Jenerik İlaçların Ruhsatlandırılmasında Baş Baş Aktörler:

Transkript

1 Jenerik İlaçların Ruhsatlandırılmasında Baş Baş Aktörler: Biyoeşdeğerlik, Biyoyararlanım! Biyoyararlanım bir ilacın sistemik dolaşıma karışma hızı ve derecesi olarak tanımlanırken, biyoeşdeğerlik de aynı deneysel koşullarda aynı molar dozda verildiğinde biyoyararlanımı farklı olmayan farmasötik eşdeğerler olarak tanımlanıyor. Dünyada 1960 lı yılların sonlarına doğru yaygınlaşmaya başlayan BE/BY kavramları, bizde ilk defa pratik anlamda 1990 lı yılların başlarında gündeme geldi. Ülkemizde, Biyoeşdeğerlik (BE) ve Biyoyararlanım (BY) kavramları özellikle pratik anlamda 1990 lı yılların başlarında gündeme geldi. Bu yıllarda İsrail, Türkiye den ilaç almak isteyince Fransa tarafından engellendi. Türkiye den ilaç almayın diyen Fransa, gerekçe olarak da ilaçların kana karışıp etki yerine gittiğine ve etkisini gösterdiğine dair analizlerin, Biyoeşdeğerlik, Biyoyararlanım çalışmalarının Türkiye de yapılmıyor olmasını gösterdi. Dünyada 1960 lı yılların sonlarına doğru yaygınlaşmaya başlayan biyoeşdeğerlik analizleri o yıllarda Türkiye de yapılmıyordu. Ancak Sağlık Bakanlığı, 1994 de BE ve BY analizlerinin zorunluluk haline getirilmesi doğrultusunda hemen çalışmalara başladı. Mevzuattaki eksiklikleri gidermeye yönelen Bakanlık, konuyla ilgili yönetmelikler yayımladı. Böylece BE ve BY çalışmaları, jenerik olarak üretilen oral ilaçların ruhsatlandırılması aşamasında olmazsa olmazlar olarak yerlerini aldı. Bakanlık 1993 yılında İlaç Araştırmaları Hakkında Yönetmeliği, 1994 de de Farmasötik Müstahzarların Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerliğinin Değerlendirilmesi Hakkında Yönetmeliği yayımlayarak, bu konuyu düzenleyen esasları duyurdu de çıkarılan yönetmeliğe göre piyasadaki ilaçlara belli bir süre tanınarak, bu süre zarfında biyoeşdeğerlik ölçümlerinin yapılması istendi. Aksi takdirde ruhsatların iptal edileceği açıklandı. Öncelik sırası farmakolojik etkilerine göre antiaritmikler, antidiyabetikler, antiepileptikler, antikoagülanlar, antimikrobiyal ilaçlar (antimikotikler dahil), bronkodilatörler (metilksantinler dahil), kalsiyum antagonistleri, kalp glikozitleri olarak belirlendi. Bakanlık, 1997 de bir genelgeyle hem ruhsat başvurusu yapan, hem de piyasada mevcut olan ruhsatlı ilaçlarda BY ve BE çalışmalarının yapılması için süre verdi. Bu süre daha sonra 2004 sonuna kadar uzatıldı de yayımlanan Beşeri Tıbbi Ürünler Bilimsel Danışmanlık Kurulu ve Komisyonlarının Kuruluş ve Görevleri Hakkında Yönetmelik le, Biyoyararlanım-Biyoeşdeğerlik Değerlendirme Komisyonu nun kimlerden oluşacağı tespit edildi. Biyoyararlanım Biyoeşdeğerlik Değerlendirme Komisyonu nun; bir farmasötik teknolog, iki farmakolog, bir istatistik uzmanı ve bir Bakanlık temsilcisi olmak üzere en az beş üyeden oluşması kararlaştırıldı. Klinik çalışmalar genelde 24 gönüllüyle yapılıyor BE, BY analizlerinin klinik uygulamasında genelde 24 sağlıklı gönüllü kullanılıyor. Ancak gönüllü sayısı ilaçlara göre değişkenlik gösterebiliyor; minimum 18 olabileceği gibi 90 kişiye kadar da çıkabiliyor. Klinik çalışmasının