Servikal Lezyonlar n Patolojisi

Transkript

1 Servikal Lezyonlar n Patolojisi 110 Dr. Ayfle Ayhan, Dr. Cem Baykal SERV KS N SKUAMOZ LEZYONLARI Terminoloji Servikal skuamoz neoplazi bafll serviksin transformasyon zonunda ya da çevresinde oluflan tüm skuamoz hücre de iflimleri olarak özetlenebilir ve bunlar n ço unun nedeni Human Papilloma Virus (HPV) enfeksiyonlar na ba l d r. Serviksin preneoplastik lezyonlar n n s n flamas nda kullan lan birçok sistem olmas ve kullan mda içiçe olmalar nedeniyle bunlar n bilinmesi günlük hayatta yararl olacakt r. Geçen zamanla birlikte s n flama sistemlerinin say lar azalm fl ve klinikte en kullan fll olanlar kalm flt r. Bunlar içinde en son tariflenen Bethesda Sistemidir ki bu sistem asl nda servikal sitolojik örneklerin tan mlanmas için gelifltirilmifl ancak halen istolojik tan için de kullan lmaktad r. Bu s n flamada iki grup vard r; Düflük gradeli skuamoz intraepitelyal lezyon (LSIL) ve Yüksek gradeli skuamoz intraepitelyal lezyon (HSIL). LSIL kondilomlar ve servikal intraepitelyal neoplazi (CIN) grade 1 i içerirken HSIL s n - f nda ise CIN2 ve CIN3 yeralmaktad r. Di er bir s n flamaya göreyse CIN1 hafif displaziye, CIN2 orta fliddette displaziye denk gelirken CIN3 ise fliddetli displazi ve karsinoma in situya eflde er olmaktad r. Bethesda sistemi ve CIN s n flamas en s k ve yayg n kullan lan s n flamalard r. LSIL LSIL n 3 ana alts n f mevcuttur. Flat kondilomlar ekzofitik geliflim flekli göstermezler ve genellikle orta ve yüksek risk grubundaki HPV tipleri ile iliflkilidirler. Kondiloma akkuminatum bilinen klasik genital si ildir ve ekzofitik geliflim tipiktir. Bu kondilom tipi genellikle düflük riskli HPV tiplerinden tip 6 ve 11 ile iliflkilidir. mmatür kondilomlar en nadir görülen ve tüysü ve papiller geliflim flekli gösteren tiplerdir ve bunlar da düflük riskli HPV tipleriyle ilgilidir. LSIL genifllemifl koyu renkli hücrelerden oluflan kal nlaflm fl mukozayla karakteristikedir ve üst k s mdaki hücrelerin nükleus/sitoplazma oranlar azalm flt r (fiekil 110-1). LSIL in %90 nda binükleasyon görülür ve nuklei düzensiz flekilli ve keskin s n rl bir halo ile çevrili olur ve buna koilositler denir. Ancak binükleasyon ve halo görnümünün reaktif onar m s ras nda da görülebilece i unutulmamal d r. Reaktif de ifliklikte nukleus çok az irileflmifltir, hiperkromatik de ildir ve halo daha az yayg n, yuvarlak ve düzenlidir.glikojen fiek L Low Grade skuamoz intraepitelyal lezyon (Hafif displazi, CIN 1). Mukoza displastik hücreler ve üst taraftaki koilositlerle kal nlaflm fl görünümde. vakuolleri de buna benzer flekilde yuvarlak düzenli halo lar olarak görülebilir. Bunun yan nda LSIL skuamoz papillom (ektoservikal ya da fibroepitelyal polip) taraf ndan da taklit edilebilir. Skuamoz papillomlar koilositleri içermez ve merkezlerinde fibrovasküler özler bulundururlar ki bu kondilomlar için tipik de ildir. ASCUS-LSIL Triage Study (ALTS) biopsi materyalindeki skuamoz intraepitelyal lezyonlar n inceleyen uzmanlar aras ndaki tan farklar aç s ndan de erlendirmesini sa lam flt r (1) den fazla servikal biopsi ve Loop electrosurgical excision procedure (LEEP) materyali ABD deki dört merkezden birinde bir ya da iki patolojist taraf ndan incelenmifl ve sonras nda da dört kalite kontrol sorumlusu tecrübeli patolojist taraf ndan de erlendirilmifltir. Olgular n %43 ünde LSIL konusunda karar birli i oluflurken %41 inde ise ilk basamak patologlar taraf ndan LSIL tan s alan spesmenler negatif tan ya inmifltir. Önemli bir noktada negatife indirgenen sonuçlarda olgular n ço unda yüksek riskli HPV tipleri bulunmufltur ve hangi tan - n n daha do ru oldu u konusunu tart flmal hale getirmifltir. Ancak bu bulgunun önemi bu çal flmada sonuca ulaflmam flt r. HSIL HSIL atipik, koyu boyanan ve nükleus/sitoplazma oran yüksek tipteki hücrelerin CIN2 olgular nda epitelin üçte ikisini, CIN3 deyse üçte ikiden fazlas n kaplamas durumudur (fiekil 110-2). 1

