NAZOFARENKS KANSERLER NDE TEDAV YÖNTEMLER, TEDAV SONUÇLARIMIZ VE PROGNOST K FAKTÖRLER

Transkript

1 T.C. Sa l k Bakanl fiiflli Etfal E itim ve Araflt rma Hastanesi Radyasyon Onkolojisi Klini i Klinik fiefi : Dr. Oktay NCEKARA NAZOFARENKS KANSERLER NDE TEDAV YÖNTEMLER, TEDAV SONUÇLARIMIZ VE PROGNOST K FAKTÖRLER (Uzmanl k Tezi) Dr. Fatih Hikmet ÖZVAR stanbul

2 ÖNSÖZ Radyasyon Onkolojisi e itimime bafllad m günden itibaren mesle imde en iyi flekilde yetiflmem için büyük eme i olan, bilgi ve engin tecrübesinden destek ald m, sayg de er hocam, Klinik fiefimiz Dr.Oktay NCEKARA ya sonsuz minnet ve flükranlar m sunar m. E itimim süresince gerek mesleki, gerekse manevi olarak her zaman destek ve yard mlar n gördü üm,yetiflmemde büyük eme i bulunan de erli hocam Klinik fief Yard. Dr.Orhan KIZILKAYA ya sonsuz minnet ve teflekkürlerimi sunar m. E itimimin bafl ndan itibaren, her konuda yard m ve desteklerini gördü üm deneyim ve elefltirileri ile bana yön veren, Klinik fief Yard. Dr.Öznur AKSAKAL a; E itimimde büyük emek ve katk lar olan, yard m ve bilgilerinden yararland m, birlikte çal flt m süre içinde bana destek olan tüm baflasistan, uzman, asistan, fizik uzman, hemflire ve di er çal flanlara, Her zaman ve her konuda ilgi, sevgi ve deste i ile yan mda olan sevgili eflime ve aileme teflekkürlerimi sunar m.

3 Ç NDEK LER G R fi GENEL B LG LER MATERYAL VE METOD BULGULAR TARTIfiMA VE SONUÇ ÖZET KAYNAKLAR ii

4 G R fi Bafl boyun kanserleri aras nda epidemiyolojik ve histolojik özellikleri, anatomik lokalisazyonu nedeniyle cerrahiyi olanaks z k lmas na karfl n radyoterapi ve kemoterapiye duyarl l sebebiyle nazofarenks kanserinin özel bir yeri vard r. S kl etnik gruplara ve co rafik bölgelere göre de iflir. Nazofarenks kanserlerinin büyük bölümünü, nonkeratinize-indifferansiye karsinom oluflturur. Nazofarenks kanseri, kranial kemikler ve parafarengeal alanda erken dönemde direkt yay l m özelli i gösterir ve ayn flekilde zengin lenfatik a lar sebebiyle erken dönemde s k lenfatik tutulum yapar. Lenfatik yay l m oran n n yüksekli i ile paralel olarak, di er bafl boyun squamöz hücreli kanserlerine göre, sistemik yay l m oran da yüksektir. Radyoterapi primer tedavi modelidir. T1-2, N0-1 kategorisinde baflar s zl k oran düflüktür. Lokal ileri hastal kta yaln z radyoterapi uygulanmas, yüksek rekürrens oran ile sonuçlanm flt r. Bu nedenle lokoregional kontrol ve uzak metastaz geliflimini önlemek amac yla indüksiyon kemoterapisi, konkürrent kemoradyoterapi, adjuan kemoterapi ve farkl fraksiyonasyon flemalar üzerinde say s z çal flma yap lm flt r. Bu yaklafl mlar her ne kadar standart tedaviye göre yüksek toksisite oran olufltursa da, lokal ileri nazofarenks kanserlerinde ümit verici sonuçlar sa lanm flt r. Birçok tedavi merkezinde standart yaklafl m konkomitant kemoradyoterapi ve adjuan kemoterapi uygulanmas yönünde kabul görmüfltür. Bu amaçla çal flmam zda klini imiz olanaklar çerçevesinde, neoadjuvan kemoterapi ve radyoterapi uygulanmas ile elde edilen veriler de erlendirmeye al nm flt r. 1

5 GENEL B LG LER ANATOM Nazofarenks, nazal kavitenin arkas nda, kafa taban n n alt na yerleflmifl olan irregüler küboidal aç k bir odac kt r. Yüksekli i ve geniflli i 2,5-3 cm, derinli i üst k s mda 2,5-3 cm, alt k s mda 4-4,5 cm olup hacmi cm3 kadard r (fiekil 1a-1b). fiekil 1 Nazofarenksin konumu fiekil 2 Nazofarenksin di er yap larla iliflkisi Önde posterior konkalar arac l ile nazal kaviteye aç l r. Tavan (forniks) sfenoid kemi in cismi alt nda bulunur. Arka duvar clivus ve ilk iki servikal vertebra, alt duvar palatum molle oluflturur.yan ve arka duvarlar; karotis kanal n n medialindeki petröz piramidin tepe noktas n n alt ndan iki tarafl yay lan parafarengeal fasya dan oluflur (fiekil 2). 2

6 Yan duvarlar en genifl yüzeye sahiptir, her iki tarafta östaki tüplerinin farenkse aç ld delikler vard r. Bu deli i üstten, arkadan ve önden s n rlayan üçgen fleklinde torus tubarius çevreler. Torus tubariusu örten mukoza alt nda lenfatik doku ve folliküller bulunur (Gerlach bademci i). Nazofarenks tavan n örten mukoza içinde de lenfatik doku ve dü ümler vard r. Bunlar da tonsilla pharyngea'yi olustururlar (11) (fiekil 3). fiekil 3 Nazofarenks oluflturan yap lar ve tonus tubarius fiekil 4 fiekil 5 Kavernöz sinüs ve iliflkisi oldu u kraniyal sinirler 3

7 fiekil 6 Kavernöz sinüs ve iliflkisi oldu u kraniyal sinirler Östaki borusu yan duvara aç l r;östaki borusunun posterioru k k rdak yap s nda olup torus tubariusun arkas ndan s rt yaparak nazofarenkse do ru aç l r.östaki tüpünün önünde farenksin yan duvar maksillofarengeal aral kla iliflkilidir ve buradan mandibuler sinir geçer. Östaki tüpünün arkas nda Rosenmüller fossa vard r ve retroparotid aral kla s k ba lant içindedir. Bu aral k önde parotis bezi ve processus styloideus, arkada birinci servikal vertebran n transvers ç k nt s ve lateralde sternokleido-mastoid kas ile s n rl d r. Retroparotid aral ktan karotid arter, vena jugularis internal, lateral farengeal lenf bezleri, 9,10,11, ve 12. kafa çiftleri ve servikal sempatik zincir geçer. (3) (fiekil 6). 4

8 fiekil 7 Kafa taban nda foramen ve fissürlerin ç k fl yerleri fiekil 8 Kafa taban n n superomedial görünümü fiekil 9 Sfenoid sinüs ve nazofarenks çat s n n koronal kesiti ve horizontal izdüflümü Nazofarenksin posterior ve lateral duvarlar n çevreleyen farengeal fasya, foramen lacerum çevresinde fibröz doku ile devam eder. Foramen lacerum direkt orta kranial fossaya aç l r ve tümör yay l m nda önemli yer tutar. Bunun yan nda foramen ovale de kraniuma geçiflte zay f bir noktad r. Bu geçifl yolu Gasser ganglionu ve dallar ve kavernöz sinüs aç s ndan önemlidir. N.abducens kavernöz sinüste, n.oculomotorius n.trochlearis lateral duvarlarda, n. opticus ise bu sinüsün medialindedir. (3 ' 4) (fiekil 4, 5). 5