mutlaka bir üniversite hastanesinde veya eğitim ve araştırma hastanesinde yapılması gerektiğine dikkat çekiliyor. Ve ilacın, in vivo çalışmaya başlamadan önce mutlaka laboratuvar deneylerinden geçmiş olması, in vitro çalışmalarının yapılmış olması gerektiği vurgulanıyor. Testlerde kullanılan gönüllüler Amerika Birleşik Devletleri nin FDA örgütü tarafından saptanmış kriterlere göre seçiliyor. Testlerden önce gönüllüler mutlaka bir chek-up tan geçiriliyor ve hayat sigortaları yapılıyor. 24 gönüllü eşit şekilde iki bölüme ayrılıyor. 12 kişiye referans ilaç yani orijinal ilaç, diğer 12 kişiye de ruhsat için başvuracak, benzer ilaç veriliyor. BE çalışmalarında çapraz inceleme yöntemi tercih ediliyor. Alınan kan örnekleri santrifüj edilerek, soğuk zincir altında laboratuvara gönderiliyor ve biyoeşdeğerlik testleri yapılıyor. Biyoeşdeğer kabul edilme aralığı %80 ile %125 arasında değişiyor. Farmasötik Müstahzarların Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerliğinin Değerlendirilmesi Hakkında Yönetmelik te, özel durumlarda kabul edilme aralığının bilimsel dayanaklı olarak değişebileceği belirtiliyor. Biyoeşdeğerlik ölçümlerinde kombine müstahzarın ruhsatlı, biyoyararlanımı onaylanmış ve piyasada bulunan, diğer bir orjinal deyişle dünya piyasasına ilk olarak sokulan farmasötik eşdeğeri referans olarak kullanılıyor. Ancak, bu tür referanslar mevcut değilse, uygun bir alternatif Bakanlık onayı ile seçilebiliyor. 24 İNFEKSİYON DÜNYASI 2006/4

2 Jenerik ilaçlarda biyoeşdeğerlik zorunluluğu Maliyet yüksekliği ve alt yapı yetersizliği ülkemizde yeni bir ilacın, orijinal bir ilacın geliştirilmesine imkan tanımıyor. Bir ilacın tasarımından piyasaya sunuluşuna kadar olan süreç yüksek bir teknoloji ve milyon dolar civarında bir bütçe gerektiriyor. Bu nedenle Türkiye de jenerik ilaç üretimi yapılıyor. Jenerik ilaç kamuoyunda, orijinal ilacın kopyası olarak üretilen ilaçlar, şeklinde biliniyor. Patent koruma ve veri koruma süresi sona ermiş orijinal ilaçlar, ilaç firmalarının üretimine açık hale geliyor. Orijinal ilacın kopyası olarak üretilen bu jenerik ilaçların ruhsat alabilmesi için de mutlaka BE ve BY analizlerinin yapılması gerekiyor. BE analizleri sadece oral ilaçlarda yapılıyor ve bu analizle ilacın biyoyararlanımı da test ediliyor. Bir jenerik ilacın BE raporu alabilmesi için üç aşamadan geçmesi gerekiyor. Etik Kurul, Klinik Uygulama ve Laboratuvar Uygulaması. BY, BE ölçümleri ithal ilaçlarda zaten yapılmış olduğu için yeniden istenmiyor. İlaç ithal eden firmalar, ithal ruhsatını alırken bu raporları sunuyor. Ama Türkiye de imal edilen, jenerik ilaçların biyoyararlanımı da kapsayan biyoeşdeğerlik ölçümlerinin yapılması, ruhsat alabilmesi için zorunlu tutuluyor. Yurtdışı BE çalışmalarında sahte rapor kaygısı Ülkemizde BE çalışmalarının nerelerde yapılabileceği mevzuatta belirlenmiş durumda. Türkiye de, bu ölçümler şu anda sadece Novagenix Biyoanalitik İlaç AR-GE A.