmufltur (16). Bu ilaçlarla ilgili analiz yap ld zaman, bu ilaçlardaki olumlu etkinin kilo kaybetmekle s n rl oldu u, bu ilaçlara hastalar n uzun süre toleranslar, fazla kilosu olmayan NASH l hastalarda kullan m kayg vermektedir (17). Bariatrik cerrahi NASH i olan morbit obez VK 35kg/m2 üstünde, diyet ve egzersizle baflar sa lanamam fl, HT, DM, kalp yetmezli i ve uyku apnesi olan hastalarda, bariatrik cerrahinin çeflitli tipleri uygulanmaktad r. Fibrozis dahil, KC enzim ve histolojisinde düzelmeler ümit verici olmufltur (5, 18). 2- FARMAKOLOJ K TEDAV a- nsülin Duyarl l n Art ran laçlar Niçin insülin duyarl l n artt ran ilaçlar kullan yoruz? nsülin direnci, NASH n en önemli metabolik riski ve patofizyolojik özelli idir. NASH i olan hastalar n %80 den fazlas nda metabolik sendromun kriterleri vard r. Hemen hemen tüm hastalarda insülin direnci vard r. Asl nda NASH i metabolik sendromun hepatik bir manifestasyonu olarak tan mlayabiliriz. Diabetik hastalarda, insülin direncinin seviyesi ile hepatik ya lanman n derecesi aras nda bir korelasyon vard r. Bu bilgiler fl nda NASH in tedavisinde bu ajanlar n kullan m, insülin direncinin düzeltil- 242 Aral k 2007

4 mesi üzerine odaklanm flt r. Sonuçta insülin duyarl - l n art ran ilaçlar insan ve hayvan çal flmalar nda kullan lm flt r (19-30). Tiyazolidinedionlar: Peroksizom aktive edici proliferatör reseptör-γ (PPAR-γ) olarak etki eden ve ya dokusunda insülin duyarl l n artt ran ilaçlard r. Ayr ca leptin ve TNF-α n n sal n m n inhibe ederler. Bu grupta Tioglitazone KC hasar nedeniyle piyasadan toplat lm flt r. Pioglitazone ve Rosiglitazone kullan lmaktad r. Bunlar; 1. ALT düzeylerini ve insülin direncini düzeltir. 2. Steatozu düzeltir fakat KC histolojisindeki anahtar rolü belli de ildir. 3. Doz ve süre belli de ildir. ki araflt rmadan elde edilen sonuca göre sürekli verilmesi önerilmektedir. 4. Hepatotoksite potansiyeli belli de ildir. Üç klinik araflt rman n ikisinde hepatotoksisite nedeniyle araflt rma b rak lm flt r. 5. Ya larda önemli bir artmaya neden olmaktad r. Metformin: Metformin tip-2 DM ve obez olan hastalar n tedavisinde seçme ilaçt r. Metformin, kaslar taraf ndan periferik glukoz uptakeini artt rarak ve hepatik glukoz üretimini azaltarak insülin direncini düzeltir. Ayr ca lipit ve glukoz metabolizmas nda hücresel düzenleyici rolü olan protein kinaz aktive eder, ya asidi oksidasyonunu art r r, lipojenik enzim sal - n m n azalt r. Ana mekanizmalar ndan birisi de hepatik TNF-α n n sal n m n azaltmakt r. Sonuçta; transaminaz de erlerinde normale dönüfl, insülin direncinde iyileflme ve karaci er hacminde %20 ye varan azalma görülür. Araflt rmalardan edinilen bilgilere göre NASH in tedavisinde metformin kullan l rsa; 1. Büyük ço unlu unda insülin direncinde ve KC enzimlerinde düzelme görülmektedir. 2. KC histolojisindeki yararl etkileri s n rl d r. 3. KC enzimlerindeki düzelme diyette de görülür. 4. Tedavinin süresi ve dozu bilinmemektedir. 5. Laktik asidoz riskinde artma görülmemifltir. 