Hodgkin Tedavisinde. Yenilikler. Dr. İbrahim Barışta. III. Tıbbi Onkoloji Kongresi, 25 Mart 2010

Transkript

1 Hodgkin Tedavisinde Yenilikler Dr. İbrahim Barışta III. Tıbbi Onkoloji Kongresi, 25 Mart 2010

2 Sınıflama ve Biyoloji

3 Hodgkin Patolojisi WHO Sınıflaması Nodüler Lenfosit Predominansı Klasik Tipler Nodüler Skleroz Mikst Sellüler Lenfositten Zengin Lenfositten Fakir

4 Hodgkin Hastalığında Belirteçler LP HD Klasik HD J Zinciri + CD20, CD79a + /+ CD15 +/ CD30 + Restin + Perforin, TIA-1 + CD138 (Syndecan) + L&H H-RS

5 Tümöre Eşlik Eden Makrofajlar 130 Klasik Hodgkin olgusunda gen ekspresyon profili analizi ile: Tümöre eşlik eden makrofaj imzası, tedavi başarısızlığı ile ilişkili bulunmuştur. 166 Klasik Hodgkin olgusunda immünohistokimya ile: Artmış CD68 (+) makrofaj sayısı, kısa PFS ve artmış OKİT sonrası relaps riski ile korele bulunmuştur. Steidl, N Engl J Med 2009;362:

6 PET Kullanımı

7 Malign Lenfomalar İçin Revize Edilmiş Yanıt Kriterleri Histology Recommended Timing of PET Scans Pre-treatment Response Assessment Diffuse large B-cell lymphoma Recommended, not required Required Hodgkin s disease Recommended, not required Required Follicular lymphoma Mantle-cell lymphoma Recommended if ORR/CR is primary endpoint Recommended if ORR/CR is primary endpoint Recommended if ORR/CR is primary endpoint Recommended if ORR/CR is primary endpoint Other aggressive NHL Recommended if ORR/CR is primary endpoint Recommended only if PET positive pre-treatment Other indolent NHL Recommended if ORR/CR is primary endpoint Recommended only if PET positive pre-treatment Cheson, J Clin Oncol 2007;25:

8 Radyoterapi (RT)

9

10 Involved- Field Involved-Node Radyoterapisi (INRT)

11 Sınırlı Evre Hodgkin Kombine Modalite Tedavisinde Involved-Node Radyoterapisi BCCA, 325 olgu, evre IA & IIA, <10cm, ± ekstranodal uzanım PET öncesi dönem, BT ile simülasyon şartı yok, 5cm marjin, 30-35Gy EFRT (n=127) IFRT (n=96) INRT 5cm (n=102) Median takip süresi 148 ay 93 ay 54 ay OS 5 %93 %96 %98 %97 PFS 5 %91 %93 %96 %95 Lokal relaps Uzak relaps p>0.05 Campbell, ICML-10 Lugano 2008 Campbell, J Clin Oncol 2008;26:

12 Sınırlı Evre Hodgkin Kombine Modalite Tedavisinde Involved-Node Radyoterapisi Campbell, ICML-10 Lugano 2008 Campbell, J Clin Oncol 2008;26:

13 Kemoterapi (KT)

14 ABVD: Günümüzün Standart Şeması İlaç Doz (mg/m 2 ) Günler Adriamycin 25 1, 15 Bleomycin 10 1, 15 Vinblastine 6 1, 15 Dacarbazine 375 1, 15

15 Stanford V Protokolü 5cm Üzerindeki lenf nodları ve ekstranodal bölgelere 36Gy RT uygulanır. İlaç Doz (mg/m 2 ) Günler Doxorubicin 25 1, 15 Vinblastine 6 1, 15 Mechloretamine 6 1 Vincristine 1.4 (Maks., 2) 8, 22 Bleomycin 5 8, 22 Etoposide 60 15, 16 Prednisone 40 Gün aşırı 50 Yaş üzerinde vinka alkaloid dozları modifiye edilmektedir.