Ş tarafından yapılıyor. Genellikle bu analizler yurtdışında Almanya, İtalya, İrlanda, Kanada gibi ülkelerdeki laboratuvarlarda yaptırılıyor. Bu laboratuvarların bulundukları ülkenin yetkili sağlık makamlarından onay almış olmaları gerekiyor. Bu tip laboratuvarlarda, OECD nin İyi Laboratuvar Uygulamaları (Good Laboratory Practice; GLP) dediğimiz bir belgeye sahip olması şartı aranıyor. Klinik için de İyi Klinik Uygulamaları (Good Clinical Practice; GCP). Bu belgeyi OECD kurallarına göre ilgili bakanlık veriyor. Bu çalışmaların yurtdışındaki laboratuvarlarda yapılıyor olması bazı kaygılarla birlikte ekonomik kayba da neden oluyor yılı Haziran ayında ortaya çıkan ve kamuoyunda geniş yankı uyandıran bir skandal, kaygıların doğruluğunu kanıtlar nitelikteydi. Basında yer alan haberlere göre, İsviçre Lugano daki Allpharma Laboratuvarı, yerli iki ayrı firmanın sulbaktam-ampisilin oral preparatlarına aynı BE raporunu vermiş ve bu sahte raporlar da Sağlık Bakanlığı nın biyoeşdeğerlik komisyonunca fark edilmişti. Bu durum endişelerin haklılığını ispatlarken, konuya hassasiyetle yaklaşılması gerekliliğini de net bir şekilde ortaya koydu. Bu skandal sonrasında Bakanlık, Allpharma nın yaptığı hiçbir analizi kabul etmedi. Allpharma, yasaklı olduğu için Türkiye ye analiz yapamıyor. İsviçre deki Allpharma ya BE çalışması yaptıran bir başka yerli ilaç üreticisi 30 kadar ilacı için yaklaşık bir buçuk milyon dolar ödemiş. Bu olay sonrasında ilaçlarının biyoeşdeğerlilik çalışmalarını Novagenix de yeniden yaptıran söz konusu yerli ilaç üreticisinin parasını geri alamadığı ve Allpharma ile mahkemelik olduğu belirtiliyor. Prof. Dr. Tuncel Özden, Gazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Öğretim Üyesi. Aynı zamanda, BE analizlerinin yapıldığı merkez olan Novagenix in de Genel Müdürlüğünü yürütüyor. Prof. Dr. Özden, İnfeksiyon Dünyası nı biyoeşdeğerlik ve biyoyaralanım konusunda bilgilendirerek, sorularımızı yanıtladı. Biyoeşdeğerlik ve biyoyararlanım nedir? Biyoyararlanım, farmasötik biçim içinden etkin maddenin absorbe edilme ve vücut içindeki etki yerine erişebilme hızı ve derecesidir. Oral yoldan verilen bir ilacın biyoyararlanımının ölçülmesinde kullanılan temel parametreler plazma konsantrasyonu-zaman eğrisi altında kalan alan AUC; eğri altındaki alan (EAA) ve plazma doruk (maksimum) ilaç konsantrasyonu dur (Cmaks). Biyoeşdeğerlik ise, farmasötik eşdeğer olan örneğin ikisi de tablet/kapsül olan iki farklı ilaç ürününün, aynı molar dozlarda verilişinden sonra -hız ve derece boyutlarıyla- biyoyararlanımlarının ve böylece terapötik etkilerinin benzer olmasıdır. Ulusal ve uluslararası güncel kılavuzlara göre BE çalışmalarında iki farklı ilaç ürününün (test/jenerik/muadil ürün ile referans/innovatör/özgün ürün) aynı sağlıklı gönüllülerde biyoyararlanımlarının karşılaştırılması, Cmaks ve EAA nın test/referans oranları üzerinden yapılır. Bu iki parametreden ilki biyoyararlanımın derece ve hızını yansıtırken, ikincisi biyoyararlanımın derecesini yansıtır. Cmaks vücudun maruz kaldığı maksimum ilaç miktarını da gösterdiğinden güvenilirlik bakımından da önemlidir. Cmaks ve EAA, BE çalışmalarında karşılaştırma tabanını oluşturan birincil değişkenlerdir. Dünyada ve ülkemizde biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik ölçümlerinin tarihinden kısaca bahsedebilir misiniz? Bu çalışmalar ülkemizde ne zamandan beri yapılıyor? Biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik kavramları dünyada ilk olarak 1960 ların sonlarına doğru kullanılmaya ve yaygınlaşmaya başladı de ABD İlaç ve Gıda Dairesi (FDA, Food and Drug Administration) bazı ilaçların yeni ruhsat İNFEKSİYON DÜNYASI 2006/4 25