9 Afla daki tabloda nazofarenksi oluflturan duvarlar ve içerdikleri yap lar özetlenmifltir. Anterior duvar Posterior duvar Lateral duvar Üst duvar Oluflturulduklar ve içerdikleri yap lar: Burun bofllu u ve koanalar çten-d fla:farenks mukozas, farengeal aponevroz, superior konstriktör kas, bukkofarengeal faysa Superior konstriktör kas, östaki tüpü orifisi, torus tubarius ve rosenmüller fossa, retroparotid alan Sfenoid kemik, oksipital kemi in taban ve atlas n ön yay Kafa taban foramenleri ve iliflkili yap lar afla daki tabloda özetlenmifltir (fiekil 7, 8, 9). Foramen Kribriform Plate (Etmolid) Optik Foramen Superior Orbital Fissür Foramen Rotundum Foramen Ovale Foramen Laserum Foramen Spinosum Akustik Meatus Juguler Foramen Hipogiossal Kanal Foramen Magnum Yap lar Olfaktör sinir ve anterior etmoid sinir Optik sinir ve oftalmik arter III. (Okulomotor) sinir, IV. (Troklear) sinir, VI. (Abdusens) sinir, Trigeminal sinirin oftalmik dal, Oftalmik ven, Orta Meningeal arterin orbital dal, Lakrimal arterin rekürren dal, Sempatik pleksus ve Karotid pleksusun baz ince dallar Pterigoplatin fossaya giden Trigeminal sinirin maksiller bölümü Trigeminal sinirin mandibular bölümü, aksesuar meningeal arter, küçük yüzeyel petroz sinir Üst bölüm: Internal karotis ve sempatik karotid pleksus Alt bölüm: Vidyan sinir, asendan faringeal arterin meningeal dal ve gizli venin alt bölümleri Orta meningeal arter ve ven, mandibular sinirin rekürren dal internal VII. (Fasiyal), VIII kafa siniri, Baziler arterin iç kulak arteri Anterior bölüm: Inferior petröz sinüs Posterior bölüm: Transvers sinüsün, asendan faringeal arterin ve oksipital arterin meningeal dal n n posterior bölümleri Intermediate bölüm: IX. (Glossofaringeal), X (Vagus) ve XI. (Spinal Aksesuar) Sinirlerin orta bölümleri Hipoglossal Sinir, asendan faringeal arterin meningeal dal Spinal kord, Spinal Aks, Sinir, vertebral damarlar, anterior ve posterior spinal damarlar Bunlardan foramen laserum ve foramen ovale, karsinomlar n nazofarenksten kraniuma geçen en uygun deliklerdir.tümör buradan yukar ç karak kavernöz sinüs ve kraniyal sinirleri infiltre eder.(iii, IV, V ve VI. kraniyal sinirler)(flekil 5a, 5b) 6

10 LENFAT K DRENAJ Oldukça zengin olan submukozal lenfatik a yüksek orandaki boyun metastazlar n n nedenidir.tümörün hücreleri üç farkl lenf nod istasyonuna yay l r. Bu zengin kapiller pleksustan gelen lenf yollan ilk olarak retrofarengeal veya derin servikal lenf ganglionlar na drene olurlar. Retrofarengeal nodlar kafa taban yak n ndad r ve bunlar n en üstteki grubuna Rouviere'in nodlar ad verilir. Retrofarengeal nodlar 9, 10, 11 ve 12. kafa çiftleri ile yak n komfluluktad r.(fiekil 10). Di er lenfatik yol, juguler lenf nod zinciri ile kar flan spinal aksesuar nod gruplar arac l ile derin servikal nodlara ulafl r. Derin servikal nodlar retromandibuler bölgeden toraks girifline kadar devam eder. Digastrik kas n hemen medialindeki 3-4 noddan oluflan superior medial nod grubu nazofarenks lenfati ini direkt veya retrofarengeal nodlar vas tas ile indirekt yolla al rlar. Superior lateral ganglionlar özellikle ön nazofarenks lenfati inin büyük k sm n direkt al rlar. fiekil 10 Boyun lenfatik sistemi ve yay l m yollar Angulus mandibula bölgesinde büyükçe yap da olan jugulodigastrik nod üçüncü yolu oluflturur, lateral farenks lenfati ini toplar. Nadiren preaurikuler lenf nodu metastaz olabilir.bu yay lma yolu östaki tüpünün lenfatikleri arac l ylad r. 7

11 LENFAT K YAYILIM Baflvuruda %6O-85 oranda lenfatik tutulum mevcuttur. (2) Bilateral tutulma oran %50 üzerindedir. Lateral ve posterior retrofarengeal lenfatik yay l m erken dönemde oluflur. BT veya MRI ile saptanabilir. Jugulodigastrik ve superior posterior ganglionlar en s k tutulanlar d r. Bunlar daha sonra orta juguler, posterior servikal, alt juguler ve supraklavikuler nod tutulumlan izleyebilir (fiekil 11). fiekil 11 Lenfatik bölgelerin numaraland r lmas ve nazofarenks ca n n s kl k s ras na göre lenf nodu da l m Nazofarenks kanserlerinde uzak metastazlar ile primer tümör evresinden ziyade, servikal nod tutulumu derecesi aras nda bir korelasyon vard r. Metastazlar s ras yla kemik, akci er ve karaci ere olur. NO olan 63 hastada metastaz geliflimi 11 (%17) iken, N3 olan 93 hastada (69) %74 bulunmufltur (7) (fiekil 12). 8

12 fiekil 12 Lenfatik yay l m gösteren bir hastan n MRI görüntüleri 9

13 LOKAL YAYILIM Nazofarenks kanserleri s kl kla lateral duvardan, özelllikle de Rosenmüller fossas ndan ç kar. S k rastlanan di er bir bölgede, nazofarenks tavan d r. En önemli ve en s k yay l m flekli; posterolateral yay l md r. Posteriora do ru retrofarengeal boflluk, prevertebral fasia ve kaslar, atlas n ön arkusu tutulur. Daha fazla ilerleme oldu unda servikal spinal kanal, posterior fossa, medulla oblangata ve buradan ç kan sinirler invaze olabilir. Yanlara do ru retromandibuler bölgenin derin kaslar na ulaflan infiltrasyonlar önemlidir. Pterigoid kaslar n tutulumu trismusa neden olur (fiekil 13). fiekil 13 Nazofarenks Ca l bir hastan n posterolateral yay l m n n BT de görünümü Sempatik lifler tutuldu unda Horner Sendromu geliflir. Retrofarengeal ganglionlar n tutulumu ile kafa çiftlerine ait semptomlar ortaya ç kabilir. Öne do ru nazal kaviteye, etmoid hücrelere, maksiller antruma, lamina cribrosa yoluyla ön kranyal fossaya, pterigopalatin fossa yoluyla orbitalara ve infratemporal fossaya yay labilir. 10

14 Yukar do ru yay l m genellikle, en zay f nokta olan foramen lacerumdan olur. Bu yoldan kavernöz sinüs tutulumu ile 3-6. kafa çiftlerini ilgilendiren semptomlar olabilir. Yukar do ru sfenoid sinüs arac l ile de yay labilir. En seyrek görülen afla do ru yay l md r. Yumuflak ve sert damak, oral kavite, tonsil ve dil köküne yay labilir. 11