2 2 J NEKOLOJ K ONKOLOJ fiek L High Grade skuamoz intraepitelyal lezyon (Orta displazi, CIN 2). Artm fl nükleer/sitoplazmik oranl displazik hücreler mukozan n üçte ikisinden az n kaps yor. fiek L memrandan (üst ok) en derin invazif oda a kadar (alt ok) ölçülür. FIGO evre 1A1 servikal kanser 3 mm invazyon derinli i ve yatay yay l m 7mm olacak flekilde negatif s n rl bir spesmeni tarifler. Tutulan mukozada hücrelerin polaritelerini kaybetmesi ve katlant lar flekilde düzensiz yerleflimleri dikkat çekicidir (fiekil 110-3). Mukozan n üst yar s nda mitotik figürlerin bulundu u görülebilir. mmatür skuamoz metaplazi ve atrofi durumunu HSIL dan ay rtetmek zor olabilir ve kar flabilir çünkü bu durumlarda da hücrelerde yüksek nükleus/sitoplazma oran mevcuttur, ancak skuamoz metaplazi ve atrofide nüklei katlant lardan yoksundur ve membran düzenli kenara sahiptir. Bazal tabakada mitotik figürler görülebilir ancak üst yar - s nda görülmez. Karar verilemeyen olgularda p16ink4a ile immünhistokimyasal boyama yararl olur zira bu marker yüksek riskli HPV ler için spesifiktir (2).Baz olgularda kesit hatalar, küçük örnek parças, koter artifakt gibi nedenlerden dolay kesin tan konulamazsa LSIL ve HSIL aras nda karrs z kal nabilir ve bu olgular grade i saptanamayan SIL olarak isimlendirmek gerekir. ALT çal flmas HSIL in histolojik diagnozunun tekrarlanabilirli ini oldukça yüksek bulmufl ve servikal biopsiler için %76,9, LEEP spesmenleri için %80,2 uyum bildirmifltir (1). fiek L High Grade skuamoz intraepitelyal lezyon (fiiddetl displazi, CIN 3). Skuamoz mukoza tüm katlar nda atipi ile karakterize ve displastik hücreler endoservikal galndlara yay lm fl. Skuamoz Hücreli Karsinom Servikal skuamoz hücreli karsinomlar esas olarak iki s n fa ayr labilir; mikroinvazif ve inzazif karsinomlar. Mikroinvazif karsinom (FIGO evre 1A1) < 3mm stromal invazyon ve < 7mm yatay genifllikten daha küçük boyuttaki lezyonlara verilen isimdir. Ölçümün tam yap labilmesi için lezyon etraf nda sa lam doku olacak flekilde bütünüyle görülebilir olmal d r. Lenfovasküler invazyon (LVI) kötü bir prognostik faktör olarak bilinse de vrl ya da yoklu u FIGO evresini de ifltirmemektedir. nvazyon derinli i invazyon bölgesindeki bazal membrandan bafllayarak en derin noktaya kadarölçülür (fiekil 110-4). Morfolojik olarak mikroinvazif karsinom HSIL oda n n bazal ndan submukoza içine uzanm fl parmakç ks uzant lar ve bunun etraf ndaki kronik inflamasyon ve gevflek fibroblastik stroma ile karakterizedir (desmoplazi). Genellikle invazyon noktas nda neoplastik hücreler daha diferansiyedir ve keratinize olabilen belirgin eozinofilik sitoplazmalar vard r. Mikroinvazif karsinomu HSIL den ay rtetmek güç olabilir ve bu güçlük özellikle HSIL endoservikal glandlar tutuyorsa ya da daha önce yap lm fl bir biopsiye ba l de ifliklikler varsa belirginleflir. Ayn oda n de iflik düzey kesitlerini incelemek yararl olabilir. Belirgin olarak invazif olan skuamoz hücreli karsinomlar kertinize edici ya da keratinize etmeyen türde olabilir (keratinizing, non-keratinizing) ve iyi diferansiyeden diferansiye olmayana uzanan bir yap fark sergiler. yi ve orta derecede diferansiye olan invazif skuamoz hücreli karsinomlar yap flkan y nlar ve yüzeyler fleklinde yeralan ve belirgin eozinofilik sitoplazmalar ve keskin hücre s n rlar o lan neoplastik hücreler fleklindedir (fiekil 110-5). Bu y nlar n içinde keratin incileri oluflumu, merkezi keratinizasyon ve nekroz da görülebilir. Az diferansiye karsinomlarda keratinizasyon az ya da hiç yoktur ve di er az diferansiye

3 BÖLÜM 110 Servikal Lezyonlar n Patolojisi 3 fiek L Serviksin invazif skuamoz hücreli karsinomu, orta derecede diferansiye ve keratinize edici. Malign skuamoz hücre y nlar içinde keratinizasyon ve nekroz görülmekte. karsinomlardan ay rt edilmeleri güçtür (Örn: adenokarsinomlar). Grade ve tip prognistik olarak önemli de ildir. Ancak invazyon derinli i, lenfatik ve vasküler invazyon ve boyut önemli prognistik faktörlerdir. HUMAN PAP LLOMA V RUS Human Papilloma Virüs (HPV) enfeksiyonu servikal kanserin birincil nedenidir ve bu iliflki tamamlanm fl olan deneysel, moleküler ve klinik kan tlarla tart flma götürmez biçimde ortaya konmufltur. HPV DNAs bütün servikal displazi ve karsinom olgular nda tespit edilir ve invazif karsinomlar n büyük ço unlu unun oluflumu için gerekli neden oldu u ancak geliflim için baflka faktörlere de ihtiyaç oldu u kabul edilmektedir.birçok HPV tipi epitelyal hücreleri enfekte edebilirken onkogenik transfomasyon için belli baz yüksek