3 Her yıl 120 ölçüm yaptırılıyor; yıllık döviz kaybı 6-7 milyon euro Türkiye de her yıl 120 civarında ilaçtan BE ölçümü istendiğini ifade eden Özden, Novagenix olarak yılda 50 kadar BE analizi yapıyoruz diyor. Bir BE analizinin yaklaşık bin euroya yaptırıldığını belirtiyor Özden. Bu rakam ilaca göre artabiliyor. Örneğin, Alendronat adlı ilaçta 90 gönüllüye ihtiyaç duyuluyor. Dolayısıyla ölçüm bin dolara mal oluyor. Yıllık bazda yaklaşık 6-7 milyon euro böylece yurtdışına çıkmış oluyor. Bu durumu eleştiren Prof. Dr. Özden, yurtdışına giden çalışmaların önemli bir bölümünün klinik kısmının Türkiye de yapıldığını belirterek, Neden yurtdışına ödenecek para için Türk gönüllüleri kullanılıyor? Yazık değil mi bu memlekete? Ama biz de iş gücü ucuz, orada pahalı olduğu için burada yaptırıyorlar klinik çalışmaları. Aşağı yukarı bir Alendronat ı biz bugün 120 bin dolara yapıyoruz 90 gönüllü üzerinden, adamlar 200 bin dolara yapıyor diyerek serzenişte bulunuyor. başvurusu için BY kanıtı istemeye başladı. Özellikle 1980 lerin başlarında biyoeşdeğerliği değerlendirecek istatistiksel yöntemlerin geliştirilmesi yönünde çalışma ve çabalar yoğunlaştı da, innovatör ürün ile jenerik ürün arasında biyoeşdeğerlik, giderek terapötik eşdeğerlik olup olmadığına karar vermede kullanılacak parametreler ve yöntemleri belirlemek üzere kurulan bir komisyon, biyoeşdeğerlik değerlendirmelerinde göz önüne alınacak istatistiksel konuları belirledi ve yayımladı. Ülkemizde ise, BE çalışmalarına özgü Farmasötik Müstahzarların Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerliğinin Değerlendirilmesi Hakkında Yönetmelik Sağlık Bakanlığı tarafından hazırlanmış ve 1994 de yayımlanmıştır yılından itibaren ise istisnalar hariçtüm oral jenerik ilaçlar için BE çalışması yaptırılması ve sonuçların Sağlık Bakanlığı na bir rapor halinde sunulması zorunlu hale getirilmiştir. Uzun, zahmetli ve pahalı bir klinik denemeler sürecinden geçen ve piyasaya verilen yeni bir ilaç yasal olarak belirlenen belli süreler sonrasında başka firmalar tarafından da üretilebilir. Gümrük Birliği ne girmeden önce, ilaçtaki uluslararası patent yasaları ülkemiz için bağlayıcı olmadığından, çok-uluslu ilaç firmalarının geliştirdiği yeni bir ilacın eşdeğeri yerli olanaklarla hemen üretilebilmekteydi. Örneğin oral kullanılan bir ilacın piyasaya sunulabilmesi için, özgün ilaç karşısında in vitro çözünme testleri ile denkliğinin gösterilmesi yeterliydi. Ancak, gerek Gümrük Birliği Anlaşması nın gerektirdiği Patent Yasası nın yürürlüğe girmesi, gerekse Sağlık Bakanlığı nın yayınladığı Farmasötik Müstahzarların Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerliğinin Değerlendirilmesi Hakkında Yönetmelik nedeniyle, artık birçok yerli üretim ilacın in vitro eşdeğerliğin