6. Tiazolidinedionlar n aksine kilo alma ya da hepatoksik potansiyeli yoktur. Metformin in NASH de kullan m ile ilgili olarak uzun dönem etkilerinin bilinmesine ihtiyaç vard r. Uzun dönem sonuçlar ç kmadan klinik pratikte NAYKH da rutin kullan lmamal d r (31). b- Hepatoprotektif Ajanlar I- Ursodeoksikolik asit (UDCA): UDCA birçok potansiyel etkisi olan bir safra asitidir. Hücre membran stabilizasyonu sayesinde direkt sitoprotektif etki, immünomodülatör ve antiapopitotik etkileri vard r. NASH tedavisinde en çok kullan lan ilaç UDCA tir. Bu konudaki yap lan çal flmalarda (12-15 mg/kg/gün/ 6-12 ay) genelde ayn sonuç elde edilmifltir. Transaminaz düzeyinde ve hepatik steatozda anlaml iyileflmeler gözlenmifl olup histopatoloji üzerine farkl etkiler bulunmufltur. Klini imizce de yap lm fl araflt rmada %80 hastada enzimlerde normalleflme, histolojide düzelmeler gözlenmifltir (32). Di er yandan UD- CA in etkisizli ini gösteren 2 hayvan 2 de insan çal flmas yay nlanm flt r (33-36). Son dönemde randomize, plasebo kontrollü bir araflt rmada 166 hastada 2 y l 15mg/kg /gün UDCA kullan lm fl ve diyetle karfl laflt r lm flt r. Maalesef gerek enzimlerdeki gerekse steatozdaki düzelme, plasebo grubundan farkl bulunmam flt r (34, 36-44). II- Demirin Azalt lmas : Demir NASH de oksidatif stres ve hepatik fibrozis üzerinde rol oynayabilir. Bu hastalarda ferritin fazla ve hafif demir yüklenmesi vard r. Bu nedenle flebotomi ile demirin azalt lmas ile enzimlerde düflme, histolojide düzelme bulunmufltur (45). Di er taurine, lecithin, silymarin, β- karoten, metadoxine in NASH de kullan m düflünülmüfl fakat, sadece taurin kullan lm fl ve KC enzimlerinde düzelme görülmüfltür (46). c- Antioksidanlar I- Vitamin-E (α-tokoferol): Vitamin-E lipit peroksidasyonunda ve membran stabilizasyonunda özel öneme sahip, serbest radikal reaksiyonlar nda, zincir k r c bir antioksidand r. Ayr ca Vit-E lipit peroksi- GG 243

5 dasyonundan ansatüre ya asitlerini koruyarak biyolojik membranlar stabilize etmektedir. Yap lan çal flmalarda vitamin-e nin fibrozisi düzeltti i, lipit peroksidasyonunu azaltt ve oksidatif stresi düzelti i görülmüfltür. Oksidatif stres ve prooksidan antioksidan dengesindeki de ifliklik steatozdan steatohepatitise geçiflte 2. hit kabul edildi i için Vit-E ve di er antioksidanlar tedavide kullan lm fllard r. Bu ilaç ile ilgili oldukça fazla çal flma yap lm fl olup sonuçlar bazen tavsiye edilecek düzeyde iken bazen hayal k r kl yaratacak düzeyde olmufltur. Bu ilaç k - sa sürede güvenli, ucuz ve iyi tolere edilmesine ra men, NASH in tedavisinde kullan lmas için inand r - c düzeyde kan t yoktur. Bütün ümit verici sonuçlara ra men günlük 400 Ü den daha fazla verildi i zaman mortaliteyi art rd görülmüfltür (6, 13-22, 28, 47-52). II-N-Asetilsistein: N-asetilsistein KC de glutatyon düzeylerini art r r, KC i oksidatif stresten korur. Biyopsi kontrollü bir çal flmada (1000mg/gün 3 ay süreyle verilmifl) enzimlerde ve histolojide düzelme gözlenmifltir (53). III-Betaine: Betaine, adenosylmethionine (SAMe) seviyesini art ran kolinin do al olarak meydana gelen bir metabolitidir. SAMe nin alkolik KC hastal nda ya lanmay azatl gösterilmifltir. Betain ile yap lan randomize, plesabo kontrollü, biyopsi ile yap lan 2 çal flmada, KC enzim düzeylerini düflürdü ü ve steatoz, nekroiflamatuvar aktivite ve fibrozisde önemli düzelmeler yapt gözlenmifltir. Ancak NASH in tedavisinde betain in kullan m ile olumlu sonuçlar al nmakla beraber, yeterli bilgi birikimi yoktur (54-56). d- Lipit Düflürücü laçlar Clofibrate, Gemfibrozil, Atorvastatin, Pravastatin: Lipit metabolizmas ndaki bozukluklar metabolik sendrom kriterlerinden ikisine sahiptir (TG yüksekli- i, HDL düflüklü ü). NASH i olan hastalarda bunlar n s kl oldukça yüksektir. Hiperlipidemi çeflitli mekanizmalarla NAYKH n n geliflmesini ilerletebilir. Ancak hiperlipideminin iyilefltirilmesi, hepatik patolojide etkisinin olup olmad tespit edilmemifltir. Kontrollü ve çeflitli ufak denemelerde gerek KC enzimlerinde gerekse KC histolojisinde faydal bulunmam flt r. Ancak son y llarda 3-hydroxy-3 methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors (HMG- CoA redüktaz inhibörü) den atorvastatin ve pravastatin ile yap lan s n rl pilot çal flmada KC enzim düzeylerinde anlaml düflme görülmüfltür. Genel klinik pratikte bu ajanlar NAYKH n n tedavisinde kullan lmamal d r. Lipit düflürücü ilaçlarla ilgili olarak en önemli kayg KC toksisitesidir (8, 38, 57-61). Bu ilaçlar NASH i olan baz alt gruplarda yani hiperlipideminin efllik etti i ve kardiyovasküler risk faktörü bulunan hastalarda kullan labilir. Probucol: Kuvvetli antioksidan özelli i nedeniyle lipit düflürücü bir ilaçt r. Randomize, çift kör plesabo kontrollü bir çal flmada NASH de KC enzimlerini anlaml derecede düflürmüfltür (62). Omega-3 Ya Asitleri: NASH i olan ve TG leri yüksek hastalarda serum ALT seviyesinde anlaml düflme gözlenmifltir (63). f- Yeni ve Di er Tedaviler NASH in s kl artmas na ra men, NASH ve KC histolojisini düzeltecek farmokolojik ilaç halen bulunamam flt r. Bu nedenle klinisyenler bir çok yeni hayvan ve insan deneylerine yönelmifllerdir. Ne yaz kki bu araflt rmalar deneysel düzeyde kalm flt r. Losartan: ACE inhibitörü veya anjiotensin reseptör antagonisti (ARA) ile renin anjiotensin sisteminin süpresyonu ile HT, KKY ve Tip 2 DM si olan hastalar n metabolik de erlerinde düzelmeler gözlenmifltir. Ayr ca ARA olan telmisartan ve irbesartan n kullan m ile PPAR-γ n aktive oldu u ve insülin rezistans n n azald tespit edilmifltir. Bu bilgiler fl - nda losartan, HT ve NASH i olan hastalarda kullan lm fl ve serum TGF-β seviyesinde anlaml derecede azalma, KC enzimlerde düflme ve 4 hastan n histolojik parametrelerinde ve fibrozis skorunda önemli düzelmeler görülmüfltür (3, 64-68). Probiyotikler, Laktüloz ve Antibiyotikler (Metronidazol, Polymixin B): Son y llarda, çeflitli laboratuvar çal flmalar nda, intestinal bakterilerin afl r artmas, hepatik inflamatuvar sitokin üretimini stümüle ederek ve oksidatif stresi artt rarak ayr ca endojen etonol üretiminin ve bakteriyel lipopolisakkaritlerin sal n m n n artt r lmas yoluyla NASH in patogenezinde rol ald Aral k 2007

6 ileri sürülmüfltür. Bu bilgiler fl nda, NASH in tedavisinde probiyotikler, antibiyotikler ve laktüloz un intestinal floray de ifltirerek, NAYKH da KC enzimlerini ve hepatik inflamasyonu düzeltti i gözlenmifltir (69-72). Anti- sitokin tedavi (pentoksifilin): Bu amaçla yap lan çeflitli kontrolsüz pilot çal flmalarda, enzimleri düzeltti- i ve insülin rezistans n azatl gözlenmifl fakat mide bulant s nedeniyle hastalar n %40 nda tedavi kesilmifltir (73). Nateglinide: Tip-2 DM in tedavisinde kullan lan bir insülin sekretörüdür. NASH i olan DM li hastalarda kullan lm fl, kontrol grubuna