riskli tiplerin bulunmas daha s k görülür y l nda International Agency for Research on Cancer (IARC) taraf ndan 9 ülkeden veri toplayarak gerçeklefltirilen bir araflt rmada 15 yüksek riskli HPV alttipi (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73 ve 82), üç olas yüksek iskl HPV alttipi (26, 53 ve 66) ve 12 düflük riskli alttip (6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81 ve CP6108) tan mlanm flt r.iarc 2005 y l nda verileri tekrar de erlendirmifl ve HPV nin karsinojenitesini net tan mlamak aç s ndan yüksek riskli tipleri 13 olarak aç klam flt r; 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 ve 66 (3).Birçok uzman art k yüksek riskli HPV tipleriyle kal c enfeksiyonun sonras nda geliflen yüksek grade li displazi ve invazi karsinomla direk iliflkili oldu unu kabul etmektedir(4). LSIL olgular n n bir k sm da yüksek riskli HPV tipleriyle iliflkilidir ancak bunlar n ço u geçici enfeksiyonlard r (4,5). Persistan flekilnde seyreden HPV enfeksiyonunun moleküler onkogenezdeki rolü fiekil da özetlenmifltir. HPV ye ba l tümör oluflum mekanizmas n n HPV Tip16 y temel alarak aç kland bu flekilde üç temel de iflim görülebilir; hücre siklus aktivitelerindeki E7 taraf ndan indüklenen de iflimler, replikatif sessizli in bozulmas yla birlikte giden E6 ya ba l telomeraz upregülayonu ve E6 ve E7 taraf ndan indüklenen sentrozom instabilitesi. Progresyon tümör süpresör genlerin promotor metilasyonu ile mutasyonsuz ortamda sessizleflmesi ile de ilgilidir. Servikal preinvazif lezyonlar n bafllamas ve geliflmesi de fiekil de moleküler bazda flematize edilmifltir. fiekil Servikal mukozaya HPV bulafl s n takip eden süreçte onkogenik yolaklarda rolü ve etkinli i olan ba fl kl k sistemi aktörlerinin papilloma virüslere karfl antitumor ba - fl kl k yan t n ortaya koyarken izledikleri yöntemler periferal fiek L 110-6

4 4 J NEKOLOJ K ONKOLOJ fiek L fiek L tolerans n kald r lmas, do al enfeksiyon s ras nda olandan daha kuvvetl ve etkin antijen sunumu ve antijen sunucu hücreler (dendritik hücreler) ile efektör hücre yolaklar n n uyar lmas say labilir. Bu yolaklar fiekil de özetlenmifltir. SERV KOVAJ NAL S TOLOJ (PAP TEST ) Örnek Haz rlama Yöntemleri Servikovajinal sitoloji örnek haz rlama yöntemleri aras nda iki ana yöntem vard r; klasik konvansiyonel smear ve s v bazl yöntem. Konvansiyonel smear f rçayla al nan hücre sürüntüsünün direk olarak cam bir lam üstüne al nmas ve ethanol ile hemen fiksasyonunu içerir. Bu yöntemin avantaj maliyetinin düflük olmas ve özel teknolojik donan ma gerek duymadan örneklerin incelenebilmesidir. Önemli ve bafll ca dezavantaj ise örnek haz rlanmas ndaki standartl ktan uzak farkl l klar ve yo- un engelleyici enfeksiyon, kan ya da kal n yayma gibi smear sorunlar d r. S v bazl yöntemde al nan sürüntiyi direk cam n üstüne yaymak yerine s v bir fixatif içine yerlefltirmek ana farkt r. En

5 BÖLÜM 110 Servikal Lezyonlar n Patolojisi 5 s k kullan lan iki yöntem örne i ThinPrep ve SurePath d r.. ThinPrep metanol bazl bir fiksatif kullan r ve lam oluflturmak için de bir filtre sistemi kullan r. SurePath ise etanol bazl bir fiksatif içerir ve Ficoll sistemi kullan r. S v bazl yöntemin avantaj standart ve tek tip kalitede lam haz rlamaya olanak sa lamas ve yetersiz smear sonuçlar n azaltmas d r.dezavantajlar ise yüksek maliyet ve kullan m için gerekli teknik donan m zorunlulu udur. Pap Testleri De erlendirme Servikovajinal sitolojik örnekler ço unlukla sertifikal sitoteknisyenler taraf ndan de erlendirilir. Baz küçük laboratuarlarda ilk de erlkendirme de bir patolog taraf ndan yap l r. E er Pap testi intraepitelyal lezyon ve malignite için negatifse, reaktif ya da onar msal de ifliklikler içermiyorsa sonuç raporu sitoteknisyen taraf ndan onaylanabilir. Bu ifllemlerin kalite kontrolü amac yla negatif testlerin %10 kadar ve daha önceki smearinde pozitif sonucu olan hastalar n örnekleri daha tecrübeli bir sitoteknisyen ya da patolog taraf ndan de erlendirilir. E er reaktif, onar msal ya da epitelyal anormallik bulunursa örnek bir patolog taraf ndan de erlendirilmeli ve sonuç raporu o kifli taraf ndan oluflturulmal d r. Bethesda Sistemi 1988 y l nda ABD Ulusal Kanser Enstitüsü taraf ndan desteklenen bir çal flma