15 EP DEM YOLOJ VE ETYOLOJ Nazofarenks kanserleri seyrek görülen tümörlerdir, fakat baz bölgelerde insidans bir hayli yüksektir. Endemik alanlar Güney Çin, Kuzey Afrika ve kuzey yar mkürenin uzak bölgeleridir. En s k Güney Çin'de Guandong bölgesinde 50/10 5 s kl kta ve fianghay, Hong Kong, Singapur ve Malezya'da görülmektedir. (8,9,12) Di er Güney-Do u Asya bölgelerinde 5-15/10 5 orandad r. Avrupa ve Kuzey Amerika'da görülme s kl düflüktür.(0.5/10 5 ). Nazofarenks kanserlerinin görülme s kl 20 yafltan sonra artar, iki pik yapar.birinci pik EBV nedeniyle yafllar aras nda, ikinci pik insidans yafllar nda olmaktad r. Erkek / kad n hasta oran 2.2/ l'dir. (11) Etyolojide çevresel, viral ve genetik faktörler rol oynar. Nazal yoldan ilaç al m, bir tak m ya ve kokular n inhalasyonu, baz kimyasal maddelere (örne in formaldehit gibi) maruz kalma, sigara ve alkolünde risk faktör oluflturdu una iliflkin çal flmalar vard r.endonezya ve Hong Kong ta tuzlanm fl bal k yemenin, Çin de ise yemek piflirmede kullan lan odun ateflinin duman n nda nazal ve paranazal karsinomlara neden olabilece i bildirilmifltir. Belirgin co rafik veya rksal da l m nazofarengeal kanserlerde belirli genetik ve çevresel faktörlerin önemli rol oynad n düflündürmektedir. Genetik de ifliklikler tümör süpressör genlerin inaktivasyonu veya protoonkogenlerin aktivasyonu fleklindedir. DNA onar m, apoptozis ve telomeraz aktivitesi ile ilgili genler de karsinogenez gelifliminde hedef de ifliklikler aras nda olabilir. (10) Çinli hastalarda HLA-A2 ve HLA-BSN2 titrasyonlar önemli ölçüde artm flt r (13) H2 lokus antijeni relativ riskin art fl ile ba nt l d r. Bunun gibi Simons ve ark.n n Singapore ag. ismini verdikleri BW46 geni yüksek risk oluflturur. (16) Hastal kta yüksek art fl oran B17 ag. tafl yanlarda da gösterilmifltir. (17) Moleküler genetik araflt rmalar 3p, llq, 13q, 14q kromozomlar nda heterozigosite kayb ve interferon A ve pl6 lokusunu içeren kromozom 9p21-22 bölgesinin delesyonlar n ortaya koymufltur. (14,15) nterferon A, tümör süpressör gen pl6 ya yak n konumda yerleflmifltir ve intronic p53 haplotipleri nazofarenks karsinomlar ile güçlü iliflki gösterir. Di er önemli de ifliklikler ras, c-myc ve bcl-2 nin afl r ekspreyonu ve telomeraz aktîvitesinin reakti vasyonudur. Hastal n endemik oldu u bölgelerde toplumun diyetleri, haz rl, korunmas, tüketim flekilleri tümörün geliflimine katk da bulunur (19) En önemlileri tuzlanm fl bal k ve et tüketimidir. (20 ' 21) Bu gibi yiyecekler uçucu nitrozaminler salg lar ve bu nazofarengeal mukoza 12

16 üzerinde da l r. Nazal yolla bitkisel ilaç kullan m ek bir risk faktörüdür. (22) Di er çevresel faktörler aras nda; yaflam alan nda kirlilik, nazal hastal k, mesleki faktörler ve sigara say lmakta (23) ve riski azaltt öne sürülen taze sebze-meyve gibi di er baz beslenme al flkanl klar bulunmaktad r. Primer olarak lenfoid veya epitelyal hücreleri enfekte eden Epstein-Barr virüs'ünün etyolojik ajanlardan birisi oldu u ileri sürülmüfltür. EBV antikorlar olan VCA IgA ve IgG, EA-D IgA ve IgG indifferansiye ve nonkeratinize vakalarda yüksek düzeydedir. (24,25,26) Yüksek insidans bölgelerinde nazofarenks karsinomlar na yönelik EBV serolojik profil taramas erken tan da rol oynar. (27) Ayr ca EBV serolojisinin tedavi sonras izlemde rekürrensi veya tedavi baflar s zl n iflaret edebilece i belirtilmifltir. (28) Polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile EBV sekanslar n n araflt r lmas, servikal lenf nodlar nda squamoz hücreli malignite ile baflvuran hastalardaki okkült nazofarenks karsinomunu ortaya ç karmada yararl görünmektedir. PCR tarama metodunun sensitivitesi seolojik metodunki ile benzerdir ve ikisinin kombinasyonu spesifiteyi büyük oranda artt rabilir. (29) EBER 1 insitu hibridizasyon ile kanser hücrelerinin aç kça visualize edilmesi, irradiye edilen nazofarengeal dokuda rekürrent tümör tan s nda yard mc olarak kullan m önerilmifltir. (30) 13

17 PATOLOJ K SINIFLAMA Nazofarenks malignitelerinin yaklafl k % 90'n epidermoid veya indiferansiye karsinomlar oluflturur. Kalan % 10'unda ço unlu u lenfomalar olmak üzere plazmositoma, melanoma, rhabdomyosarkoma ve minör tükrük bezi tümörlerine rastlan r. (31-1) Baz patologlar nazofarenks kanserlerini, squamoz hücreli karsinom, keratinize ve nonkeratinize lenfoepitelyoma ve indiferansiye karsinoma olarak dört farkl gruba ay r rken baz lar da yaln z keratinize ve nonkeratinize tiplere ay rm flt r. (32) Lenfoepitelyoma ve indiferansiye karsinoma nonkeratinize bafll alt nda yer al r. Dünya Sa l k Örgütü'nün histolojik klasifikasyonu ise diferansiyasyon derecesine dayan r; WHO Tip I : yi diferansiye/keratinize epidermoid karsinom WHO Tip II : Nonkertinize epidermoid karsinom WHO Tip III: Kötü diferansiye/indiferansiye karsinom ndiferansiye karsinomlar nazofarenks kanserleri aras nda önemli bir yer tutar. Çocukluk ça nda rastlanan tümörlerin ço unu oluflturur ve EBV ile iliflkilidir. Uzak metastaz oranlan daha yüksek olmas na ra men 5 y ll k sa kal m oranlar daha iyi ve daha radyosensitivdirler. (33) Endemik bölgelerde de yüksek oranda (%98) nonkeratinize/ indiferansiye karsinom tipi görülür. (6) Squamoz hücreli karsinomlar göreceli radyorezistan olup nüks oranlar yüksek, kür oranlar di er tiplere oranla daha düflük seyreder. Lenfoepitelyomalar Regaud ve Schimincke taraf ndan tan mlanan, baflta T lenfositleri olmak üzere immün sistem ile ilgili hücrelerin proliferasyonu sonucu olan lenfositik infiltrasyondan köken al r. Baz araflt rmac lara göre squamoz hücreli karsinomdan daha yüksek oranl lokal kontrole ve sonuçta daha iyi prognoza sahiptir. 14

18 TANI Tam bir anamnez al nd ktan sonra fizik incelemeye geçilir. Tümör yay l m n n görsel de erlendirmesi indirek posterior rinoskopi ile elde edilir. Bununla birlikte orofarenks ve hipofarenksin digital muayenesi, tüm kranial sinirlerin test edilmesi ve timpanik membran n incelenmesi gerekir. (31) Nazofarenksin inspeksiyonu ve görsel olarak direk biyopsiler genel anestezi alt nda f kse veya fleksibl endoskopi arac l ile sa lan r. Topikal anestezi ile özel e ri biyopsi forsepsi kullan larak kör biyopsiler al nabilir (fiekil 14). fiekil 14 Nazofarenks Ca l bir hastada flexibl endoskopi görüntüsü flitme yetisi primer tümör veya radyoterapi tedavisi ile etkilenebilece inden odyolojik testlerin yap lmas gereklidir. 15

19 Nazofarenks karsinomlar nda gerek primer, gerek nodal hastal n yayg nl n belirlemek amac yla kullan lan güncel görüntüleme yöntemleri bilgisayarl tomografi (BT) ve magnetik rezonans inceleme (MR) yöntemleridir. Direk grafîler kemik lezyonlar n n ancak küçük bir bölümünü saptayabildi i için yetersizdir.ayr ca, parafarengeal ve retrofarengeal alanlara, orofarenks ve orbitaya subklinik tümör uzan m BT ve MR ile saptanabilir (fiekil 15). fiekil 15 Nazofarenks Ca l bir hastam z n Bt ve MRI görüntüsü Bu yöntemler diagnostik de eri d fl nda evreleme ve tedavi sonras izlem yönünden de önemlidir. (35,38) MRI yüzeysel ve derin nazofarengial dokular n gösterilmesinde, tümörün çevredeki normal dokulardan ayr m nda ve retrofarengeal ve derin servikal nodlann daha detayl analizinde BT'den üstündür. (366) Faringobasiler fasian n obliterasyonunu, kafa taban invazyonunu, karotid ve retrofarengeal alanda lenf nod metastazlar n MR, BT'den daha iyi göstermektedir. Nazofarenks kanserleri evreleme sistemi üzerine MR etkisi BT'den daha fazla konuflulmaktad r. Ancak kemik yap lar, kafa taban n n baz anomalileri ve kalsifikasyon BT ile daha iyi gösterilmifltir. Belirsiz MR bulgular durumunda rekürrent nazofarenks karsinomlar n n saptanmas nda positron emission tomografisinin (FDG-PET) sensitivite, spesivite ve do rulu u s ras yla %100, %92,9 ve %96,4 oranlar nda tespit edilmifltir. (37) 16