16 Stanford V ile ABVD Karşılaştırması Stanford V ABVD

17 BEACOPP Şeması İlaç Doz (mg/m 2 ) Baseline / Escalated Günler Bleomycin 10 8 Etoposide 100 / Doxorubicin 25 / 35 1 Cyclophosphamide 650 / Vincristine 1.4 (Maks., 2) 8 Prednisone 40 (Maks., 100) 1 7 Procarbazine

18 Erken Evre Hodgkin

19 GHSG Erken Evre Olumsuz Hodgkin Tanımı Klinik evre I, IIA ile birlikte aşağıdakilerden en az birinin bulunması: Büyük mediastinal kitle (a) Ekstranodal hastalık (b) Yüksek ESR (c) 3 nodal bölge (d) Klinik evre IIB ile birlikte risk faktörü (c) ve/veya (d) bulunması: Yüksek ESR (c) 3 nodal bölge (d)

20 EORTC Erken Evre Olumsuz Hodgkin Tanımı Aşağıdakilerden en az birinin bulunması: Klinik evre II 4 nodal bölge Yaş 50 Mediasten / Toraks oranı 0.35 ESR 50 ( B semptomu yok) veya ESR 30 ( B semptomu var)

21 Erken Evre Olumlu

22 GHSG HD 10 Çalışması 30 Gy IFRT CR / CRu %98 HD10, 1131 olgu, olumlu grup sınırlı hastalık Ağustos 2003 itibarı ile 847 değerlendirilebilir olgu 4 x ABVD 2 x ABVD 20 Gy IFRT 30 Gy IFRT 20 Gy IFRT %99 %98 %99 Median 2 yıllık izlemde, tüm grup için OS %99, FFTF %97. 4 Grup arasında FFTF ve OS açısından fark izlenmemiştir. Diehl, ASCO 2005 # 6506

23 Erken Evre Olumlu Hodgkin İçin Yeni Tedavi Standardı: 2 Kür ABVD Sonrası 20 Gy IFRT GHSG HD10 Çalışması Final Analizi Grade 3+4 Toksisiteler 1190 Değerlendirilebilir Olgu 4 x ABVD (n=596) 2 x ABVD (n=594) 30 Gy RT (n=575) 20 Gy RT (n=588) Tüm major toksisiteler %52* %33 %8.7* %2.9 Lökopeni %24* %15 Alopesi %28* %15 Disfaji %5* %2 Mukozit %3.4* %0.7 Engert, ASH 2009 # 716

24 Erken Evre Olumlu Hodgkin İçin Yeni Tedavi Standardı: 2 Kür ABVD Sonrası 20 Gy IFRT GHSG HD10 Çalışması Final Analizi Median aylık takipte, 4 kol arasında OS, FFTF ve PFS açısından istatistiksel önemi olan bir fark bulunmamıştır. Etkinlik 4 x ABVD (n=596) 2 x ABVD (n=594) 30 Gy RT (n=575) 20 Gy RT (n=588) Tam Yanıt (CR) %97 %97 %100 %97 OS 5 %97 %97 %98 %98 FFTF 5 %93 %91 %93 %93 PFS 5 %94 %91 %94 %93 Engert, ASH 2009 # 716

25 Erken Evre Olumlu Olgularda GHSG HD13 Çalışması Başlangıçtaki çalışma kolları Ara değerlendirme Devam eden kollar 2 x ABVD 2 x ABV Yanıt oranı Kapatıldı 2 x AVD 2 x AV Yanıt oranı Kapatıldı DTIC kullanılmayınca yanıt oranı düşmektedir!

26 Erken Evre Olumlu Olgularda GHSG HD16 Çalışması PET bulgularının sonuca etkisi araştırılmaktadır Randomizasyon 2 x ABVD 2 x ABVD PET Pozitif veya Negatif 20 Gy IFRT PET Negatif RT Uygulanmıyor! PET Pozitif 20 Gy IFRT

27 Erken Evre Olumsuz

28 GHSG HD 11 Çalışması FFTF 2 30 Gy IFRT ABVD Erken evre olumsuz (intermediate risk) HD n = 1363 KT için değerlendirilebilir 1047 olgu, RT için değerlendirilebilir 982 olgu 4 x ABVD 4 x Baseline BEACOPP 20 Gy IFRT 30 Gy IFRT 20 Gy IFRT %89 BEACOPP %91 30 Gy %93 20 Gy %91 Median 2 yıllık izlemde, tüm grup için OS %97, FFTF %90. 4 Grup arasında FFTF ve OS açısından bir fark izlenmemiştir. Klimm, ASCO 2005 # 6507