göre hem enzimlerde, hem de histolojide belirgin düzelme gözlenmifltir. Ancak bu tedaviyi NASH in tedavisinde kullanmak için yeterli veri yoktur (74). Karnitin: Karnitin ile ilgili yap lan çal flmalarda enzimleri ve k smen histolojiyi düzelti i gösterilmifl ise de tam tersi sonuçlar da yay nlanm flt r (75, 76). Karaci er Transplantasyonu: NASH siroza yol açabildi i için bu evrede KC transplantasyonu düflünülmüfl, fakat yap lan çal flmalarda NASH e neden olan metabolik durum düzelmedi i için transplant sonras nda tekrar NASH geliflti i ortaya konmufltur (77). KAYNAKLAR : 1. Dielch AM. Fatty liver, hypertension, and the metabolic syndrome. Gut 2004; 53: Sanyal AJ, Campbell- Sargent C,Mirshahi F, et al. Nonalcoholic steatohepatitis: associaton of insülin resistance and mitochondrial abnormalities. Gastroenterology 2001; 120: Kaday fc A, Merriman RB, Bass NM. Medical treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Clin Liver Dis 2007; 11: Palmer M, Schaffner F. Effect of weight reduction on hepatic abnormalities in overweight patients. Gastroenterology 1990; 99: Dixon JB, Bhathal PS, Hughes NR, Non alcoholic fatty liver disease: improvement in liver histological analysis with weight loss. Hepatology 2004; 39: Hickman IJ, Jonsson JR, Prins JB. Modest weight loss and physical activity in overweight patients with chronic liver disease result in sustained improvements in alanine aminotransferase, fasting insulin and quality of life. Gut 2004; 53: Worobetz LJ, Inglis FG, Shaffer EA. The effect of ursodeoxycholic acid therapy on gallstone formation in the morbidly obese during rapid weight loss. Am J Gastroenterol 1993; 88: UpToDate Kelley DE, Mandarino LJ. Fuel selection in human skeletal muscle in insülin resistance: Diabetes 2000; 49: Ueno T, Sugawara H, Sujaku K et al. Therapeutic effects of restricted diet and exercise in obese patients with fatty liver. J Hepatol 1997; 27: Andersen T, Gluud C, Franzmann MB, et al. Hepatic effects of dietary weight loss in morbidly obese subjects. J Hepatol 1991; 12: Zhu HJ, Shi YF, Hu MM, et al. The effects of weight reduction in reversing fatty liver changes in overweight and obese patients. Zhonghua Nei Ke Za Zhi 2003; 42: [in Chinese]. 13. Kugelmas M, Hill DB, Vivian B, et al. Cytokines and NASH: a pilot study of the efects of lifestyle modification and vitamin E. Hepatology 2003; 38: Huang MA, Greenson JK, Chao C, et al. One-year intense nutritional counseling results in histological improvement in patients with non-alcoholic steatohepatitis: a pilot study. Am J Gastroenterol 2005; 100: Harrison SA, Fincke C, Helinski D, et al. A pilot study of orlistat treatment in obese, nonalcoholic steatohepatitis patients. Aliment Pharmacol Ther. 2004; 20: Sabuncu T, Nazligul Y, Karaoglanoglu M, et al. The effects of sibutramine and orlistat on the ultrasonographic findings, insulin resistance and liver enzyme levels in obese patients with non-alcoholic steatohepatitis. Rom J Gastroenterol 2003;12: Li Z, Maglione M, Tu W, et al. Meta-analysis: pharmacologic treatment of obesity. Ann Intern Med 2005; 142: Eldon A S; Bariatric surgery: A promising solution for nonalcoholic steatohepatitis in the very obese. J Clin Gastroenterol 2006; 40: Caldwell SH, Hespenheide EE, Redick JA, et al. A pilot study of a thiazolidinedione, troglitazone, in nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol 2001; 96: Neuschwander-Tetri BA, Brunt EM, Wehmeier KR, et al. Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR-gamma ligand rosiglitazone. Hepatology 2003; 38: Promrat K, Lutchman G, Uwaifo GI, et al. Apilot study of pioglitazone treatment for nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2004; 39: Shadid S, Jensen MD. Effect of pioglitazone on biochemical indices of non-alcoholic fatty liver disease in upper body obesity. Clin Gastroenterol Hepatol 2003; 1: Sanyal AJ, Mofrad PS, Contos MJ, et al. A pilot study of vitamin E versus vitamin E and pioglitazone for the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2004; 2: Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, et al. Metformin in non-alcoholic steatohepatitis. Lancet 2001; 358: Uygun A, Kadayifci A, Isik AT, et al. Metformin in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: GG 245

7 26. Duseja A, Murlidharan R, Bhansali A, et al. Assessment of insulin resistance and effect of metformin in nonalcoholic steatohepatitisda preliminary report. Indian J Gastroenterol 2004; 23: Nair S, Diehl AM,Wiseman M, et al. Metformin in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a pilot open label trial. Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: Bugianesi E, Gentilcore E, Manini R, et al. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prescriptive diet in nonalcoholic fatty liver disease. Am J Gastroenterol 2005; 100: Schwimmer JB, Middleton MS, Deutsch R, et al. A phase 2 clinical trial of metformin as a treatment for non-diabetic paediatric non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: Mishra P, Younossi ZM; Current treatment strategies for non-alcoholic fatty liver disease. Curr Drug Discov Technol, 2007; 4: Comar KM, Sterling RK. Drug therapy for non-alcoholic fatty liver disease. Aliment Pharmacol Ther, 2006; 23; Bagc S, Uygun A, Kaday fc A, et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis J Hepatol 2003; 38: Fan JG, Zhong L, Tia LY, et al. Effects of ursodeoxycholic acid and/or low-calorie diet on steatohepatitis in rats with obesity and hyperlipidemia. World J Gastroenterol 2005; 11: Okan A, Astarcioglu H, Tankurt E, et al. Effect of ursodeoxycholic acid on hepatic steatosis in rats. Dig Dis Sci 2002; 47: Mendez-Sanchez N, Gonzalez V, Chavez-Tapia N, et al. Weight reduction and ursodeoxycholic acid in subjects with nonalcoholic fatty liver disease. A double-blind, placebo-controlled trial. Ann Hepatol 2004; 3: Vajro P, Franzese A, Valerio G, et al. Lack of efficacy of ursodeoxycholic acid for the treatment of liver abnormalities in obese children. J Pediatr 2000; 136: Oliva L, Beague F, Choquant D, et al. Ursodeoxycholate alleviates alcoholic fatty liver damage in rats. Alcohol Clin Exp Res. 1998; 22: Laurin J, Lindor KD, Crippen JS, et al. Ursodeoxycholic acid or clofibrate in the treatment of non-alcohol-induced steatohepatitis: a pilot study. Hepatology 1996; 23: Guma G, Viola L, Thome M, et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a prospective clinical controlled trial [Abstract]. Hepatology 