20 Definitif tedaviye bafllamadan önce, dikkatli anamnez, fizik inceleme, akci er radyografisi ve karaci er fonksiyon testleri uzak metastaz taramas için yap lmal d r. Kemik a r s veya hassasiyeti varsa veya ALP'nin heat-labile fraksiyonunda yükselme varsa kemik sintigrafisi çekilir. Kar n muayenesinde sa üst kadran a r s varsa, palpasyonda büyük bir karaci er bulunmuflsa veya karaci er fonksiyon testlerinden birisi yükselmiflse abdominal CT çekilmelidir. Spesifik tetkik olarak EBV'ne ait seroloji, viral kapsit antijeni ve Early antijene karfl IgA ve IgG titreleri, anti-ebv nükleer antijeni (EBNA) IgG düzeyleri araflt r l r. 17

21 EVRELEME Avrupa ve ABD' de UICC/AJCC evreleme sistemi yayg n olarak kullan l rken, Çin'de Shangai ve Changsha evrelemeleri, Hong Kong'da ise Ho evrelemesi kullan lmaktad r den beri kullan lan UICC/AJCC TNM evreleme sistemi 1983, 1988, 1992, ve 1997 y llar nda revize edilmifltir. AJCC 1997 TNM Evreleme Sistemi: PR MER TÜMÖR T1 : Tümör nazofarenkste s n rl T2 : Tümör orofarenks ve/veya nazal fossan n yumuflak dokusuna taflm fl T2a : Parafarengeal uzan m yok T2b - Parafarengeal uzan m var T 3 : Tümör kemik yap lar ve/veya paranazal sinüsleri invaze etmifl T 4 : ntrakranial uzan m ve/veya kranial sinir ve/veya infratemporal fossa ve/veya hipofarenks ve/veya orbita tutulumu var 18

22 BÖLGESEL LENF NODLARI No : Bölgesel lenf nodu metastaz yok N1 : Supraklavikuler fossa seviyesi üzerinde, < 6 cm olan unilateral nodlar N2 : Supraklavikuler fossa seviyesi üzerinde, < 6 cm olan bilateral nodlar N3a : Çap 6 cm ve daha büyük olan lenf nodlar N3b : Supraklavikuler uzan ml lenf nodlar N1 tm N2 tm N3 tm 19

23 UZAK METASTAZ Mo : Uzak metastaz yok M : Uzak metastaz var GRUPLANDIRILMIfi EVRELEME 0 Tis N0 M0 I T1 N0 M0 IIA T2a N0 M0 IIB T1 N1 M0 T2a N1 M0 T2b N0 N1 M0 III T1 N2 M0 T2a T2b N2 M0 T3 N0 N2 M0 IVA T4 N0 N2 M0 IVB Any T N3 M0 IVC Any T Any N M1 20

24 KL N K SEY R Baflvuru semptom ve bulgular n n bafl nda servikal lenfatik metastazlara ba l a r s z lenfadenomegaliler bulunur. Servikal nodlar n klinik tutulumu %60-87 oranda olup %50' ye yak n hastada bilateraldir. (l31) Tümör posterior nazal fossa içine do ru büyümesi nazal dolgunluk, t kan kl k, ak nt veya epistaksise neden olur. Nazal veya nazofarengeal rezonans kayb ile genizden konuflma olabilir. Östaki tüpü orif sinin obstrüksiyonu nedeniyle kulak a r s veya erken dönemde tek yanl iflitme azalmas veya bazen orta kulakta transuda birikimi oluflur. flitme azl, yumuflak damak hareketlerinde bozulma ve mandibuler nevralji baz hastalarda görülür ve Trotters triad diye an hr. {31) Temporal veya oksipital bölgedeki bafl a r s kafa taban n n destrüksiyonuna sekonder olabilir. Orofarengeal yay l m ile bo az a r s olur. Bazen etmoid hava hücreleri yoluyla orbitaya direk yay l m veya superior orbital fissürden kavernöz sinüse geçifl ile proptozis geliflir. Kranial sinir tutulum insidans çeflitli serilerde % oranda rapor edilmifltir. En s k 5 ve 6. Sinirler tutulur (% 40-60). Nazofarenks kanserlerinde teflhis an nda kraniyal sinir tutulum insidans (Lederman ve arkadafllar n n 214 hastas nda, Loung ve arkadafllar n n 143 hastas nda) Kranyal Sinir 214 Hasta 1 (%) 143 Hasta 2 (%) I - - II III IV V VI VII VIII IX X XI XII

25 Tümörün foramen lacerum yoluyla yukar, kavernöz sinüse yay lmas ile III-IV. kranial sinirler tutulur, foramen ovale ve karotid kanal da bu sinirlere kolayca ulafl lmas n sa lar. Bu oluflumlar n bulundu u alan temporal kemi in petroz ve sfenoid k s mlar n n birleflim bölgesinde bulunmas nedeniyle Petrosfenoidal Sendrom olarak adland r l r. Klinik görünüm III. Sinir paralizisi ile unilateral ptozis ve III.-IV. ve VI. sinirlerin hasar ile komplet oftalmoplejidir. V. Sinirin birinci ve ikinci dallar n n tutulumuna sekonder supraorbital ve superior maksiller alanda unilateral a r y takiben anestezi geliflir. Bazen oftalmopleji nedenli veya optik sinirin direk tutulumu unilateral amoroz oluflturur.korneal refleks kayb tümörün kafa kaidesine yay ld n n iflaretidir. Parafarengeal nodlar n tutulumu veya Rosenmüller fossadaki tümörün direk yay lmas ile kafa taban ndan ç kan IX, X, XI ve XII. Kranial sinirler s k flabilir (Villoret Sendromu). Klinik görünüm superior konstriktör kas (IX) ve yumuflak dama n (X) hemiparezisi nedenli yutma güçlü ü, yumuflak damak ve larenksin (X) hipoestezi veya anestezisi, tat duyusunda bozulma (IX), trapezius veya stemokleidomastoid kas n paralizisi(xi) ve dilin unilateral atrofi ve paralizisidir. Servikal sempatik sinirlerin kompresyonu ile unilateral Horner Sendromu da görülebilir. I., VII. ve VIII. Sinirler nadiren tutulur.i.sinir nazofarenksten uzaktad r, VII. ve VIII. Sinirler ise temporal kemik taraf ndan korunur. 22

26 Semptomlar ve neden olabilecek durumlar afla daki tabloda özetlenmifltir: SEMPTOM VEYA KL N K Tinnitus, iflitme azl, seröz otit, Trotter triad (hipoakuzi, yumuflak damak hareket bozulmas, mandibuler nevralji) Nazal obstruksiyon, epistaksis Bafl a r s Bo az a r s Trismus Nazal konuflma veya konuflma kalitesinde bozulma Petrosfenoidal sendrom TUTULUMU Östaki tüpünün a z n n blokaj Posterior fossaya yay l m Kafa taban destrüksiyonu Orofarenks tutulumu Pterigoid kaslar n invazyonu (n.trigeminis a bas ile) Tm nazofarensks içini doldurursa, XI. Sinir (yumuflak doku paralizisi) ile XII. Sinir (dil paralizisi) III., IV., V., VI. Kraniyal sinir kompresyonu (nadiren (II. Sinir) Retroparotidyen sendrom IX., X., XI., XII. Kraniyal sinir + sempatik sinir kompresyonu Proptosiz Orbitaya direkt yay l m veya superior orbital fissürden kavernöz sinüse geçifl olursa 23