29 Erken Evre Olumsuz Hastalıkta Yoğun Kemoterapi ile Dozu Azaltılmış IFRT İçeren Kombine Modalite Tedavisi HD11 Final Analizi Erken evre olumsuz (intermediate risk) HD n = 1405 Değerlendirilen = x ABVD 4 x Baseline BEACOPP 30 Gy IFRT 20 Gy IFRT 30 Gy IFRT 20 Gy IFRT FFTF 5 %85.3 %81.1 %87.0 %86.8 Median yaş 33, evre I %6, B semptomları %29 Borchmann, ASH 2009 # 717

30 Erken Evre Olumsuz Hastalıkta Yoğun Kemoterapi ile Dozu Azaltılmış IFRT İçeren Kombine Modalite Tedavisi HD11 Final Analizi Kemoterapi ve radyoterapiye bağlı akut toksisiteler, yoğun kollarda daha sıktır: Kemoterapi için: %74 e karşın %52; Radyoterapi için: %12 ye karşın %6. Etkinlik 4 x ABVD + 30 Gy RT (n=356) 4 x ABVD + 20 Gy RT (n=347) CR %94 OS 5 %95 FFTF 5 %85 PFS 5 %86 4 x Bbase + 30 Gy RT (n=341) 4 x Bbase + 20 Gy RT (n=356) Borchmann, ASH 2009 # 717

31 Erken Evre Olumsuz Hastalıkta Yoğun Kemoterapi ile Dozu Azaltılmış IFRT İçeren Kombine Modalite Tedavisi HD11 Final Analizi Etkinlik 4 x ABVD + 30 Gy RT (n=356) 4 x ABVD + 20 Gy RT (n=347) 4 x Bbase + 30 Gy RT (n=341) 4 x Bbase + 20 Gy RT (n=356) CR %94.7 %92.8 %94.4 %94.6 OS 5 FFTF 5 %85.3 %81.1 %87.0 %86.8 PFS 5 Borchmann, ASH 2009 # 717

32 Erken Evre Olumsuz Hastalıkta Yoğun Kemoterapi ile Dozu Azaltılmış IFRT İçeren Kombine Modalite Tedavisi HD11 Final Analizi Kemoterapi sonrasında 20Gy IFRT verilecekse, 4 kür Bbase daha üstündür (Bbase ile ABVD arası FFTF 5 farkı %5.7). Kemoterapi sonrasında 30Gy IFRT verilecekse, Bbase ile ABVD protokolü arasında FFTF 5 farkı önemsizdir (%1.7). IFRT dozunun 30Gy den 20Gy e indirilmesi ancak 4 kür Bbase kemoterapisi verilecekse mantıklıdır; eğer daha az etkin olan 4 kür ABVD kullanılacaksa 30Gy IFRT verilmesi daha uygundur. Borchmann, ASH 2009 # 717

33 EORTC-GELA H9-Erken Evre Olumsuz 6 kür ABVD Evre I & II, Olumsuz, n=808 4 kür ABVD Gy IFRT LPHD hariç 4 kür Baseline BEACOPP Daha toksik, ancak daha etkin değil ABVD x 6 ABVD x 4 BEACOPP x 4 CR / CRu KT Sonrası CR / CRu RT Sonrası %74 %71 %60 %88 %86 %84 Noordijk, ASCO 2005 # 6505

34 EORTC-GELA H9 Erken Evre Olumsuz 6 x ABVD (n=276) 4 x ABVD (n=277) 4 x BEACOPP (n=255) CR/ PR CR/ PR Relaps RFS 5 OS 5 CRu R CRu Sayısı A %74 %71 %60 %23 %28 %38 D Y O T E R A P İ %87 %87 %86 %8 %10 % %96 %91 %95 %91 %92 %91 4 x ABVD Gy IFRT yeterli olabilir Ferme, ASH 2005 # 813