1997; 26: Ceriani R, Brunati S, Morini L, et al. Effect of ursodeoxycholic acid plus diet in patients with nonalcoholic steatohepatitis [Abstract]. Hepatology 1998; 28: Mendez-Sanchez N, Gonzalez V, Pichardo-Bahena R, et al. Weight reduction and ursodeoxycholic acid in subjects with nonalcoholic fatty liver disease: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial [Abstract]. Hepatology 2000; 32: 412A. 42. Santos VN, Lanzoni VP, Szenfel J, et al. A randomized doubleblind study of the short-time treatment of obese patients with nonalcoholic fatty liver disease with ursodeoxycholic acid. Braz J Med Biol Res 2003; 36: Bauditz J, Schmidt J, Dippe P, et al. Non-alcohol induced steatohepatitis in non-obese patients: treatment with ursodeoxycholic acid. Am J Gastroenterol 2004; 99: Lindor KD, Kowdley KV, Heathcote EJ, et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of non alcoholic steatohepatitis: results of a randomized trial. Hepatology 2004; 39: Nitecki J, Jackson FW, Allen ML, et al. Effect of phlebotomy on non-alcoholic steatohepatitis Gastroenterology 2000; 118: Obinata K, Maruyama T, Hayashi M, et al. Effect of taurine on the fatty liver of children with simple obesity. Adv Exp Med Biol 1996; 403: Lavine JE. Vitamin E treatment of nonalcoholic steatohepatitis in children: a pilot study. J Pediatr 2000; 136: Vajro P, Mandato C, Franzese A, et al. Vitamin E treatment in pediatric obesity-related liver disease: a randomized study. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2004; 38: Hasegawa T, Yoneda M, Nakamura K, et al. Plasma transforming growth factor-beta1 level and efficacy of alpha-tocopherol in patients with non-alcoholic steatohepatitis: a pilot study. Aliment Pharmacol Ther 2001; 15: Kawanaka M, Mahmood S, Niiyama G, et al. Control of oxidative stress and reduction in biochemical markers by vitamin E treatment in patients with nonalcoholic steatohepatitis: a pilot study. Hepatol Res 2004; 29: Harrison SA, Torgerson S, Hayashi P, et al. Vitamin E and vitamin C treatment improves brosis in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroent 2003; 98: Ersöz G, Günflar F, Karasu Z, et al. Management of fatty liver disease with vitamin E and C compared to ursodeoxycholic acid treatment. Turk J Gastroenterol 2005; 16: Gülbahar O, Karasu Z, Ersöz G, Akarca US. Treatment of nonalcoholic steatohepatitis with N-acetylcysteine. Gastroenterology 2000; 118: Mato JM, Camara J, Fernandez de Paz J, et al. S adenosylmethionine in alcoholic liver cirrhosis: a randomized, placebo-controlled, double-blind, multicenter clinical trial. J Hepatol 1999; 30: Abdelmalek MF, Angulo P, Jorgensen RA, et al. Betaine, a promising new agent for patients with nonalcoholic steatohepatitis: results of a pilot study. Am J Gastroenterol 2001; 96: Miglio F, Rovati LC, Santoro A, et al. Efficacy and safety of oral betaine glucuronate in non-alcoholic steatohepatitis. A doubleblind, randomized, parallel-group, placebo-controlled prospective clinical study. Arzneimittelforschung 2000; 50: Uygun A, Kadayifci A, Yesilova Z, et al. Serum leptin levels in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol 2000; 95: Basaranoglu M, Acbay O, Sonsuz A. A controlled trial of gemfibrozil