grubu Bethesda kentinde toplanm fl ve tek tip bir tan tan mla sistemi oluflturmay amaçlam flt r. Oluflturulan tan sistemi sonras nda birçok de iflikli e u ram flt r ve sonuçta flu anda kullan lan sistem Bethesda 2001 sistemidir (6) (Tablo 110-1). Bethesda sisteminde belirtilmesi gereken örnek yeterlili i de erlendirme için yeterli ve de erlendirme için yetersiz olarak iki flekilde olabilir. Transformasyon zonu hücrelerinin varl ya da yoklu u (endoservikal hücreler ya da skuamoz metaplazi hücreleri) ve kalite belirteçleri (örtücü kan ya da inflamasyon, yetersiz hücre) de erlendirme için yeterlilik bafll alt nda rapor edilir. Skuamoz Hücre Anormallikleri LSIL genellikle büyümüfl koyu ve düzensiz kal n hücre zar na sahip çekirdekçi e sahip hücrelerle karakterizedir (normal büyüklükteki bir hücre çekirde inin üç kat büyüklükte çekirdek mevcuttur). E er hücreler iki çekirdekli, çekirdek etraf nda ve incelmifl sitoplazmas n n ortas nda keskin s n rl ancak düzensiz flekilli bir boflluk içeriyorsa (halo) bu hücreye koilosit denir (fiekil 110-9). Koilositler LSIL tan s için yeterli olsa da gerekli de ildirler, LSIL büyük, koyu, düzensiz çekirdek bulunmas ve sitoplazmas nda halosu yokken de teflhis edilebilir. Koilositler hücredeki glikojen vakuolleri ve inflamasyona ba l halolarla kar flt r labilir (fiekil ). TABLO Bethesda 2001 Örnek tipi Örnek yeterlili i Genel s n flama De erlendirme ya da sonuç Skuamoz Glandüler Di er Ek testler Otomatize tekrar de erlendirme Öneri ve notlar Konvensiyonel S v bazl Di er De erlendirme için yeterli De erlendirme için yetersiz ntraepitelyal lezyon ya da malignite aç s ndan negatif Epitelyal hücre anomalisi Di er: 40 yafl ndan büyük bir kad nda endometrial hücreler ntraepitelyal lezyon ya da malignite aç s ndan negatif (enfektif ya da di er neoplastik olmayan bulgular belirtilir) Atypical squamous cells d undetermined significance (ASC- US) ya da HSIL ekarte edilemiyor (ASC-H) Low grade squamous intraepithelial lesion (LSIL) High grade squamous intraepithelial lesion (HSIL) Skuamoz hücreli karsinom Atypical endoservikal, endometrial ya da glanduler hücreler (NOS ya da neoplaziye yak n) Endoservikal adenokarsinoma in situ Adenokarsinom 40 yafl ndan büyük bir kad nda endometrial hücreler Di er maligniteler HPV, GC, Chlamydia: tets yöntemini ve sonucunu içermelidir E er örnek bir otomatize sistemle de erlendirildiyse alet ve sonuç aç klanmal d r American Society of Colposcopy and Cervical Pathologies (ASCCP) önerilerine göre beliritilir.

6 6 J NEKOLOJ K ONKOLOJ fiek L Low-Grade Skuamoz ntraepitelyal lezyon. Koilositler keskin s n rl düzensiz kenarl halolara ve çoklu, koyu, düzensiz nükleer kenarl nukeuslara sahipler. fiek L Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance (ASC-US). Nükleus normal hücre nükleusundan 2.5 kat büyük, nükleer membranlar düzgün. (papanikolaou boyamas ) fiek L Inflamatuar halolar. Santral yerleflmifl bir nükleus çevresinde perinükleer aç kl k ve bulan k kenarlar infeksiyonlarda görülebilir (trichomonas) ve koilositlerle kar flt rlabilir. (papanikolaou boyamas ). fiek L High Grade Squamous Intraepithelial Lesion. Displazik hücrelerde koyu çkirdek ve fokal nükleer membran düzensizlikleri ile birlikte artm fl nükleer/sitoplazmik oran. (papanikolaou boyamas ). Bu olgularda nukeus çevresindeki boflluk keskin s n rl olmay p genelde yuvarlakt r ve ve çekirdek bu yuvarla n ortas nda düzenli gürünümdedir. E er bulgular LSIL tan s n koymaya yeterli görülmüyorsa tan ASC-US olmal d r. Bu genelde bir çekirdek bulgusunun görülememsinden kaynaklan r; çekirdekçik yeterince büyük de ildir, koyu de ildir ya da düzensiz de- ildir (fiekil ). HSIL koyu çekirdekçik, düzensiz çekirdek zar ve artm fl çekirdek/sitoplazma oran yla karakterizedir (fiekil ). R Displazik hücreler tekil flekilde görülebilece i gibi yüzey oluflturmufl flekilde ya da sinsityal y nlar fleklinde de görülebilir. Kromatin görünümü kabadan düzenliye, sitoplazma da inceden s k ya kadar de iflik görünümde olabilir.