Çocuk ve Adolesanlarda Hiperandrojenizm

Transkript

1 İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Adolesan Sağlığı Sempozyum Dizisi No: 43 Mart 2005; s Çocuk ve Adolesanlarda Hiperandrojenizm Dr. Müge Gökçe, Prof. Dr. Feyza Darendeliler Androjenler; baş lıca etkilerini deri, kas, ke mik ve üreme organları üzerinde gösteren steroid yapıda hormonlardır. Androjen fazlalı ğı peripübertal ve post pü ber tal kızlarda, hirsutizm, akne, virilizasyon ya da menstrüasyon bozukluklarına neden olabilir. Hirsutizm; kızlarda özellikle yüz, çene, bo yun, göv de ön-or ta hat, sırt ve uyluk iç yüzünde görülen, erkek tipi kıllanma artı şına verilen isimdir. Genel toplumda görülme sıklı ğı %5-8 ola rak bildirilmektedir. Androjen fazlalı ğı nın ya da de ri de art mış and ro jen et ki si nin gös ter ge si dir. Hi pert ri koz ise; ay nı yaş ve cin se gö re kılların aşı rı büyümesine verilen isimdir. Hipertrikozun androjen fazlalı ğı ile ilişkisi yoktur. Genetik ve etnik nedenlerin rol oynadı ğı dü şünülmektedir. Peripübertal kız çocuklarında adrenal korteks ve overler baş lıca androjen kaynakları dır. And ro jen ler ya di rekt ola rak bu organlardan salgılanır ya da periferde diğer steroid yapıdaki prekürsörlerden dönüşümle elde edilir. Adrenal kortekste üretilen baş lıca androjenler; dehidroepiandosteron (DHEA), de hid ro epi an dos te ron-sül fat (DHEA-S) ve and ros te ne di on dur (Δ 4 - AS) 1. Adrenal androjen sentezi ve salı nı mından sorumlu hormon ise; adrenokortikotropin hormondur (ACTH) (Tablo 1). Overlerde; androjen üretimi luteiniz hormon (LH) uyarı sı al tın da te ka ve stro ma hüc re le ri ile kor pus lu te um dan olur. Overlerde sentezlenen baş lıca androjenler ise; Δ 4 - AS ve testosterondur. Hirsutizm; fizik muayene sırasında Ferriman-Gallwey derecelendirme tablosuna göre de ğerlendirilip puanlandı rılabilir. 2 Kızlarda androjene duyarlı 11 böl ge de (üst du dak, çe ne, gö ğüs, üst kol, alt kol, üst sırt, alt sırt, uy luk, kalça, üst ab do men ve alt ab do men) 0 dan (ter mi nal kıl yok) 4 e (be lir gin si yah, kalın kıl) ka dar pu an la ma ya pılarak skor be lir le nir. Bu pu an la ma sis te min de; <8 pu an nor mal, 8-16 ha fif, or ta ve >25 ağır hirsutizm olarak değerlendiri lir (Tab lo 2 ve Şekil 2). 169