27 TEDAV CERRAH TEDAV Anatomik yeri, kafa taban yla olan s n rlan, erken bilateral ve cerrahi olarak ulafl m güç retrofarengeal nod tutulum özellikleri ile, primer tümör ve boyun bölgesi için yüksek doz radyoterapi nazofarengeal kanserlerde esas tedavi fleklidir. Cerrahi, radyoterapiden sonra rezidüel kalan veya klinik tam yan ttan sonra yineleyen boyun hastal nda radikal boyun diseksiyonu veya ganglion ekstirpasyonu biçiminde yap labilir. (39,40) Radikal boyun diseksiyonu yap labilmesi için boyuna radikal doz fl n verilmifl olmas, primer bölgenin kontrol alt nda olmas ve uzak metastazlar n olmamas gerekir. Yanl fl klinik de erlendirmeleri önlemek amac yla radikal boyun diseksiyonu, radyoterapiden en az üç ay sonra palpabl lenf nod varl söz konusuysa yap l r. Radikal boyun diseksiyonu sonras nda komplikasyon olarak kanama, hematom, seroma, lenf ödem, enfeksiyon, fistül, VII, X ve XII. sinirlerin hasar, karotid rüptürü geliflebilir. (41) Ayr ca erken lokal baflar s zl k oldu unda cerrahi uygulanabilir. (42,43) Robenson ve arkadafllar n n yapt bir çal flmada primer radyoterapi sonras nüks nazofarenks kanserlerinde transpalatal, transservikal ve transmaksiller rezeksiyonlarla uzun süreli kür ve hastal ks z sa kal m oranlan elde edildi i bildirilmifltir. Seçilmifl vakalarda reirradyasyona oranla daha iyi sonuçlar verdi i öne sürülmektedir. Baflka bir yay nda anterior marginal baflar s zl k durumunda radikal cerrahinin iyi sonuçlar verdi i ve lokal kontrolü destekledi i bildirilmifltir. (44) 24

28 RADYOTERAP Tedavi volümü nazofarenks ve çevre dokular 1-2 cm s n r ile, parafarengeal ve servikal lenfatiklerin tümünü içerir. Volüm spinal kord, göz, optik sinir, beyin, beyin sap, hipofiz gibi riskli organlar, ayr ca temporomandibuler eklem, tükrük bezleri, larenks, oral ve orofarengeal mukoza gibi geç morbidite aç s ndan önemli yap lar içermesi ve komflulu unda olmas nedeniyle tedavi plan optimal olmal d r. Radyoterapiye bafllamadan önce tüm hastalarda a z-difl bak m yap lmas, yüzeysel difl çürüklerinin onar lmas, koruma mümkün de ilse çekim yap lmas önerilir. Çekim yap lan bölge fl n alan içinde kal yorsa önce yara iyileflmesi gerekir. Difl bak m için tedavi süresince ve daha sonra yüzeysel flor uygulamas önerilir. Planlanan tedavinin her gün ayn biçimde uygulanabilmesi immobilizasyon gereçleri ile sa lanabilir. En çok termoplastik maskeler kullan l r, lazer giriflleri ve tedavi alanlar n n flaretlenmesi uygulamay kolaylaflt r r ve hastan n yaflam nda sorunlara yol açmaz. Supin pozisyonu do al vücut pozisyonuna yak nl nedeniyle en çok tercih edilenidir. Makroskopik tümör ve lenf nodlan, riskli organlar iflaretleyiciler ile belirlenmelidir. Primer tümör ve servikal metastazlar n uzan m BT veya MRI incelemeleri ile ortaya ç kar l r. Tedavi planlamas n n bu tetkiklerde elde edilen kesitlerden yap lmas önerilir. Planlanan hedef volüm primer tümör ile pozitif lenfatikleri, mikroskopik hastal k riski tafl yan subklinik malign hastal k bölgeleri ile hastan n hareketi ve fl n yada setup ifllemlerinden kaynaklanabilecek düzensizlikleri de içine alan emniyet s n rlar n içermelidir. Bafl boyun radyoterapisinde oldu u gibi s kl kla Co 60 veya 4-6 MV foton kullan l r. Nazofarenks, posterior etmoid hücreler, posterior nazal kavite, maksiller antrum, kafa taban, ve lateral-posterior faringeal duvar, ilaveten retrofaringeal üst servikal, mastoid ve posterior servikal nodlar karfl l kl lateral alanlar ile fl nlan r. (fiekil 16). 25

29 fiekil 16 Primer tümör için kullan lan eksternal karfl l kl lateral alanlar Üst s n r sella taban, alt s n r genellikle tiroid notchtur.(klinik hastal a göre bu afla kayd r labilir). Ön s n r nazal kavite ve maksiller antrumun arka 2 cm'lik k sm n, arkaya do ru ise clivusu 1 cm s n r ile kapsayacak flekildedir. Arkada üst s n r mastoid ve oksipital lenf nodlar n kapsar. Posterior servikal nod büyümesi yoksa küçük bir s n r ile fall-off olmas önlenir. Kafa taban tutulumunda üst s n r pitüiter fossan n en az 1 cm üzerine al n r. Bazen ön alan (antral alan) yan alanlar ile yeterince emniyet içine al namayan öne do ru büyüyen tümör yay l m durumunda (fiekil 19) veya Co 60 ( 4 MV fotonlar) kullan ld nda temporomandibuler eklemin afl n doz almas ndan kaç nmak amac yla kullan l r. (31) fiekil 17 T1, T2 ve erken T3 için lateral saha. Klinik olarak pozitif veya üst boyunda massif nodlar varsa kesik çizgilerle gösterilen alanlar sahaya eklenir. Verifikasyon filmleri de erlendirilerek fl n 5-10 derece arkaya aç land r labilir. Kafa taban boost u için küçültülmüfl alanlar çizgilerle gösterilmifl sahalard r. 26

30 fiekil 18 Ön alanlar: Üst s n rlar göz kürelerine bakar. Medial s n rlar orta hattan 1 cm içerdedir. Alt s n rlar dudak hizas ndad r. Dili tedavi alan d fl na ç karmak için mantar veya dil basaca ndan yararlan l r. Ifl n içeriye do ru derece aç land r l r. fiekil 19 leri T3-T4 tümörleri için yan sahalar. Üst s n r T1-2 erken T3 sahalar n n üst s n r ndan daha yukar d r. Pituiter fossay 1 cm geçer. Arka s n r T1-2 ve erken T3 tümörlerde oldu u gibidir. 27

31 fiekil 20 Sol orbita, etmoid sinus ve burun arkas na yay lan tümörlerde 3 alan (AP ve lateral) tekni i. Ön alan orta hatt 2 cm geçer ve bir göz korunur. Lakrimal bez mümkün oldu unca korunmal d r. Hedef volümde iyi bir doz da l m eldesi için wedge kullan l r. Afla daki tabloda nazofarenks ca da radyoterapi alanlar n özetleyecek olursak: Üst s n r Nazofarenks ca da normal s n rlar Hipofiz bezinin ortas ndan Kafa taban tutulumunda Pituiter fossan n 1 cm üstü Posterior celvikal nod (-) ise Öne do ru yay lma varsa Parafarengeal tm afla do ru uzan m varsa Arka s n r Ön s n r Alt s n r Mastoid ve oksipital lenfdü ümlerini kapsamas için fall-off Nazal kavitenin 2 cm posterioru ve maksiler antrum Troid çelti i Fall-off önleyecek flekilde s n r konur 2 cm öne al n r.öne do ru saha eklenebilir. Afla do ru kayd r l r 28