çekirdekçikler de iflik say da olabilir ve genelde LSIL da görülenden küçüktür, S v bazl yöntemde da lm fl tekil hücreler görülmesi agregatlar görülmesinden daha s kt r. HSIL u taklit eden durumlar skuamoz metaplazi, atrofi, onar m, endometrial hücreler, histiositler ve endoservikal hücreler olarak s ralanabilir. Atrofi ve skuamoz metaplaziyi HSIL den ay rt etmek oldukça güç olabilir (fiekil ). Atrofik de iflikliklerde bazal ve parabazal hücreler artm fl çekirdek/sitoplazma oran gösterirken büyümüfl koyu çekirdekçikler mevcuttur ve arka fon tümör diatezi gösterebilir. HSIL dan ay rtetmek düzgün hatl çekirdek zar, düzgün tek katl yüzeyler ve nükleer ebat ve flekildeki de iflkenlikle mümkün olabilir. Skuamoz metaplastik hücreler artm fl çekirdek/sitoplazma oran na sahiptir ve sitoplazma yo undurancak çekirdek zar düzgünt r. E er bunlara ra me hücre özellikleri ve sitolojik de erlendirme HSIL tan s n koymaya yeterli görülmüyorsa tan atypical squamous cells- cannot exclude HSIL (ASC- H) olarak verilmedilir. E er displastik hücreler aç kça görülü-

7 BÖLÜM 110 Servikal Lezyonlar n Patolojisi 7 fiek L Atrofi. Atrofik vajinit parabazal hücrelerin yüzeyler halinde bulunmas ve skuamoz karsinomu taklit edebilcek flekilde arka fonun inflamatuar olmas yal karakterize. yor ancak HSIl kriterlerini karfl lam yorsa tan HSIL u ekarte edemeyecek flekilde LSIL olarak belirtilmelidir. Skuamoz hücreli karsinom tan s sitolojik olarak invazif karsinom demektir çünkü karsinoma in situ HSIl kategorisi içinde kalmaktad r. Keratinize edici SCC yo un, koyu renkli çekirdekçiler ve yo un turuncu renkli sitoplazma içeren tekil hücrelerle karakterizedir. Keratinize edici olmayan (Nonkeratinizing) SCC tekil hücreler olabildi i gibi sinsityal y nlar da oluflturur ve kaba kromatin yap s ve zay f belirsiz hücre membran ve maviye kaçan bazofilik sitoplazma ile karakterizedir. Makronukeoli ve tümör diatezi (nekroz, dejenere kan ürünleri, imflamasyon) iki tipte de görülse de genellikle nonkeratinize SCC de rastlan r. S v bazl yöntemde tümör diatezi hücre gruplar n n etraf na yap flm fl nekrotik materyal olarak görülür ve konvansiyonel yöntemle haz rlana preparatlarda arka fona yayg n durumuna göre s v bazl yöntem preparatlar nda daha seyrektir. SCC uy HSIL dan ay rtetmek zor olabilir zira bu iki tan aras nda çok fazla benzerlik ve ortak karakteristikler mevcuttur. Keratinizasyon herikisinde de görülebildi i için ay r c incelemede makronükleoli ve tümör diatezi her zaman bulunmasalarda SCC yönünde düflündüren bulgulard r (fiekil ). Ancak hem HSIL hem de SCC için bir sonraki klinik basama kolposkopi ue biyopsi oldu u için daha tan ya elveriflli dako örnekleri elde edilecek ve tab kolaylaflacakt r. fiek L Skuamoz karsinom. S v bazl örneklerde nekroz tümör hücresi y nlar na yap flm fl granüler debrisle karakterizedir. (papanikolaou boyamas ). Endoservikal adenokarsinoma in situ (AIS) büyümüfl, uzam fl çekirdekçikler, düzensiz nüklear membran ve yuvarlak, rozet fleklinde ya da ipsi olarak düzenlenmifl kaba kromatinle karakterizedir (fiekil ). Sitoplazma uzaklaflt r ld nda bahçe çiti fleklindeki çekirdekçik tüysü flekillerde görülür. Bu görünüm tüysüleflme olarak anlat l r ve AIS için karakteristik kabul edilir. Mitotik figürler de s kl kla bulunur. Endoservikal AIS tubal metaplazi, endometriumun direk örneklenmesi ve endoservikal glandlar içeren HSIL ile kar flabilir.tubal metaplazi nükleer katlant lar n bulunmamas ve ve düzgün hücre membran ile ay rt edilir. Silya bulunmas tipiktir ama her zaman rastlanmayabilir. Endometriumun direk örneklenmesi durumunda parçalar ve kolonlar halinde tüysüleflen, rozet oluflturan ve mitotik figürler görülen atipik glandu- GLANDULER HÜCRE ANORMALL KLER Atipik glanduler hücreler tan s tüm Pap testlerin ancak %1 inden az nda görülür. Ancak en önemli anormallik olarak HSIL bulunan olgular n n %9 ile 38 i aras nda de iflen bir oran nda bu durum mevcuttur (7). Di er bulgular endoservikal adenokarsinoma in situ, servikal karsinoma, karsinomu da içeren endometrial patoloji ya da ekstrauterin karsinoma olarak s ralanabilir. Postmenapozal kad nlarda daha s k görülen bir tan d r ve bunlar n %30 dan fazlas nda endometrial ya da servikal patoloji bulunur. fiek L Endoservikal adenokarsinoma in situ. Sitoplazmadan s yr lm fl bnükleinin bahçe çiti görünümü (tüysüleflme) karakteristik bir görünümdür. Nüklei büyümüfl ve uzam flt r ve kromatin kabad r. (papanikolaou boyamas ).