2 Müge Gökçe, Feyza Darendeliler 170

3 Çocuk ve Adolesanlarda Hiperandrojenizm Tab lo 2. Ferriman Gallwey skorlama tablosu Üst dudak Dış kenarlarda birkaç adet Dış kenarlarda biraz daha fazla Dış kenarlardan orta hatta yayılma Dış kenarlardan içe doğru yayılma Çene Birkaç adet Biraz daha fazla Tümüyle kaplı Tümüyle kaplı Göğüs Areola çevresinde Areola çevresi ve orta hat ayrı ayrı Areola çevresi ve orta hat birleşik Tümüyle kaplı Üst sırt Birkaç adet Biraz daha fazla Tümüyle kaplı Tümüyle kaplı Alt sırt Sakral bölgede az Sakral bölgeden yana doğru uzanım Sakral bölgenin 3/4 ü Tümüyle kaplı Üst karın Orta hatta birkaç Orta hatta biraz fazla Tümüyle kaplı Tümüyle kaplı Alt karın Orta hatta birkaç adet Orta hatta biraz daha fazla Orta hatta band tarzında Ters V şeklinde Üst kol ünden az _-1/2 arası Tümüyle kaplı Tümüyle kaplı Ön kol Birkaç adet Biraz daha fazla Yaygın Tümüyle kaplı Uyluk Birkaç adet Biraz daha fazla Yaygın Tümüyle kaplı Bacak Birkaç adet Biraz daha fazla Yaygın Tümüyle kaplı Tab lo 3. Peri ve postpübertal kızlarda hiperandrojenemi nedenleri I- Adrenal nedenler II - Over kaynaklı nedenler Konjenital adrenal hiperplazi Polikistik over sendromu (nonklasik) İnsülin direnci birlikteliği/ veya yokluğu 21-hidroksilaz eksikliği Stromal hipertekozis 11-hidroksilaz eksikliği Over tümörleri 3-hidroksisteroid dehidrogenaz Lipoma Fonksiyonel adrenal hiperandrojenizm Luteoma Cushing Sendromu/hastalığı Stroma hücreli tümör Adrenal tümörler Hilar hücreli tümör Hiperprolaktinemi Hilar hücre hiperplazisi Glikokortikoid reseptör mutasyonu Steroidogenez defektleri 11-hidroksisteroid dehidrogenaz 1 eksikliği 17 hidrosteroid dehidrogenaz eksikliği eksikliği Aromataz eksikliği Tip-2 3 beta hidroksisteroid dehidrogenaz eksikliği III- Periferik nedenler IV- İdiyopatik Obezite Artmış organ duyarlılığı 171

4 Müge Gökçe, Feyza Darendeliler Şekil 1. Ferriman-Gallwey değerlendirme tablosu 172

5 Çocuk ve Adolesanlarda Hiperandrojenizm 173

6 Müge Gökçe, Feyza Darendeliler Adolesan kızlarda; hirsutizm nedenlerini gonadal, adrenal ve periferik nedenler olmak üzere üç ana grupta toplayabiliriz. Hirsutizm nedenleri Tablo 3 de özetlenmiş tir. Çok na dir gö rü len ba zı olgularda, germ hücreli ya da diğer tümörler aşı rı androjen üretimine yol açarlar. İdiyopatik hirsutizm ise; normal serum androjen düzeyine rağmen, 5α redüktaz enziminin derideki aktivitesinin art mış olmasına bağ lı ola rak ge li şir. 3 Diazoksit, minoksidil, fenitoin ve siklosporin gibi ilaçların kullanı mı da hirsutizme yol açabilir. 3 ADRENAL KAYNAKLI NEDENLER Kon je ni tal Ad re nal Hi perp la zi (KAH) Adrenal kaynaklı hir su tiz min en sık nedenidir. Steroid biyosentezinde gerekli adrenokortikal enzimlerden birinin aktivitesinde, otozomal resesif geçen bir defekt sonucu azalma ile ortaya çıkan konjenital adrenal hiperplazilerin da ha ha fif ve fark lı mutasyonlarla oluşan nonklasik (NKKAH) formları; hirsutizme yol açar. Adrenokortikal enzimlerin eksikli ğinde; kortizol sentezinin azalması ile ne ga tif ge ri bil di rim or ta dan kal kar ve ACTH sti mülasyonunun artmasıyla aşı rı androjen sentezi baş lar. NKKAH için de en sık olan 21-hid roksilaz eksikli ğidir. Prematür adrenarşla gelen çocuklarda %0-40 arasında, hirsutizm ve/veya menstrüasyon bozukluğu ile gelenlerde %1-30 gibi de ğişken oranlarda bildirilmektedir. Nonklasik 21 hidroksilaz eksikli ğinin toplumda sıklı ğı 1/100-1/1000 ara sında verilmektedir. 4,5 Foliküler fazda sabah alınan 17-hidroksiprogesteron (17OHP) düzeyinin 2ng/ml nin üzerinde ve ya ACTH uya rı lı 17OHP düzeyinin 12ng/ml üzerinde olması ta nı koydurucudur. 6 Ke sin ta nı mo leküler analiz ile konur. Fonksiyonel Adrenal Hiperandrojenizm Abartı lı adrenarş veya izole adrenal androjen artı şı olarak tanımlanır. Ba zal ve/ve ya ACTH uya rı sı sonrası ha fif DHEA-S ar tı şı ile be ra ber and rostenedion ve 17OHP artı şı da var dır. Bu adrenal androjen artı şı nın nedeni tam olarak bilinmemekle beraber bazı yazarlar tarafından fonksiyonel adrenal hiperandrojenemi olarak adlandı rıl mak ta ve 17 hid rok si laz (17OH) ve ya liyaz aktivite artı şına bağlanmaktadır. Cushing Sendromu Hastalığı Cushing Sendromu ya da hastalı ğı sadece glikokortikoid fazlalı ğı bulgularına yol aç maz ay nı zamanda hirsutizm veya virilizm bulguları da gösterebilir. Hirsutizmin nadir görülen nedenleri arasındadır. 2-4 yaş al tı çocuklarda %75 174