35 İleri Evre Hodgkin

36 İleri Hodgkin İçin Risk Faktörleri International Prognostic Score (IPS) Hemoglobin < 10.5 g/dl Age 45 Gender - Erkek Lymphocytes < 600/mm 3 veya < %8 Albumin < 4 g/dl WBC 15,000/mm 3 Stage - IV Hasenclever & Diehl. N Engl J Med 1998;339:

37 Hasenclever & Diehl. N Engl J Med 1998;339:

38 İleri Evre ve Bulky Hodgkin n= x COPP + 4 x ABVD Erken progresyon HD9 Çalışması RT (n=260) 8 x Baseline BEACOPP RT (n=469) 8 x Escalated BEACOPP RT + G-CSF (n=460) %10 %8 %2 Relaps %14 %9 %5 5 Yıllık FFS %69 %76 %87 5 Yıllık OS %83 %88 %91 2 Lösemi %0.4 %0.6 %2.5 Diehl, N Engl J Med 2003;348:

39 İleri Evre Olgularda HD15 Çalışması Risk faktörü taşıyan Evre IIB, Evre III, Evre IV, İkinci Ara Analiz 8 x Escalated BEACOPP 6 x Escalated BEACOPP 8 x BEACOPP 14 GHSG EPO Plasebo EPO Plasebo EPO Plasebo EPO: Eritropoietin Engert, ASH 2007 # 212

40 İleri Evre Olgularda HD15 Çalışması Ara Değerlendirme 4-6 Hafta ara 2.5cm üzerindeki rezidüel kitleler için PET, n=311 (değerlendirilebilen) PET negatif RT Yok, n=245 (%79) PET pozitif RT Uygulanıyor, n=66 (%21) PET negatif olgular için PFS daha iyi bulunmuştur Engert, ASH 2007 # 212

41 İleri Evre Olgularda HD15 Çalışması PFS Ara Değerlendirme Rezidüel kitle PET Negatif Rezidüel kitle PET Pozitif 24 ay Engert, ICML-10 Lugano 2008

42 İleri Evre Olgularda HD15 Çalışması Ara Değerlendirme Bu çalışmadaki PFS ile daha önceki GHSG çalışmaları (tüm kollar birleştirilmiş HD12 ve HD9 C kolu) arasında fark olmadığı dikkati çekmiştir. Daha önemlisi, RT alan hasta oranı HD9 çalışması C kolunda %70 iken, tüm kolları birleştirilmiş HD12 çalışmasında %39 a, HD15 çalışmasında ise %12 ye kadar inmiştir. Engert, ASH 2007 # 212

43 Yaklaşımlar

44 Erken Hodgkin için RT Gereğini Vurgulayan Çalışmalar 1 37 Randomize çalışma ve 9312 olgu ile yapılan Cochrane Derlemesi, erken Hodgkin de Kombine Modalite Tedavisini (CMT) desteklemektedir. Franklin, Cochrane Database Syst Rev 2005;(4):CD003187

45 Erken Hodgkin için RT Gereğini Vurgulayan Çalışmalar 2 Kemoterapi sonrasında PET negatif bulunan 160 olgu, median 40 ay süre ile izlendiğinde: Sadece gözlem kolunda %14 relaps, IFRT kolunda ise %2.5 relaps gözlenmiştir. Picardi, Leuk Lymphoma 2007;48:

46 Hodgkin Tedavisinde Alman Yaklaşımı Erken Evre Olumlu 2 kür ABVD + 20Gy IFRT Erken Evre Olumsuz 4 kür ABVD + 30Gy IFRT İleri Evre Bulky hastalık dahil 8 kür ABVD veya Escalated BEACOPP 30Gy IFRT (PET sonucuna göre)

47 Doz - Dens, Doz - İntens ABVD

48 Intermediate ve Advanced Risk chl Tedavisinde Doz-Dens Doz-İntens ABVD Russo, ASH 2007 # 2324

49 Intermediate ve Advanced Risk chl Tedavisinde Doz-Dens Doz-İntens ABVD 6 Kür kemoterapi, Siklus arası 28 değil 21 gün, İlaçlar 1. ve 11. gün veriliyor, dd-di-abvd de doxorubicin dozu, ilk 4 siklus için, 50mg/m 2 den 70mg/m 2 ye çıkartılıyor, Primer G-CSF profilaksisi (4,5,6,7. ve 15,16,17,18. günlerde) veriliyor, Tedavi, ara (interim) FDG-PET sonucuna göre yönlendiriliyor, RT planı katı kriterlere göre yapılıyor EFS Russo, ASH 2007 # 2324 dd-di ABVD, n=60 ABVD, n=74 3 Yıl