32 45 Gy sonras üst, alt, ön s n rlar sabit kalarak, posterior s n r spinal kord korumas için öne kayd r l r. Mandibula ve temporomandibuler eklemde dozu azaltmak için geriye kalan Gy'in yüksek enerjili fotonlar (18 MV) ile verilmesi önerilir.(flekil 8). T4 tümörlerde oldu u gibi boost gerekti inde, 5-10 Gy küçük lateral portaller ile nazofarenkse uygulan r. fiekil 21 T 3 N 2 b mazofarenks Ca l hastan n radyoterapi alan fiekil 22 Ayn hastan n supraklaviküler fossa alan fiekil 23 Ayn hastan n boost alan fiekil 24 Sagital planda nazofarenks boost izodoz da l m 29

33 fiekil 25 zodoz da l mlar 4-6 MV x fl nlar ile Gy tümör dozu ve 18 MV x fl nlar ile Gy nazofarenks boost Alt boyun ve supraklavikuler fossa tek ön alan kullan larak 50 Gy doz ile tedavi edilir. Klinik olarak palpabi lenf nodu olmasa bile bu doz proflaksi amac yla uygulanmal d r (47,48 ' Bunu desteklemeyen, sorgulayan çal flmalar da vard r. (45 ' 46) Radyoterapiye bafllamadan önce palpabi olan nodlar total doz Gy olacak flekilde uygun elektron enerjileri ile veya spinal kord bloklar kullan larak ön~arka iki foton alan ile boost almal d r (fiekil 6). Posterior servikal nodlar 5-15 Gy, 9 MeV elektronlar ile küçük lateral alanlar kullan larak desteklenir. Bu amaçla enerjiyi seçerken hedef volümdeki doz da l m n n % homojenite s n rlar n içinde olmas sa lan r. fiekil 26 Alt boyun lenfatikleri fl nlamas nda kullan lan çeflitli alanlar 30

34 Submaksiller bölgede hastal k varsa yada radyoterapi öncesi boyun diseksiyonu yap lm flsa alanlar önden submental bölgeye dek uzat lmal d r. Supraklavikuler alana uzan m oldu unda üst mediasten bölgesinin de fl nlanmas önerilmifltir. Larenks ve spinal kord için sistematik orta hat korumas yap l r. Spinal kord dozunun 45 Gy'i aflmamas na özen gösterilir. Yüksek enerjili x fl nlar mevcut de ilse, medial olarak aç l (20-30 derece) antral alanlar nazofarenks boostu için kullan labilir (fiekil 7a). Bu teknik orofarengeal veya kafa taban tutulumunda kullan lmamal d r. Nazofarenks boostunda stereotaktik radyoterapinin veya brakiterapinin kullan ld baflar l çal flmalar vard r. T1 ve T 2 tümörler 65 Gy, T 3 ve T 4 tümörler Gy doz almal d r. Günlük fraksiyonizasyon cgy'dir. Haftada befl gün uygulan r. Nazofarenks kanserlerinde bimodal yafl da l m vard r. Birinci pik yafl aras ndad r. Çocuk ve genç eriflkinler de yetiflkin hastalar gibi tedavi edilir. (49,50) Tümör dozu hastan n yafl ve evresine ba l olarak Gy olmal d r. 15 yafl üzerinde T 3. 4 lezyonu olanlar da 65 Gy doz uygulan r. Toplam dozun lokal kontrol üzerine etkisi özellikle 65 Gy s n r ile ortaya ç kar. Lokal kontrolü artt rman n yollar ndan biri, daha ileri doz artt rma çal flmalar ile sa lanabilir. Konvansiyonel radyoterapi yöntemlerine bir seçenek olarak gelifltirilen split course rejimi ile lokal tümör kontrolü ve befl y ll k hastal ks z survi karfl laflt rmas nda anlaml fark gösterilememifltir. (54) Çeflitli evrelerde 1446 hasta içeren bir çal flmada, baz subgruplarda split course uygulama ile daha yüksek lokal kontrol elde edilirken, kapsaml sonuçlar konvansiyonel radyoterapi ile daha üstün bulunmufltur (55,38) Hipofraksiyone ve split tedavilerde komplikasyon oranlar daha yüksektir. Akselerasyon ile radyoterapi süresinin k salt lmas lokal kontrolü artt rman n di er bir yolu olarak düflünülmüfl, iki farkl fraksiyonasyon flemas ile yap lan fl nlama sonuçlar karfl laflt r lm fl ve akselere tedavi konvansiyonel fraksiyonasyona oranla gerek lokoregional kontrol gerekse de sa kal m üzerinde anlaml daha üstün bulunmufltur (57,59) Günde iki fraksiyon uyguland nda spinal kord 40 Gy'den fazla doz almamal d r. Bir baflka çal flmada hastalara konvansiyonel, hiperfraksiyone ve akselere hîperfraksiyone flemalar uygulanm fl, 120 cgy x2 /gün fl nlama ile toplam 1000 cgy bir doz art fl n n lokal kontrol ve hastal ks z surviyi daha iyi yöne götürürken, akut toksisitenin daha yüksek insidansta oldu u gözlenmifl 31

35 ve akselere hiperfraksiyone rejim nazofarenks karsinomu tedavisinde önerilmemifltir (60-1) Müköz membran reaksiyonlar n n yo unlu u akselere fl nlama program n güçlefltirmektedir. Günde birden fazla radyoterapi uygulamas ile serebral nekroz insidans n n artt rapor edilmektedir. (67,68) Akselerasyonu sa layan di er bir uygulama ise haftal k tedavi günü say s n artt rmakt r. Retrospektif bir analizde haftada alt kez 2 Gy fraksiyonlarla uygulanan flema konvansiyonel fraksiyonasyon ile karfl laflt r lm fl ve T3-T4 tümörlerde akseîere uygulaman n daha yi lokal kontrol sa lad bildirilmifltir (61 ' 62) Akselere fraksiyonasyonun bir varyant da konkomitant boost tekni idir. (63) Bu teknik ile tedavi süresinin bir bölümünde alan içinde alan uygulanarak, genifl alanlar n içinde boost yap lacak bölgelere, günde ikinci uygulama ile radyasyon vermek mümkün olur. Böylece akselere tedavi gören volüm de küçülmüfl olur. Akselere tümör repopulasyonunun radyoterapi bafllang c ndan 30 gün sonra ortaya ç kt (4), bu sürede hala yaflamakta olan tümör hücrelerinin daha önceki proliferasyonlar ndan daha fazla bir eksponansiyel h zla prolifere olduklar (65) bu nedenle de günde iki kez fl nlaman n bu noktada önemli olaca, tüm tedavi boyunca gerekli olmay p bu subpopulasyonda etkili olaca ifade edilmektedir. Tedavi süresinin planland ndan uzun sürmesi lokal kontrolü olumsuz etkiler Nazofarenks karsinomlar n n radyoterapisinde optimal fraksiyonasyon henüz netleflmemifltir. 32

36 KONFORMAL RADYOTERAP Konformal tedavi üç boyutlu radyoterapi ve Intensity Modulated Radiotherapy (IMRT) biçiminde fraksiyone olarak uygulanabilir. Nazofarenks kanserlerinde radyasyon dozunun art fl lokal kontrolde ve buna ba l olarak sa kal mda art fl sa lar. Ancak radyoterapi volümü spinal kord, beyin, beyin sap, optik sinir, göz, hipof z, parotis gibi riskli organlar içerir veya komflulu unda yer al r. Konformal tedavi çoklu alan giriflleri, farkl enerjiler, wedge'ler, kompansatuar bloklar kullanarak riskli organlarda tolerans dozu afl lmadan, boost veya salvage tedavi olarak tümörde yeterli ve hatta yüksek doz uygulamaya izin verir. (69,70,71) Multileaf kollimasyon doz da l m ve 3-D tedavi planlamas ile etkinli in önemli ölçüde artt saptanm flt r. (72) Bafl ve boyun kanserleri üzerinde IMRT ile yap lan bir çal flmada, klinik araflt rma tümör kontrolünde ümit verici bulunurken, fliddetli akut yan etki olmad not edilmifltir. (73,74) Sultanem ve ark. yapt klar 35 hastal k bir çal flmada nazofarenks kanserleri tedavisinde IMRT kullan m ile, çevre kritik organ ve yap lar n alm fl olduklar radyasyon dozlar n flu flekilde bildirmifllerdir; beyin sap %5'i 48,3 Gy, optik kiazma 23,9 Gy, sa ve sol optik sinirler 15'er Gy, sa ve sol parotis glandlann n %50'si 43,2 ve 41 Gy, hipof z 46,3 Gy, sa ve sol temporomandibuler eklemler 60,5 ve 58,3 Gy, kulaklar 52 Gy'dir. IMRT ile mükemmel lokoregional kontrol baflar lm flt r. Tümörün en iyi flekilde sar lmas n sa lar ve tükrük bezi ile di er kritik normal dokular n anlaml korumas yla birlikte hedefe yüksek doz verilmesini mümkün k lar.(fiekil 27) (7) IMRT, 3-D konvansiyonel planlamadan daha iyi doz art r m ve normal doku (75,76) (flekil 28) korumas sa lar. fiekil 27 33