7 Çocuk ve Adolesanlarda Hiperandrojenizm oranında adrenal tümörden, 10 yaş üze ri ço cuk lar da ise %75 hi po ta la mo-hi pofizer sistemden kaynaklanır. Hir su tizm ise %75-80 ara sında görülür. Obezite, aydede yüzü, stria ve hipertansiyon gibi hiperkortizolemi bulguları sıklıkla hirsutizme eşlik eder. Adrenal tümörlerden kaynaklanan Cushing sendromlu olguların yak la şık %40 ın da tek ba şına hiperandrojenemi ve virilizasyon bulguları bulunur. Ad re nal Tü mör ler Ad re nal ade nom ya da kar sinomlar serum DHEA ve DHEA-S düzeylerinde aşı rı ar tı şa neden olabilirler. Bu olgularda hiperandrojenizm bulguları aniden ortaya çı kar ve hızla ilerler. Çoğunlukla virilizm bulguları da eş lik eder. Bazı adrenal tümörlerde, Δ 4 -AS ve tes tos te ron dü zey le ri de ar tış gös te re bi lir. Radyolojik ve hormonal değerlendirme sonrası tü mö rün bir an ön ce çıkarılması gerekmektedir. Hi perp ro lak ti ne mi Hiperprolaktineminin en sık ne de ni pro lak ti no ma dır. Hiperprolaktinemi, mens tü rel bo zuk luk la ra, ga lak to re ye ve in fer ti li te ye yol aça bi lir. Pro lak tin düzeyi yüksek olan kızlarda, serum DHEA ve DHEA-S düzeyleri yüksek saptanır. 7 Hi perp ro lak ti ne mi si olan ol gu lar da ACTH uya rı sına Δ 4 -AS ve kor ti zol yanıtları nın yüksek oldu ğu gösterilmiştir. 8 Ay rıca prolaktin androjenlerin doku düzeyinde etkilerini göstermelerinde rol oy nar. 9 Polikistik over sendromuna da, hiperprolaktinemi eşlik edebilir. OVER KAYNAKLI NEDENLER Polikistik Over Sendromu (PKOS) PKOS; kli nik ve/ve ya biyokimyasal hiperandrojenizm bulguları (hir sutizm, ak ne, vi ri lizm) ve kro nik anovülasyon (amenore, oligomenore, polimenore ve infertilite) ile karakterize bir tablodur. PKOS na insülin direnci ve obe zite eşlik edebilir. Görülme sıklı ğı %4-7 dir. PKOS semp tom ve bulguları püberteden sonra ortaya çıkar. Serbest ve total testosteron, Δ 4 -AS dü ze yi ve LH/FSH oranı yükselmiş, IGF-1 düzeyi ise azalmış t ır. PKOS lu olguların %31-35 in de glikoz toleransı bozuk bulunmuş, %7,5-10 nun da ise tip 2 di ya bet sap tan mıştır. 10 Aşı rı insülin karaciğerden cins hormon bağlayan globulinin sentezini azaltarak serbest testosteron düzeyini arttı rır. Bu da LH da ar tı şa ve FSH da baskı lan ma ya yol açar. PKOS nda ki kro nik hi pe rand ro je niz min ne de ni bu şekilde açıklanmaktadır. 175