8 8 J NEKOLOJ K ONKOLOJ fiek L Endometriozis. Endometrial galndlar n direk örneklenmesi endoservikal adenokarsinoma in situyu taklit edebilir. Düzgün nükleer membranlar ve nükleer katlant lar n olmay fl benign bir durumu düflündürür. (papanikolaou boyamas ). fiek L Endometrial karsinoma. Üç boyutlu papiller y - nlar ve genifllemifl nüklei. (papanikolaou boyamas ). fiek L Metastatik meme karsinomu. nflamasyon ve nekroz içermeyen bir arka fon üzerinde adenokarsnom hücreleri uterus d fl bir odaktan helmifl olmalar n düflündürür. (papanikolaou boyamas ) lar hücreler görülebilir. Küçük, s k ca yap flkan endometrial stromal hücreler görülmesi AIS dan ay rt etmede yard mc olabilir. Endometrial dokunun elde edilmesi servikal endometriozis ya da alt endometrial bölgenin ve endometrial kavitenin yanl fll kla örneklenmesi nedeniyle olabilir (fiekil ). Bu durum genellikle geçirilmifl LEEP ya da konizasyon sonucu serviksi k salm fl olan hastalarda daha olas d r. Stroam içine gömülmüfl glandlar n göülmesi direk endometral örnekleme için daha olas l k artt r c d r.. Endoservikal glandlar içeren HSIL AIS dan bahçe çiti görünümünün olmay fl, nükleer/sitoplazma oranlar artm fl düzensiz çekirdek zar içeren tekil hücrelerin varl yla ve keratinizasyonun bulunmas yla ay rtedilir. AIS ve HSIL in ayn anda olabilece i de unutulmamal - d r. E er bulgular AIS tan s n koymaya yetmiyorsa görülen atipi düzeyine ba l olarak Atypical endocervical cells, not otherwise specified (NOS) ya da Atypical endocervical cells, favor neoplastic Bethesda tan mlar kullan labilir. kinci tan m yap lacak bir biopside belirgin bir klinik lezyon bulma oas l n n yüksek oldu u bir durumdur. Adenokarsinomlar s kl kla endoserviks ya da endometriumdan köken al r ama uterus d fl bir bölgeden de gelmifl olabilir (overler, meme, mide, kolon, böbrek ya da mesane). nvazif endoservikal adenokarsinomlar AIS yu and r r ancak arka planda tümör diatezi görülmesiyle ayr fl r. Endometrial karsinom üç boyutlu olarak görülen papiller hücre y nlar ve bu hücrelerdeki büyümüfl nukleuslar ve vakuollü sitoplazmalar yla tan n r (fiekil ). ntrasitoplazmik nötrofiller s kl kla mevcuttur. E er tümör hücreleri genifl sitoplazmik vakuoller içeriyorsa ve psammoma yap lar mevcutsa seröz karsinom düflünülmelidir. Teniz bir arka planda görülen adenokarsinom hücreleri ya da tipik uterin primere ait olmayan al fl lmad k bir morfoloji metastatik hastal akla getirmelidir (fiekil ). Atipik endometrial hücreler terimiyse e er endometrial hücre y nlar nda orta fliddette nükleer büyüme, vakuollu sitoplazma ya da sitoplazmik nötrofiller görüldüyse kullan l r. Ancak atipik hücrelerin endometrial mi endoservikal kaynakl m oldu una karar verilemiyorsa tan atypical glandular cells (NOS) ya da atypical glandular cells, favor neoplasia fleklinde olmal d r. Di erleri 40 yafl ndan büyük bir kad nda endometrial hücreler tan s 40 yafl nda ya da geçmifl bir kad nda al nan sitoloji örne inde benign görünümlü dökülmüfl endometrial glandular ya da stromal hücrelerin görülmesi durumunu ifade eder. Bu yafl s - n r 2001 Bethesda sistemi taraf ndan menstrual data, menapozal durum, hormon tedavisi ve laboratuara genelde yan smayan klinik risk faktörleri gözönüne al narak konmufltur. Asemptomatik premenapozal kad nlar için baflka tetkik gere i

9 BÖLÜM 110 Servikal Lezyonlar n Patolojisi 9 yoktur. Postmenapozal kad nlar n hepsi ve premenopozal olup semptomu olan kad nlarda endometrial örnekleme önerilir (7). Yard mc Testler ASCUS LSIL Triage ALT çal flmas ve ASCCP Konsensuz rehberinin yay n ndan buyana HPV tiplendirme testi rutine girmifltir. Önceleri Hybrid capture testi tek yöntemken geçen zaman içinde birçok de iflik ve geliflkin yöntem kullan ma girmifltir. Bunlar n in situ hybridizasyon gibi baz lar HPV için direk testlerdir, baz lar ysa p16 INK4A ve ProExC gib ba l testlerdir. HPV saptanmas için PCR testi alt n standart durumundad r. Otomatize Tarama Otomatize sistemler gelifltirilmeye çal fl lmas n n arkas nda yatan ana hedef üretkenli i artt rmak ve h zland rmakt r. S v bazl sistemde kullan lan ThinPrep ve SurePath markalr n n herikisinin de otomatize sistemleri mevcuttur. Otomatize sistem slaytlar inceledikten sonra makinenin seçti i 22 de iflik bölge bir sitoteknisyen taraf ndan de erlendirilmekte ve e er anormal ya da flüpheli hücre mevcutsa bu örnek direk olarak mauel incelemeye al nmaktad r. Yap lm fl çal flmalar göstermifltir ki ThinPrep sistemi LSIL ve HSIL tan s için manuel incelemeden daha iyi ya da en az ndan eflit sensitiviteye sahiptir ve HSIL için daha yüksek spesifiteye sahiptir (15). SERV KS N GLANDULAR LEZYONLARI Terminoloji Serviksin preinvazif glanduler lezyonlar n tan mlamak için de- iflik terimler kullan lm flt r; atipi, displazi ve adenokarsinoma in situ bunlardan baz lar d r. Servikal skuamoz lezyonlar n aksine servikal glandular displazi az bilinen ve aç klanm fl ve tart flmal bir