in the treatment of patients with nonalcoholic steatohepatitis. J Hepatol 1999; 31: K y c M, Gulten M, Gurel S, et al. Ursodeoxycholic acid and atorvastatin in the treatment of nonalcoholic steatohepatitis. Can J Gastroenterol 2003; 17: Rallidis LS, Drakoulis CK, Parasi AS. Pravastatin in patients with nonalcoholic steatohepatitis: results of a pilot study. Atherosclerosis 2004; 174: Chalasani N. Statins and hepatotoxicity: focus on patients with fatty liver. Hepatology 2005; 41: Aral k 2007

8 62. Merat S, Malekzadeh R, Sohrabi MR, et al. Probucol in the treatment of non-alcoholic steatohepatitis: a double-blind randomized controlled study. J Hepatol 2003; 38: Hatzitolios A, Savopoulos C, Lazaraki G, et al. Efficacy of omega-3 fatty acids, atorvastatin and orlistat in non-alcoholic fatty liver disease with dyslipidemia. Indian J Gastroenterol 2004; 23: Scheen AJ. Renin-angiotensin system inhibition prevents type 2 diabetes mellitus. Part 1. A meta-analysis of randomised clinical trials. Diabetes Metab 2004; 30: Vitale C, Mercuro G, Castiglioni C, et al. Metabolic effect of telmisartan and losartan in hypertensive patients with metabolic syndrome. Cardiovasc Diabetol 2005; 4: Sloniger JA, Saengsirisuwan V, Diehl CJ, et al. Selective angiotensin II receptor antagonism enhances whole-body insulin sensitivity and muscle glucose transport in hypertensive TG (mren2) 27 rats. Metabolism 2005; 54: Pershadsingh HA. Treating the metabolic syndrome using angiotensin receptor antagonists that selectively modulate peroxisome proliferator-activated receptor-gamma. Int Biochem Cell Biol 2006; 38: Yokohama S, Yoneda M, Haneda M, et al. Therapeutic efficacy of an angiotensin II receptor antagonist in patients with nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2004; 40: Solga SF, Diehl AM. Non-alcoholic fatty liver disease: lumen-liver interactions and possible role for probiotics. J Hepatol 2003; 38: Wigg AJ, Roberts-Thomson IC, Dymock RB, et al. The role of small intestinal bacterial overgrowth, intestinal permeability, endotoxaemia, and tumour necrosis factor alpha in the pathogenesis of non alcoholic steatohepatitis. Gut 2001; 48: Loguercio C, Federico A, Tuccillo C, et al. Beneficial effects of a probiotic VSL#3 on parameters of liver dysfunction in chronic liver diseases. J Clin Gastroenterol 2005; 39: Fan JG, Xu ZJ, Wang GL. Effect of lactulose on establishment of a rat non alcoholic steatohepatitis model. World J Gastroenterol 2005; 11: Adams LA, Zein CO, Angulo P, et al. A pilot trial of pentoxifylline in nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol 2004; 99: Morita Y, Ueno T, Sasaki N, et al. Nateglinide is useful for nonalcoholic steatohepatitis (NASH) patients with type 2 diabetes. Hepatogastroenterology 2005; 52: Bowyer BA, Miles JM, Haymond MW. L-carnitine therapy in home parenteral nutrition patients with abnormal liver tests and low plasma carnitine concentrations. Gastroenterology 1988; 94: Uygun A, Kaday fc A, Bagc S. Erdil. A. et al. L-carnitine theraph in non-alcoholic steatohepatitis. Turk J Gastroenterology 2000; 11: Kim WR, Poteruca JJ, Porayko MK Recurrence of nonacoholic steatohepatitis following liver transplantation. Transplantation 1996; 62: GG 247