gösterilmesi yanında, insan deneklerde de eşdeğerliği (biyoeşdeğerlik) belgelenmek zorundadır. Bu da, sınırlı sayıda sağlıklı gönüllü insanda ve özel deney koşullarında yapılmakta olup, özgün ilacın BY si ile eşdeğeri olarak üretilenin BY si karşılaştırılır ve birbirine denk olması istenir. BY ve BE ölçümlerini etkileyen faktörler var mı? Hangi faktörler etkiliyor bu ölçümleri? Oral yoldan kullanılan bir ilacın mide-bağırsak kanalından absorpsiyonunu dolayısıyla biyoyararlanımını etkileyebilen bir çok etmen mevcuttur. Bunlar esas olarak 2 ana bölümde incelenebilir: 1. İlaca ait faktörler: Farmasötik özellikler (ilacın katı ya da sıvı oluşu, etkin maddenin lipofilikliği, ilacın tuz veya ester şeklinde olması, ilacın yapımında kullanılan yardımcı maddeler ve bunlarla etkileşme), tabletin/kapsülün üretimindeki özellikler, depolama ve saklama koşulları. 2. Hastaya ait faktörler: Bağırsak motilitesi, gıdalar, aç/tok karna ilaç alınması, presistemik eliminasyonun yüksek olması, malabsorpsiyon durumları. Bu nedenle, özellikle farmasötik forma yönelik uygulamalar ile ilaç uygulama biçimi (örneğin; aç/tok karna) biyoyararlanımın artılması için göz önüne alınan özelliklerdir. Diyare, konstipasyon, malabsorpsiyon durumları ve cerrahi rezeksiyon yapılan hastalarda oral uygulanan bazı ilaçların biyoyararlanımları azalabilmektedir. Yine, bazı ilaçlar (antikolinerjikler, nikotin, morfin ve türevleri, amfetaminler, b-reseptör agonistleri, levodopa), hipokalemi, hiperglisemi ve diyabetik gastroparezi mide boşalmasını geciktirirken; açlık, soğuk gıdalar, Zollinger- Ellison sendromu gibi durumlarda mide boşalması hızlanmaktadır. Bu durumlarda ise bazı ilaçların oral absorpsiyonları etkilenebilmektedir. BE çalışmaları neden özgün, referans ilaçla yapılıyor? Diyelim ki, ben Alendronat yaptım. Bir firma Alendronat ı piyasaya sokacak diyelim. Fosamaks, yani orijinal ilaçla Türkiye deki bir ilacın biyoeşdeğerliğini yaptık, yüzde 81 çıktı; bu ruhsatı alıyor. İkinci bir ilacı, yüzde 81 çıkanla yapıp, o da yüzde 81 çıkarsa, biyoeşdeğerlik oranı yüzde 64 e iniyor orijinal ilaçta. Onun için orijinal ilaçla yapmak zorunluluğu var. BY/BE çalışmaları hangi durumlarda isteniyor ve öncelik hangi ilaçlara veriliyor? BY/BE çalışmalarının gerekliliği ve önceliğinin saptanmasında Sağlık Bakanlığı bazı ölçütler belirlemiştir. Buna göre, BY/BE çalışmalarının gerekliliği sıralamasında oral yoldan verilen 26 İNFEKSİYON DÜNYASI 2006/4

4 ilaç ürünleri önceliklidir. Bunu sırasıyla, sistemik etki için rektal yoldan verilenler, transdermal uygulananlar, parenteral ve lokal uygulanan ilaçlar izler. Oral uygulanan ilaç ürünlerinden ise; modifiye-salan şekillerin, hemen-salan şekillere; enterik veya film kaplı şekillerin kaplamasız olanlara göre önceliği vardır. Bunun dışında, terapötik penceresi dar olanlar, dozabağlı farmakokinetik gösterenler, presistemik eliminasyonu %70 den fazla olanlar, absorpsiyonu %70 den az olanlar, absorpsiyon ve/veya eliminasyon hızının bireyler arasında fazla değişkenlik gösterdiği ilaçlar ile endikasyonunun yaşamsal önem derecesi yüksek olan ilaçlarda örneğin