konudur. Adenokarsinomun bütün özelliklerini de- il sadece baz özelliklerini içeren glandular lezyonlar in situ ve invazif adenokarsinomayla iliflkilendirilmifl ancak tan sal kriterler, klinik yans malar, prevelans ve lezyonlar n ilerleme oranlar üstünde konsensusa var lmam fl konular olarak durmaktad r (16). Adenokarsinoma n Situ Adenokarsinoma in situnun histolojik tan s için tipik olarak low-power bazofili, kaba ya da düzgün granüler kromatinle birlikte nükleer hiperkromazi, nükleer apoptotik ya da karyorektik debris, apikal mitotik figürler ve polarizasyon kayb ile karakterize displazik de ifliklikler aç kça görülmelidir (fiekil ). Tutulmufl glandlar komfluluklar ndaki normal glandlara göre çok dahabelirgin ve kesin bir mimari içindedirler ancak stromaya do ru irregüler invazyon yoktur. Glandlar n k smi tutlmas da s k rastlanan bir durumdur. Yak n zamanda ACIS nun daha yüzeyel farmo tariflenmifltir ki bunda yüzeyel kolumnar mukoza benzer sitolojik de ifliklikler göstermekte ancak fiek L Serviksin adenokarsinoma in situsu. In situ karsinoma nükleer hiperkromazi, startifikasyon, irregüler kromatin ve apical mitotik figürler içerir. Normal bir endoservikal gland sa da görülmekte. daha az atipi görülmektedir. Bu lezyonlar daha s kl kla genç hastalarda görülmekte (ortalama yafl 26) bu yüzden de ACIS nun erken formu olarak kabul edilmektedir (17). De iflik durumlar ACIS yu taklit eder; tubal ya da endometrial metaplazi, endometriozis, reaktif endoservikal hücreler ve bunun yan nda reaktif bir de iflim göstermeyen endoservikal hücre de iflimleri (18). Bu de ifliklikler s kl kla en zor tan - sal gruptur ve bulunan anormalli e göre klasifiye edilir; endoservikal galndular hiperplazi, mitotik olarak aktif endoservikal mukoza, stratifiye olmufl endoservikal mukoza ve atipik oksifilik metaplazi. Son y llarda Ki-67 ve p16 gibi biyobelirteçlerin birlikte kullan m ACIS nun ay r c tan s nda kolayl k sa lam flt r. Genelde güçlü ve yayg n p16 ekspresyonu ve bunun yan nda artm fl Ki- 67 s kl kla ACIS le birliktedir, oysa zay f ya da fokal p16 ekspresyonu artm fl Ki-67 olsun ya da olmas n genellikle ACISyu taklit eden baflak bir patolojyi iflaret eder (19). Bu boyama yöntemleri ve sonuçlar n n de erlendirilmesinde istisnalar oldu u unutulmamal ve de iflik boyanma paternleri konusunda bilgi sahibi olmadan sadece boyamalarla tan ya gidilmemelidir (20). nvazif Adenokarsinoma nvaif servikal adenokarsinomun tan s erken ya da yüzeyel invazif lezyonlarda ve yüzeyel al nm fl s n rl biopsi spesmenlerind eoldukça zordur.. Serviksin invazif skuamoz karsinomunun aksine invazyon stromal reaksiyonla ilgili de ildir; bu olgularda invazyonun de erledirilmesi glandular düzensizlik, infiltrative gland düzeni ve normal endoservikal kriptlere kadar inmifl genifllemifl kompleks neoplastik glandular yap lar n görülmesiyle yap l r (fiekil ). Erken invazif lezyonlar n tan s n n güçlü ü nedeniyle mikroinvazif adenokarsinoma tan s mikroinvazif skuamoz hücreli karsinom kadar kabul edilmifl bir tan de ildir; yinede en yüksek invazyon derinli i 3mm olan, s n rlar negatif du-

10 10 J NEKOLOJ K ONKOLOJ fiek L Serviksin invazif adenokarsinomu. Detin infiltratif glandlar n konturlar düzensiz ve ödemli bir stroma ile çevrili. (Üst resim düflük büyütme, alt resim büyük büyütme). fiek L Minimal deviation adenocarcinoma (adenoma malignum). Büyükj düzensiz müsinöz glandlar tipik olarak kibar ya da minimal atipik sitolojik özellikler göstermekte. (Üst resim düflük büyütme, alt resim büyük büyütme). rumda ve lenfovasküler invazyonu olmayan olgular birçok klinisyen taraf ndan konservatif yönetim için üst s n r olarak kabul edilmektedir. Ölçüm yüzeyden itibaren yap l r ve milimetre olarak ifade edilir.bilinen ya da endoservikal tip invazif adenokarsinomlar servikal adenokarsinomlar n %60-70 kadar n oluflturur. ki alttipi adenoma malignum (minimal deviation adenocarcinoma) ve villoglandüler adenokarsinoma s k görülür ve tan sal güçlüklerin kayna d r. Di er histolojik tipler seröz, clear cell, endometrioid, mezonefrik, intestinal tip, adenoid basal, adenoid kistik, ve öroendokrin karsinomad r (18,21). Bu bölümde sadece klinik ve tan sal zorluk içeren alttiplerden bahsedilecektir. Minimal Deviation Carcinoma (Adenoma Malignum) Bu tümör tipi aldat c flekilde benign görünüme sahiptir ve tüm servikal adenokarsinomlar n %10 undan az n oluflturur. Hastalar düzensiz kanama, diffüz servikal büyüme ya da vajinal mukuslu ak nt fleklinde bulgularla baflvurur. Bu patolojinin Peutz-Jeghers sendromu ile iliflkisi de bildirilmifltir (21). Genifl bir hasta yafl grubu bildirilmifl olsa da genellikle hastalar 20 yafl ndan büyüktür. Mikroskopik olarak tümörde kistik genifllemifl, minimal sitolojik atipi ve minimal stromal reaksiyon gösteren düzensiz yap da (pençe fleklinde) glandlar görülür (fiekil ). Tan genellikle en kolay sitolojik atipi, stromal reaksiyon ya da konvansiyonel tipte adenocarcinoma oda n arayarak yap - l r. Bu tümör tipi normal endoservikal ve endometrial gald dokusunun yerine geçebilir ve uterin küretaj ve biyopsilerde müsinöz metaplaziyi taklit edebilir. Baz olgularda intrasitoplazmik carcinoembryonik antijen (CEA) boyamas yararl olabilir ancak bütün adenoma malignum karsinomlar CEA pozitif de- ildir ve normal endoservikal galndlar da baz durumlarda CE- A eksprese edebilir ve bu genellikle sadece yüzeylerinde olur (glikokaliks). Bu karsinom p16 için boyanmaz. Villoglandüler Karsinom Bu tümör tipi özellikle genç kad nlarda görülür ve villoglandüler mimari geliflimi ve düflük nükleer grade ile karakterizedir. Bu tümörler ekzofitik ve minimal ya da hiç invazyon yapmm fl