8 Müge Gökçe, Feyza Darendeliler Tab lo 4. Dekzametazon süpresyon testi Kortizol, serbest testosteron, DHEAS Deksametazon 1mg/m 2 x 5gün Androjenler baskılı değil Androjenler baskılı Kortizol Kortizol Anormal Normal baskılı baskılı değil ACTH testi ACTH testi PKOS Tümör Cushing KAH Hiperprolaktinemi İdyopatik And ro jen Sal gı la yan Over Tü mör le ri Androjen salgılayan over tümörlerine çocukluk yaş grubunda oldukça az rastlanır. Hızlı ge li şen tablolarda ve özellikle Δ 4 -AS ya da testosteron düzeyinin belirgin olarak artmış ol du ğu ol gu lar da ak la gel me li dir. Over tü mör le rinin en sık görüleni germ hücre kaynaklı olanlardır. Aro ma taz Ek sik li ği Aromataz enzimi; testosteronu periferde östrojene dönüştüren bir enzimdir. Eksikliğinde; hirsutizm, kliteromegali, primer amenore ve overlerde çok sayı da kist gö rü le bi lir. Bu ol gu la rın serum testosteron ve LH düzeyleri yüksek, östrojen düzeyleri düşüktür. AYIRICI TANI Hirsutizm tablosunda başvuran bir olgudan önce ayrıntı lı bir öy kü alınmalı ve dikkatlice fizik muayenesi yapılmalı dır. Öyküde etnik köken, aile öyküsü, bulguların ortaya çı kı şı zamanı ve iler le me hı zı sorgulanmalı dır. Ferriman-Gallwey skorlama sistemine göre hirsutizmin derecesi değerlendirilmeli dir. Kli te ro me ga li, ses ka lınlaşması gibi virilizm bulguları nın ve mens trü el bozuklukların eş lik edip et me di ği iyice sorgulanmalı dır. İlk basamak olarak, se rum 17-OHP, DHEA-S, Δ 4 -AS ve to tal/serbest testosteron düzeyleri ölçülmelidir. Eğer bu hormonların serum düzeyleri normal saptanırsa, idiopatik hirsutizm olabileceği dü şünülerek cins hormonu bağlayan globülin (SHBG) düzeyine bakılmalı dır. Peripübertal kızlarda zaman içinde yavaş ge li şen hirsutizm/akne hikayesi ve be lir gin mens trüel bo zuk luk lar söz ko nu su ise, PKOS, nonk la sik KAH, idiyopatik adrenal hiperandrojenizm, tiroid hastalıkları ve hiperprolaktinemi 176

9 Çocuk ve Adolesanlarda Hiperandrojenizm akla gelmelidir. Serum 17-OH P, androstenedion, DHEA-S, testosteron, LH, FSH, st4, TSH, prolaktin düzeylerine bakılmalı dır. Vi ri lizm bul guları nın eşlik etmediği olgularda adrenal tümör olası lığı oldukça düşüktür ancak oldukça yüksek DHEA ve DHEA-S (>700 g/dl) düzeylerinde adrenal tümör unutulmamalı dır. Böy le bir du rum da ba tın ult rasonografisi, ileri görüntüleme yöntemleri yapılmalı dır. Dekzametazon süpresyon tes ti ayı rı cı ta nıda yardımcı olabilir (Tablo 4). Hiperprolaktinemi olguların da ise, ön ce lik le bu du ru ma yol aça bi le cek bir ilaç kul la nı mı (antipsikotik ya da oral kontraseptif) sorgulanmalı dır. Da ha sonra prolaktin salgılayan bir hipofiz adenomunu atlamamak için hipotalamo-hipofizer bölgeyi ayrıntı lı gösteren bir görüntüleme yapılmalı dır. LH düzeyi ile be raber özellikle serbest testosteron (>200ng/dl) ve Δ 4 - AS (>3,5ng/ml) dü zey le ri nin yük sel di ği ol gu lar da mut la ka over gö rün tü le me si ve se rum Δ-hCG incelemesi yapılarak PKOS, androjen salgılayan over tümörü ya da hcg üre ten germ hüc re li tü mör ler dışlanmalı dır. PKOS lu olgularda ya da ovarian steroid enzim defektlerinde, LHRH stimülasyon testinde LH cevabı yüksek saptanır. 11 Bu durumda mutlaka jinekolojik muayene, gerekirse laparoskopi, önerilmelidir. TEDAVİ Hiperandrojenizmde tedaviyi başlatabilmek için öncelikle etiyolojinin doğru ola rak sap tanması gerekmektedir. A. Nonklasik KAH/İdiyopatik Adrenal Hiperandrojenizm Aşı rı adrenal androjen sentezinin baskılanması dü şük doz oral glikokortikoid tedavisi ile sağlanabilir. Çocukluk ça ğında tercih edilen mg/m2/ gün 2-3 dozda olmak üzere hidrokortizondur. Stres durumların da doz 2-3 ka tına art tı rılabilir. Daha ileri yaşlarda ise tercih edilen gece yatarken 0,25-0,375 mg dozunda dekzametazondur. Tedavi başlangı cından yakla şık 2-3 ay son ra menstürel düzensizlikler ortadan kalkarken, 1 yıl sonra ise hirsutizm bulguları kaybolur. Tedavi sırasında düzenli aralıklarla serum 17-OH P, Δ 4 -AS ve DHEA düzeylerine bakılmalı dır. B. Polikistik Over Sendromu / Stromal Hipertekosis İnsülin direncinin ve/veya obezitenin eşlik etti ği PKOS lu ol gularda; öncelikle hiperandrojenizmin asıl ne de ni olan hi pe rin sü li ne mi nin te da vi edil me si şarttır. Bu nedenle öncelikle diyet ve egzersiz önerileri ile tartı kay bı nın sağ- 177