antiaritmikler, antiinfektifler gibi öncelik sıralaması başlardadır. Öyle ki, ilaçların farmakolojik sınıflarına göre bir sıralama yapıldığında; antiaritmikler, antidiyabetikler, antiepileptikler, antikoagülanlar ve antimikrobiyal ilaçlar önceliklidir. BE çalışmalarına gerek duyulmayan durumlar var mı? Hangi durumlarda bu ölçümlerin yapılması istenmiyor? İlaç ürününün sistemik absorpsiyon olmaksızın lokal kullanıma özgü olması (oral, nazal, dermal, rektal, vajinal ve diğer lokal uygulamalar için kullanılan müstahzarlar); ilaç ürününün küçük değişiklikle yeniden formüle edilmesi veya üretim metodunda aynı üretici tarafından, biyoyararlanım bakımından anlam ifade etmeyeceği inandırıcı şekilde ileri sürülebilecek bir biçimde küçük değişiklik yapılmış olması; müstahzarın etkin maddeyi halen onaylanmış müstahzar ile aynı konsantrasyon ve aynı farmasötik şekilde içeren sıvı şekillerde (örneğin; eliksir, şurup, gargara) alınır olması durumlarında BE incelemelerinin yapılması gerekli değil. Öte yandan, soğuk algınlığı ve nezle gibi hastalıkların semptomatik tedavisinde kullanılan, birden fazla etkin madde içeren ve referansı bilinmeyen preparatlarda yalnızca in vitro çözünme hızı profilinin sunulması yeterlidir. Biyoyararlanım sorunu gösteren etkin maddeler var mı? Bunlar hangileri? Sağlık Bakanlığı, biyoyararlanım sorunu olduğu belirlenen etkin maddelerin listesini de yayımladı. Kloramfenikol, kloksasilin, eritromisin, griseofulvin, nitrofurantoin, fenoksimetilpenisilin, rifampisin, ko-trimoksazol, tetrasiklin bu liste içinde yer alan antiinfektiflerdir. Böylesi biyoyararlanım sorunu olan ilaçlarla yapılan BE çalışmalarında deney düzeneği ölçütlerinin önceden ve doğru olarak belirlenmesi son derece önemlidir. Denek sayısının yüksek seçilmesi, istatistiksel biyoeşdeğerlik kabul aralığının geniş tutulması bu bağlamda yapılması gereken uygulamalardan bazılarıdır. Çünkü gerçekte biyoeşdeğer olmadığı halde biyoeşdeğer olarak kabul edilen ya da tersi durumda; çalışmayı yaptırtan ilaç firmasının mali ve prestij kayıplarının yanı sıra; esas ve bundan da önemlisi birey ve toplum sağlığının karşılaşacağı olumsuzluklardır. Birey sağlığı açısından bakıldığında; tüm (özgün ve jenerik) ilaçlarda oluşabilecek nitelik sorunlarının neden olabileceği bazen geri dönüşsüz zarar ve kayıpların ötesinde, özellikle infeksiyon hastalıkları gibi toplumda geniş kitleleri üstelik hızla da etkileyebilen durumlarda kullanılan bir antibiyotikte biyoyararlanım sorunu olmasının son derece dramatik sonuçlara yol açabileceği de göz ardı edilmemelidir. İşte bu nedenlerle; BE çalışmalarının değişik aşamalarında görevli ve yetkisi olan her kurumun (ilaç firması/üretici- BE Çalışma Merkezleri/laboratuvarları-Resmi Makamlar) sorumluluğu büyük ve önemlidir. BY/BE ölçüm çalışmaları ülkemizde hangi laboratuvar ve kliniklerde yapılabiliyor? Ülkemizde hiç yapılamayan bu tür çalışmalar için yerli ilaç üreticileri Sözleşmeli Araştırma Kuruluşları na (SAK) (Contract Research Organisation;CRO) milyonlarca euro ödüyorlardı. Bu çalışmaları yerli olanaklarla yapmak ve özellikle bu alanda AR-GE yapma becerisine sahip personel yetiştirmek amacıyla 1999 da bir ilk ve öncü laboratuvar olan Novagenix Biyoanalitik İlaç AR-GE A.