50 Intermediate ve Advanced Risk chl Tedavisinde Doz-Dens Doz-İntens ABVD Yeni tanı almış 70 klasik Hodgkin (chl) olgusu GHSG kriterlerine göre intermediate (INT) risk: evre IIA ile birlikte E ve/veya bulky hastalık ve/veya nodal bölge sayısı > 3 GHSG kriterlerine göre advanced (ADV) risk: evre IIB ile birlikte E ve/veya bulky hastalık, veya evre III, veya evre IV Russo, ASH 2009 # 715

51 Yüzde Olaysız Doz-Dens Doz-İntens ABVD Risk Grubuna Göre EFS Intermediate risk (n=24) Advanced risk (n=46) p = 0.40 %96 % Aylar Russo, ASH 2009 # 715

52 Yüzde Olaysız Doz-Dens Doz-İntens ABVD ile Standart ABVD Karşılaştırması EFS dd ve dd-di ABVD (n = 70) Standart ABVD (n = 70) p = %93 % Aylar Russo, ASH 2009 # 715

53 Lenfosit Predominant Hodgkin Hastalığı (LPHD)

54 Erken Evre LPHD Tedavisinde Uzun Dönem Sonuçları Dana Farber, Evre I-II LPHD n=131 Evre I Evre II 97 olgu sadece RT, 13 olgu CMT, 7 olgu sadece KT PFS 10 %85 %61 OS 10 %94 %97 Chen, J Clin Oncol 2009;28:

55 Nodüler LPHD Tedavisi Evre IA IFRT veya Involved-node RT (INRT) Evre IA Çocuklarda İzle ve Bekle ile oldukça iyi sonuçlar elde edilmiştir, ancak erişkinde böyle bir deneyim yoktur. HD10 Erken olumlu 2 x ABVD + 20Gy IFRT HD11 Erken olumsuz 4 x ABVD + 30Gy IFRT Engert, ICML-10 Lugano 2008

56 Rituksimab Kullanımı

57 Hodgkin Hastalığında Rituksimab Rehwald, Blood 2003; 101: Younes, Cancer 2003; 98: Ekstrand, Blood 2003; 101: LPHD ve Klasik HD, n=18 Klasik HD (NS/MC), n=22 LPHD, n=22 %61 CR, %28 PR %23 CR (2 olgu CD20 +, 3 olgu CD20 ) CR %41, CRu %5, PR %54

58 Hodgkin Tedavisinde Uzatılmış Rituksimab Sınırlı Rituksimab (n=23) Uzatılmış Rituksimab (n=16) 4 Doz Rituksimab 2 Yıl süreyle, 6 ayda bir, 4 doz Rituksimab CR / CRu %56 %81 PR %10 %3 FFP 82. ayda % ayda %77 Progresyon 15 2 Ekstrand, Blood 2003;101: Horning, ASH 2007 # 644

59 Yeni Tanı Evre II-IV Klasik Hodgkin Tedavisinde ABVD + Rituksimab MD Anderson Çalışması, Yeni tanı Hodgkin, Evre II-IV (n=70) Şema A (Konkürrent Şema): ABVD + 6 kez haftada bir Rituksimab Şema B: ABVD den 3 hafta önce başlamak üzere, 6 kez Rituksimab + ABVD OS ve EFS Oranları ABVD (5. yılda) (Hasenclever, 1998) ABVD + Rituksimab (32. ayda) (MD Anderson Çalışması) OS %98 Rapor Edilmemiş EFS (tüm olgular) %85 IPS 0-1 %79 %95 IPS = 2 %67 %76 IPS >2 %55 %77 Lezyonu >5 cm olan olgular kemoterapi sonrası IFRTalmışlardır Younes, ASH 2006 # 2742 Wedgewood, ASH 2007 # 215