37 fiekil 28 Multileaf kolimatör ve 3-D planlama kullan l m 34

38 fiekil 29 T 4 N 2 b nazofarenks Ca l hastan n radyoterapi alan ve 70 Gy sonundaki görünümü 35

39 BRAK TERAPI Nazofarenks kanserlerinde intrakaviter brakiterapinin oluflturdu u yüksek doz gradiyenti, s n rl bir biçimde uygulanmas n zorunlu k lar. Genellikle 0,5-1 cm derinlikte cgy olacak flekilde önerilmektedir. Eksternal flnlama ile kombine olarak lokal persistans, rekürrens veya boost tedavisi amac yla kullan lm flt r. (78,79) (fiekil 9). Uygulama iki pediatrik endotrakeal tüpe 20 mg radyuma eflde er Cs 137 yüklenerek ya tek aplikasyonda 2000 cgy veya iki aplikasyonda 1000'er cgy verilmesi fleklindedir. Doz referans noktas mukoza alt nda 0,5 cm'de ve doz oran 1,2 Gy / saat tir. Yaln z eksternal radyoterapi ile tedavi edilen hastalar ilave brakiterapi boostu verilenlerle karfl laflt r ld nda, brakiterapi uygulananlar n daha iyi lokal kontrole sahip oldu u gösterilmifltir. (80,81) En iyi tümör kontrolü T1 ve T 2 lezyonlarda baflar l r. (82) Kafa taban tutulumu ve intrakranial yay l m bu tedavi için uygun de ildir. Lokal persistant T3, orofarengeal veya parafarengeal T2 tümörlerde yetersiz salvage sa lamaktad r. Adjuvant brakiterapi eksternal radyoterapiye komplet cevap vermifl olan erken evre hastal kta tümör kontrolünü artt rmaz. Primer tümörler için Gy eksternal radyoterapiyi takiben ortalama Gy, rekürrent veya persistant grupta ise ortalama Gy intrakaviter tedavi uygulanm flt r(78). fiekil 30 Eksternal fl nlama ve intrakaviter implant ile birleflik izodoz e rileri 36

40 KEMOTERAPI Genel olarak radyosensitiv bir tümör olarak de erlendirilen nazofarenks kanserleri yak n zamandaki araflt rma ve çal flmalarda kemoterapiye de duyarl oldu u gösterilmifltir. (84,85) Erken evre lezyonlar için tek bafl na radyoterapi ile yüksek survival oranlar elde edilirken, ileri nazofarenks karsinomlar n n kontrol oranlar kötüdür. Primer tümörün ileri oluflunun lokal kontrolde problem oluflturmas ve özellikle yayg n nodal hastal n yüksek uzak metastaz riski oldu u bilinmektedir. Neoadjuvan veya indüksiyon kemoterapisini takiben definitif radyoterapi birçok faz II ve faz III çalflmada araflt r lm flt r. ndüksiyon kemoterapisi ile hem lokoregional kontrol hem de uzak baflar s zl n azalma olas l bu yaklafl m n araflt r lmas n indüklemifltir. Ne var ki yaln z radyoterapi ile karfl laflt r ld nda toplam sa kal m avantaj ortaya ç kmam fl, kemoterapiye yüksek cevap oran ile birlikte yaln z radyoterapiye göre daha uzun metastazs z survi ve hastal ks z sa kal m oran nda iyileflme gözlenmifltir. (86,94) Bu çal flmalarda, standart radyoterapi uygulamas öncesinde genellikle 2 yada 3 kür cisplatin bazl kemoterapi verilmektedir. Kemoterapi ve radyoterapi kombinasyonunun di er bir flekli de efl zamanl uygulamad r. Standart radyoterapinin ve 43. günleri tek ajan cisplatin veya tedavinin 1. ve 6. haftalar nda cisplatin ve 5-fluorouracil befl günlük devaml infüzyonu fleklinde uygulanm flt r.bir di er konkomitant uygulama ise;2 kür dosetaxel ve cisplatin indüksiyon kemoterapisinden sonra, konkomitant olarak haftal k dosetaxel 20mg/m2/hafta ve cisplatin 25 gr/m2/haftad r. Tek bafl na radyoterapi ile yap lan karfl laflt rmal çal flmalarda konkomitant uygulamalar progresyonsuz ve genel sa kal m üzerine belirgin üstünlük göstermifl ve lokal ileri nazofarengeal karsinomlarda standart tedavi olarak benimsenmifltir (95,104) Alt randomize deneyden oluflan 1528 hastal k metaanalizin sonuçlar na göre radyoterapi ve kemoterapi kombinasyonu ile tedavi sonras 2 y l için %37, 3 y l için %40 ve 4 y l için %34 oranda hastal ks z survi / progresyonsuz survide artma gösterilmifltir. 3 ve 4 y ll k toplam survi s ras yla % 19 ve % 20 oranda artm fl, 4 y ll k survi art fl istatistiksel anlaml bulunmufltur. (97) Sitotoksik ilaç olarak ço unlukla 5-fluorouracil, bleomisin, cyclophosphamide, cisplatin, epirubicin, dosetaksel ve metotreksat kullan lm flt r. Cisplatin ve antrasiklin içeren kombinasyonlar en aktif rejimlerdir. 37

41 Metastatik hastalardaki çal flmalarda % 19'u tam cevap olmak üzere % 80 toplam cevap sa land, %13'ünde uzun süreli hastal ks z sa kal m elde edildi i bildirilmifltir.(110) REKÜRRENT TÜMÖRLER Persistant hastal kta lezyon asla tam regrese olmaz, gerçek relaps durumu ise tümörün komplet regresyonundan en az bir y l sonra lezyonun tekrar görülmesidir. Erken evre rekurrensler düflük doz veya co rafi hatalardan dolay d r, agressiv fl nlama lokal tümör kontrolü ve uzun süreli survi sa layabilir. Eksternal radyoterapi, brakiterapi ve ikisinin kombinasyonu kullan labilir. Total doz bafllang çta verilen fl n dozuna ve fl nlanan santral sinir sistemi volümüne ba l d r Tümör nazofarenks d fl na yay lmam flsa 6x6 cm alanlar genellikle yeterlidir. Kafa taban destrüksiyonu varsa 8x8 veya 10x10 cm alanlar gerekir. Yüksek enerjili fotonlar (>15 MV) ile bafllang ç dozuna ba l olarak Gy doz verilebilir. Brakiterapi ile kombine tedavi grubunda tümör kontrolü daha iyidir. Standart radyoterapi olas l olmad nda cerrahi salvage bazen baflar labilir. Tümörün transfasial yolla ç kar lmas ile %72 oranda 36 ay hastal ks z takip (105) not edilmifltir. Transoropalatal, maksiller ve mandibuler yaklafl mlar n kullan ld bîr çal flmada da %47 befl y l sa kal m bildirilmifl, nazofarenjektomi sonras postoperatif radyoterapi uygulamas ile survi ve tümör kontrolünün anlaml art fl sa layaca ileri sürülmüfltür. (106) Cerrahi komplikasyonlar; palatal defekt, trismus, effuzyonlu otitis media, disfaji ve nazal regurjitasyondur Fotodinamik Tedavi Hematoporfirin deriveleri kullan larak uygulanan fotodinamik tedavi, T1-2 evresinde lokal rekürrent veya rezidüel nazofarengeal karsinomu etkili flekilde kontrol edebilece i bildirilmifltir. Tedaviden 48 saat önce 2,5 mg/kg IV hematoporfirin derivesi injekte edilmifl, topikal anestezi alt nda ilaç 630 nm lazer fl ile aktive edilerek tüm tedavi 30 dakikada baflar lm flt r. Teknik ciddi yan etki tafl maz.(130,131,132) 38