10 Müge Gökçe, Feyza Darendeliler lanması gerekmektedir. Bunun yeterli olmadı ğı durumlarda bazı farmakolojik ajanlara başvurulur. Metformin hidroklorid; intestinal glikoz emilimini, hepatik glikoz üretimini azal tıp, periferik dokularda glikoz kullanı mı nı art tırarak etkisini gösterir. 12 Gün de mg ola rak 2 ya da 3 doz da- kul la nıldı ğında glisemik parametreleri düzenler, insülin düzeyini düşürür. Böylelikle menstürel siklüs düzene girer. Troglitazon; insülin duyarlı lı ğı nı art tıran baş ka bir ilaç tır. PKOS lu olgularda; günde mg kul lanı mı ile tüm glisemik parametreleri ve ovülasyonu düzene sokmaktadır. Ço cuk ve ado lesanlarda kullanı mı öne rilmemektedir. Eğer PKOS lu olgularda ana sorun hirsutizm ise; kombine oral kontraseptiflerle beraber anti-androjen tedavi kullanılabilir. Anti-androjen tedavi idiyopatik hirsutizm tedavisinde anlatılacaktır. Siklik kombine oral kontraseptif kullanı mı ile, uzun dönemde serbest östrojene bağ lı ge li şebilecek endometrial hiperplazi riski ortadan kalkmış olur. Sik lik oral kont ra sep tif ile be ra ber, go na dot ro pin sal gı la tı c ı hor mon (GnRH) analog tedavisi kemik mineral yo ğunlu ğunun korunması açı sından önemlidir. Bu kombine tedavi ile, over kaynaklı androjen sentezi azalıp, cins steroidlerini bağ la yan glo bü lin (SHBG) dü ze yi ar tar. Bu ne den le, bu te da vi protokolü PKOS ya da stromal hipertekozis olgularında oldukça başarı lı dır Hiperprolaktineminin eşlik etti ği PKOS lu olgularda dopamin agonisti olan bromokriptin tedavisi de önerilmektedir. Böylece menstürel siklüs düzene girmekte, ancak hirsutizm üzerine etkileri tam olarak bilinmemektedir. C. İdiyopatik Hirsutizm İdiyopatik hiperandrojenizm olgularında, anti-androjenik ilaçlar ilk tercihtir. Ancak; tüm anti-androjenik ilaçların teratojenik oldu ğu tedavi sırasında unutulmamalı dır. Spironolakton ( mg/gün); dihidrotestosteronun reseptörüne bağlanması nı engelleyerek anti-androjenik etkisini gösterir. Uzun sü reli kullanımda deride 5α redüktaz aktivitesini azaltmaktadır. Sip ro te ron ase tat; pro ges te ro nun sen te tik bir ana lo gu dur. Hem an ti-and rojenik hem de anti-gonadotropik etkisi vardır. 13 Dü şük doz öst rojenle beraber 178