Ş kuruldu. Kurucu ve sahipleri, Türk Eczacıları Birliği, Türkiye Teknoloji Geliştirme Vakfı, S.S. Tüm Eczacılar Üretim Temin Dağıtım Kooperatifler Birliği ve Eczane Gereçleri A.Ş. olan Novagenix, BE projelerinin klinik aşamasını Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi İKU Merkezi nde Prof. Dr. Aydın Erenmemişoğlu nun başkanlığındaki, deneyimli bir ekiple yapıyor yılının ikinci yarısından itibaren ise, Novagenix bazı projelerinin yine klinik aşamasını, BE çalışmaları konusunda ülkemizde ikinci bir merkez olarak faaliyete geçen Ege Üniversitesi İlaç Geliştirme ve Farmakokinetik Araştırma-Uygulama Merkezi (ARGEFAR) bünyesinde de yaptırtmaya başladı. Bu çalışmalar nasıl yapılıyor ve değerlendiriliyor? Bu çalışmalar, sınırlı sayıda sağlıklı gönüllüde, özel deney koşullarında yapılmakta olup, özgün ilacın BY si ile eşdeğeri olarak üretilenin BY'si karşılaştırılır ve birbirine denk olması istenir. Bu amaçla, deneklere aç karna önce ilaçlardan biri, bir arındırma (washout) döneminden sonra da diğeri genellikle yalnızca tek bir doz halinde oral yoldan verilir. Çoğunlukla saat süresince ve belirli aralıklarla kan alınarak ilaçların plazma düzeyleri ölçülür (Etkin maddenin ve/veya farmasötik formun özelliğinden dolayı bazı BE çalışmaları özel tasarımlarda yapılabilir: Açlık koşullarına ek olarak tokluk koşullarında, çoklu-doz verilerek, idrar örneklerinde, vd). Bu veriler kullanılarak her iki ilacın, Cmaks ve EAA parametreleri karşılaştırılır. Genel bir kural olarak, deneme ilacının referans ilacın % i kadar yararlı olması istenir. Bu koşulun da karşılanması halinde, sonradan üretilen ilacın (yani jenerik ilacın) özgün ilaca biyoeşdeğerliği kanıtlanmış olur ve piyasaya çıkmasına izin verilir. Ülkemizde güncel olarak, özel durumlar hariç, bir jenerik ilacın özgün ilaç karşısında eşdeğerliği gösterilmeden ruhsat alması artık olanaklı değildir. Öte yandan, diğer tüm klinik deneme- İNFEKSİYON DÜNYASI 2006/4 27

5 BE analizlerinde dünyada yıllık ortalama ilaçların %15 civarında eşdeğer çıkmadığını görüyoruz. Bizde de ilaçların yıllık %15 i biyoeşdeğer çıkmıyor. lerde olduğu gibi, BE çalışmalarında da sürecin önemli bir öğesi; çalışmayı yürütecek hastanenin Yerel Etik Kurul u ile Sağlık Bakanlığı'nda oluşturulan Merkezi Etik Kurul dur. Ülkemizde güncel olarak, etik kurullardan onay alınmadan -BE çalışmaları dahil- bir ilaç araştırmasının yürütülmesi yasal ve olanaklı değildir. Novagenix olarak BE/BY çalışmalarında hangi sorunlarla karşılaşıyorsunuz? Laboratuvar olarak en büyük sorunumuz bu analizleri kanda ve plazmada çalıştığımız için, kandan ve plazmadan gelen çok fazla yabancı madde var; özellikle proteinler var. Bu proteinlerin tamamen ortamdan yok edilmesi, hiçbir şekilde miktar tayinini bozmaması gerekiyor. Deneyler çok uzun sürdüğü için de aletlerde uzun süreden dolayı problemler oluyor. 