60 Hodgkin Tedavisinde Yeni Antikorlar Antikor Özellik Hedef Kullanım SGN-30 Kimerik CD30 HD, ALCL SGN-35, antitubulin bir ajan olan monometil auristatin E (MMAE) ile konjuge Kimerik CD30 HD, ALCL Iratumumab (MDX-060) Humanize CD30 HD, ALCL

61 Hodgkin Hastalığı Relaps Hodgkin Lenfoma

62 Kemoterapi Sonrası Hodgkin Relapsı 1. Primer progresif hastalık (CR hiç yok): % Erken relaps (CR sonrası <12 ay): % Geç relaps (CR sonrası >12 ay): %10-15 eski kural Salvage (hücum) şemaları 3 Daha önceki / Standart rejim

63 Kümülatif Olaysız Relaps Hodgkin Lenfomada ICE Kemoterapisi Sonrası OKİT: Risk Faktörü Sayısına Göre EFS veya 1 risk faktörü 2 risk faktörü Risk Faktörleri: Ekstranodal hastalık, CR < 12 ay, B semptomları risk faktörü p < Aylar Moskowitz, Semin Oncol 2004;31:

64 Relaps Hodgkin Lenfomada Kök Hücre Desteğinde Yüksek Doz Kemoterapi Çoğu relaps için en iyi seçenektir. Kür sağlama oranı %30-50 dir. Ancak: İndüksiyona yanıtı iyi olmayan olgularda başarısı sınırlıdır. Bazı relapslar için fazladan tedavi (over-treatment) olarak kabul edilebilir.

65 Transplant Başarısız Olduğunda Olumlu risk OKİT sırasında CR veya PR Remisyon süresi > 12 ay OKİT öncesi negatif PET Olumsuz risk İkinci basamak tedavisine CR dan az olan yanıt Remisyon süresi < 12 ay RT sahasında relaps veya kombine modalite tedavisi sonrası relaps Relapsta yüksek IPS Crump, ASH 2008 Education

66 Transplant Sonrası Seçenekler 1 B semptomu olmayan, nodal prezantasyonlu evre I-II olgular için RT iyi bir seçenektir. Tek ajan Gemcitabine ile ORR %22-66, median PFS 6-9 aydır. Gemcitabine + Vinorelbine + Liposomal Doxorubicin ile ORR %63, median PFS 8.5 aydır. Histon Deasetilaz İnhibitörleri: ORR %35 Lenalidomide: ORR %33 Crump, ASH 2008 Education

67 Transplant Sonrası Seçenekler 2 İlk OKİT sonrası yanıt süresi 5 yılı aşıyor ise, ikinci kez OKİT düşünülebilir. Hücum kemoterapisine yanıtı CR veya PR olmak kaydı ile, HLA uyumlu donorü bulunan, genç ve performans statüsü iyi olgularda, yoğunluğu azaltılmış allojeneik transplantasyon (RIT) bir seçenek oluşturabilir. Crump, ASH 2008 Education

68 Komplikasyonlar ve İkincil Kanserler

69 Komplikasyonlar. ABVD ye bağlı pulmoner toksisite %1.5-2 civarındadır. Objektif değerlendirme için: DLCO İleri yaş ve G-CSF kullanımı pulmoner toksisiteyi arttırabilir. Mediastinal RT alan çocuklarda koroner arter hastalığı riski 6.8 kat artmaktadır (Küpeli, J Clin Oncol 2010;28: ). Kombine modalite tedavisi (CMT) ikincil kanser riskini arttırmaktadır.

70 İkincil Kanserler van Leeuwen, J Clin Oncol 1994;12:

71 Hamilelikte Hodgkin

72 Hamilelikte Hodgkin Tüm Hodgkin olgularının %0.5-1 i hamilelikte görülür. Korumalı PA akciğer grafisi, USG ve MRG evrelendirme için emniyetle kullanılabilir. İlk trimestirde her türlü tedaviden kaçınılmalıdır. Olguların %50 den fazlası, lenfoma için hiçbir tedaviye gereksinim duymadan terme ulaşıp, doğum yapabilir. Tek ajan vinblastine (Kanada da sorunsuz olarak 6 olguya verilmiştir) ve ABVD şeması hamilelikte kullanılabilecek seçeneklerdir. Connors, ASH 2008 Education