42 STEREOTAKT K RADYOTERAP Pahal bir teknik oluflu yayg n kullan m n s n rlamas na ra men baz merkezlerde standart nazofarenks boostunda ve lokal rekürrenslerin tedavisinde reirradyasyon sonras boostunda çal fl lm flt r. (107,108,109) Persistant veya rekürrent T _ 2 hastal n salvage tedavisinde % 82 oranda bir y ll k lokal kontrol elde edilmifl, efektif bir tedavi modeli olarak yorumlanm flt r. (1I0,I11) kinci seri radyoterapi (50 Gy) sonras boost olarak kullan m (15-35 Gy) ile bir ve iki y ll k survi oranlan s ras yla %83 ve %65 bildirilmifltir. (43) Evre III-IV hastalar için standart Gy eksternal radyoterapi sonras 7-15 Gy stereotaktik radyoterapi uygulanm fl, ortalama 21 ayl k izlemde %100 lokal kontrol elde edilmifltir. (112) TEDAV SONUÇLARI VE PROGNOST K FAKTÖRLER Erken evre lezyonlarda (T1 -T 2 ) eksternal radyoterapi iyi lokal kontrol oran sa lar. yi planlama ve uygulama ile eksternal radyoterapi T1 tümörlerde en az %90 ve T 2 de % lokal kontrol sa lamaktad r. T 3 ve T 4 için bu oranlar anlaml daha düflük olup s ras yla %62-73 ve %44-71 aras nda de iflir (11) Radyoterapideki geliflmeler ve kemoterapi kombinasyonunun ek terapotik etkisi ile befl y ll k sa kal mlar % ve daha da iyi sonuçlara ulaflmaktad r. Surviyi etkileyen faktörler; tümör histolojisi, evresi, yafl, cinsiyet, kranial sinir ve boyun tutulumu gibi hasta ve hastal a ba l faktörlerin yan s ra tedavi tekni i, radyoterapi dozu ve fraksiyonasyonu, tedavi volümü ve adjuvant tedavi gibi faktörlerdir. (114} Tümörün histolojik tipi lokal kontrol ve surviyi etkiler. Keratinize karsinomlar nonkeratinize tiplere oranla daha yüksek lokal ileri tümör insidans gösterirken daha düflük lenfatik ve uzak metastaz nsidans na sahiptir. Kontrol edilemeyen primer tümör ve nodal metastaz nedeniyle ölüm insidans daha yüksek oldu undan survi oran daha kötüdür.(115,116,117) Primer tümör kontrol oranlar s ras yla keratinize nonkeratinize lezyonlarda %29 a karfl % 79 dur. Nonkeratinize karsinomlarda lokal kontrol oran daha yüksek iken uzak metastazlar daha s kt r ve ço unlukla ölüm nedenidir. 39

43 Hastal n evresi önemli bir prognostik faktördür. Evre 1 ve 2 de prognoz iyiyken Evre 3 ve 4 de daha kötüdür. leri T stage ve kranial sinir defisiti lokal kontrolde prognostik de er tafl r. (51,83) Bulky veya fikse nodal tutulum veya alt boyunda veya bilateral boyun tutulumu durumunda uzak baflar s zl k riski daha büyüktür. (lll,1l8) T klasifikasyonu ve clivus s n r lokoregional kontrolde önemli faktörlerdir. (119) 50 yafl n alt ndaki hastalarda survi daha yafll olanlara göre daha iyidir. Ancak 20 yafl alt ndaki hastalarda oldukça kötüdür. Kad nlarda survinin daha iyi oldu una inan lmaktad r. (117,120) Erken evre nazofarenks kanserlerinde tedavi süresi ve radyasyon dozu iki önemli faktördür. Eksternal radyoterapi ile birlikte brakiterapi boostu uygulanan hastalar da toplam tedavi süresi 12 haftay aflmayanlar ve radyoterapi dozu 75 Gy üzerinde olmayanlar en iyi sonuçlara sahip bulunmufltur. (121) 75 Gy ve üzeri doz uygulamas lokal kontrol ve survival avantaj sa lamam flt r. Befl y l hastal ks z ve toplam survi s ras yla % 84.7 ve% 84.2 dir. Lokal kontrol için T 1-3 ve T4 aras nda büyük z tl k not edilmifltir. T 4 tümörler daha fazla doz artt r m veya di er stratejilerin kullan m ile daha güçlü tedavi düzenlemesi gerektirir. fiekil 31 Nazofarenks Ca l bir hastan n tedavi öncesi ve neoadjuvan KT+RT sonras nda 3. ve 6. aydaki görünümü 40

44 Yüz ve boyun bölgesinde a r yak nmas olan hasta grubunda sa kal m oran n n çok düflük oldu u saptanm flt r. Klinik olarak a r kemik, meninks, prevertebral fasia invazyonuna efllik eden bir semptom oldu u için prognozun kötü olmas beklenebilir. (122) Tümör oksijenasyonunun lokal kontrol aç s ndan terapotik kazanç ile iliflkisi belirtilmifl, uygun hemoglobin düzeyi ile daha iyi lokal kontrol sa land not edilmifltir. (123) 41

45 RADYOTERAP KOMPL KASYON VE SEKELLER Akut Toksisite lk s rada mukozit gelmektedir. Pseudomembranlar ve ülserasyonlarla karakterize bu tabloya enfeksiyon eklenebilir. Tedavi s ras nda mukozit geliflmesi ile hastalar n beslenmesi bozulur, kilo kayb tedavi baflar s n olumsuz etkiler. Doz s n rlay c olup tedaviye ara verilmesine ve bu sebeple tedavi baflar s zl na yol açan komplikasyondur. Radyoterapiye sekonder oral mukozit proflaksisi, semptomatik ve palyatif tedavisinde, direk sitoprotektan olan sukralfat, prostaglandinler, antioksidanlar, amifostin, gümüfl nitrat ve hidrojen peroksit gibi astringentler veya indirek sitoprotektan olan hematopoetik growth faktörler, antiinfiamatuarlar, immunoglobulinler ve antimikrobial ajanlar kullan lmaktad r. Disfaji genellikle tedavinin ikinci haftas bafllar ve üç-dört hafta sürebilir, s k görülür. (124) Kserostomi, tat duyusunda kay p, difl problemleri, iflitme kayb, seröz otit akut yan etkilerle ilgili en önemli semptom ve bulgulard r. Geç Etkiler Geç yan etkiler yönünden önem tafl yan yap lar temporal loblar, hipotalamus, hipofiz, beyin sap, medulla spinalis, optik sinir, optik kiazma, temporomandibuler eklem ve kulakt r. Bu dokular n s n rl tolerans dozlar Gy sonras nda alan boyutlar n n küçültülmesini zorunlu k lar. Kserostomi ve difl problemleri en s k görülen geç yan etkilerdir. Radyoterapiye sekonder tükrük bezi hasar, tedavi s ras nda ortaya ç kar ve geri dönüsümsüzdür (>40 Gy). Yetersiz tükrük oluflumu çi neme-yutma bozukluklar konuflma güçlü ü, a z hijyeninin bozulmas ndan kaynaklanan difl çürükleri gibi önemli problemlere neden olur. Konformal radyoterapi uygulamalar yla radyasyona maruz kalan tükrük bezi volümünün azalt lmas, pilokarpin gibi ajanlarla fl nlanan tükrük bezinde fonksiyonun indüklenmesi, amifostin gibi ajanlarla normal hücrelerin profaksisi ve GM-CSF kullan m gibi birçok yöntem bu yan etkilerden korunmak amac yla kullan lmaktad r. 42