24 saat çalışıyor aletler. Ama bugüne kadar Bakanlıktan en ufak bir hata bildirilmedi. Bu deneyleri yaparken zorluk çekiliyor, çekilmezse bu kadar para ödenmez zaten. Minimum 60 bin euro gibi bir para ödeniyor. Kolay bir iş için bu kadar para ödenmez. Zorluğu var ama sistem olarak oturdu, bu zorlukları çok rahat aşıyoruz. Novagenix de yapılan BE çalışmalarından ne kadarı eşdeğer çıkmıyor? Türkiye de ağızdan alınan ilaçlarda teknoloji oturdu. Nerede oturmadı biliyor musunuz? Uzun süreli salınım yapan MR dediğimiz ilaçlarda. Uzun süreli salan ilaçların yapılmasındaki teknoloji henüz oturmadı. Bu tip ilaçlarda Türkiye de biyoeşdeğerlik değerlendirmesi yönünden problem var. Bu işi yapan CRO lara baktığımız zaman dünyada yıllık ortalama %15 civarında analizin biyoeşdeğer çıkmadığını görüyoruz. Bizde de %15 inde eşdeğer çıkmıyor. Biz diyoruz ki, Novagenix olarak her yıl ülkemizde yapılan biyoeşdeğerlik çalışmasının en azından %60 ını yapmalıyız. Novagenix olarak şu anda yılda 50 nin üzerine çıkabilecek kapasitedeyiz. Biz istiyoruz ki, şu anda Türkiye de hiç olmazsa Novagenix olarak Türkiye nin ihtiyacının üçte ikisini karşılayalım. Bir ürün biyoeşdeğer çıkmadığında neler yapılıyor? Biz çalışmayı yaptıktan sonra her çalışma için 9 veya 10 klasör bir rapor yazıyoruz. Sonuçta, bu raporda biyoeşdeğer çıkıp çıkmadığını yazıyoruz. Eğer biyoeşdeğer çıkmaz ise o zaman rapor yazmaya gerek duyulmuyor, sadece istatistiksel hesapları gönderiyoruz. Buraya geliyorlar, bizden bu testleri isteyen ilaç firması ile oturup tartışıyoruz, ilacın biyoeşdeğer olmadığını kanıtlıyoruz. Biyoeşdeğer olmadığı takdirde, ilacın neresinde hata var, oturup bunları tartışıyoruz. Sonra firma tekrar bu ilaç üzerinde çalışmaya başlıyor. Firma kendisini gözden geçiriyor. Fabrikasında kalite kontrol laboratuvarları var. Orada yeniden gözden geçiriyor, validasyonunu yapıyor, aletlerinin kalite kontrolünü yapıyor. Etken maddenin monografları yeniden düzenleniyor. Acaba içindeki yardımcı maddeler az mı geldi, çok mu geldi? Formülasyonunu gözden geçiriyor, bu tabletleri yaparken hangi yardımcı maddeleri, hangi dolgu maddelerini koymuş, bunları tekrar gözden geçiriyor. Ne değişiklik yapabilirim diye yeniden bir AR-GE başlatıyor. AR-GE başlattıktan sonra, mutlaka in vitro dediğimiz deneyleri yapıp tekrar biyoeşdeğerliği gündeme getiriyor. Biyoeşdeğerlik çalışmaları ne kadar sürede tamamlanıyor Türkiye de? Maalesef Türkiye de bürokratik işlemler çok problemli. Bakın, yerel etik kurul diyoruz, yerel etik kurul ayda bir sefer toplanıyor. Bir ayı geçirdiğin zaman bir ayın gitti. Merkezi etik kurul nerdeyse üç haftada bir toplanıyor. Bütün bunlar ve daha sonra kliniğinden sıra alması bizim zamanımızı uzatıyor. Ama biz şunu diyoruz; sözleşme imzalandıktan sonra, biz bu işi üç ay içinde neticelendiririz. Yurtdışındaki etik kurullardan bir haftada geçerken biz de yerel etik kuruldan sonra merkezi etik kuruldan geçmesi bir buçuk ay sürüyor. Antibiyotiklerin biyoyararlanımını ölçmek için kullanılan parametreler diğer ilaçlardan farklı mı? Hepsi aynı. Antibiyotikleri de aynı şekilde yapıyoruz. Antibiyotiklere özel bir durum söz konusu değil. Uzun etkili preparatlarda da aynı işlemi yapıyoruz, hiç farkı yok. Sadece kan alma süresini uzatıyoruz. 28 İNFEKSİYON DÜNYASI 2006/4