11 BÖLÜM 110 Servikal Lezyonlar n Patolojisi 11 fiek L Serviksin nöroendokrin karsinomu. Yüksek mitotik indeksli malign hücreler yüzey oluflturur bir geliflim flekli gösterir. Bu agrefi tümör tipinde nekroz s kl kla görülür. fiek L Serviksin villoglandüler adenokarsinomas. Silendir fleklinde uzam fl villiler ekzofitik geliflim paternli iyi diferansiye epitelle döfleli.u Bu tümör minimal ya da hiç servikal stromal invazyon gösterdi i sürece iyi bir prognoza sahiptir (Üst resim düflük büyütme, alt resim büyük büyütme). haliyle iyi prognozludurlar (fiekil ). HPV ile bir iliflki rapor edilmifltir ve bu tümörler p16 pozitif olabilir. Resim 19. Serviksin villoglandüler adenokarsinomas. Silendir fleklinde uzam fl villiler ekzofitik geliflim paternli iyi diferansiye epitelle döfleli.u Bu tümör minimal ya da hiç servikal stromal invazyon gösterdi i sürece iyi bir prognoza sahiptir. (Üst resim düflük büyütme, alt resim büyük büyütme) Clear Cell Carcinoma Clear cell carcinoma genç kad nlarda görülebilir (in utero diethylstilbestrola maruz kalm fl) ayr ca yafll kad nlarda da görülebilir ve ektoservikste (tipik olarak diethylstilbestrol a maruz kalm fl) ya da endoservikste yeralabilir. De iflik flekillerde tubulokistik, glanduler, solid ve papiller- görülebilir (21). Mezonefrik Karsinoma Mezonefrik kal nt lardan hiperplazi ve karsinom geliflebilir; genellikle de bu de iflimlerin bir yelpazesi tümörlerde görülür (21). Bu karsinomlar serviksteki derin ve lateral yerleflimleri nedeniyle tan sal güçlük yarat r. Yüzeysel bir komponent olmayabilir. Karsinomlarda duktal, retiform, tübüler, solid ve i si flekiller görülebilir. Ço u düflük ve orta gradelidir ve bu yüzden bu olgular florid mezonefrik hiperplaziden ay rt etmek güç olabilir.ayr m genellikle lobüler mimarinin infiltratif özelli in kayb n n gösterilmesiyle yap l r. Yüksek gradeli mezonefrik karsinomun tan s geride kalan normal ya da hiperplastik mezonefrik tübüllerin kendilerine has eozinofilik luminal içeri inin gösterilmesiyle gerçeklefltirilir. Olgu say s n n azl nedeniyle prognozlar tam bilinmese de büyük olas l kla normal endoservikal adenokarsinomla benzerdir. Bu tümör tipinin HPV ile iliflkili oldu na dair bilgi yoktur ve ço u p16 negatiftir. Nöroendokrin Karsinom Nöroendokrin karsinom küçük hücreli ve büyük hücreli alttipleriyle bütün servikal karsinomlar n %5inden az n oluflturur. Bu yüksek derecede agresif tümörler küçük lezyonlar olarak saptan r ama ço u derin invazifdir. Al fl ld k bir nöroendokrin karsinomun özelliklerini gösterirler; yüksek mitotik oran ve nekroz s radand r (fiekil ). Resim 20. Serviksin nöroendokrin karsinomu. Yüksek mitotik indeksli malign hücreler yüzey oluflturur bir geliflim flekli gösterir. Bu agrefi tümör tipinde nekroz s kl kla görülür. Nöroendokrin karsinom genellikle ACIS, HSIL ve konvansiyonel invazif servikal karsinomla birliktedir. Co u HPV tip 18 içerir v p16 pozitiftir. yi diferansiye nöroendokrin karsinom (carcinoid) nadiren servikste geliflir, ve bu tümörün prognozu daha iyi olabilir. Metastaz her zaman d fllanmal d r. Adenoid Bazal Karsinom (Adenoid Bazal Epitelyoma) Adenoid bazal hücreli karsinom (epitelyoma) postmenapozal, yafll (ortalama 65) kad nlarda görülür. Ço u olguda semptom yoktur ve tümör genellikle anormal bir smear de erlendirilirken saptan r. Asl nda bu patoloji genellikle HSIL ile birliktedir.serviks genellikle kolposkopik ve normal muayenede nor-

12 12 J NEKOLOJ K ONKOLOJ mal görünümdedir. Tümör sitolojik olarak iyi görünümlüdür ve bazaloid, adenoid ve skuamoid diferensiasyon gösterir. Adenoid alanlar küçük kapal tübüllerden oluflur ve bazen mezonefrik tübülleri hat rlatan imntraluminal sekresyonlar içerir (fiekil ). Tipik olarak stromal reaksiyon ve yan t yoktur. Mitotik figürler az ya da yoktur. Tümör iyi bir prognoza sahiptir anbcak kötü prognozlu adenoid kistik yap l servikal adenokarsinomdan ayr lmal d r (21). Çok iyi prognozu yüzünden adenoid bazal epitelyoma terimi tercih edilmelidir. Adenoid Kistik Karsinoma Adenoid bazal karsinomun aksine adenoid kistik karsinom agresif bir klini e sahip bir tümördür. Gland lümenlerinde ezinofilik hyalin materyal içeren cribriform tutamlardan oluflur ve tükrük bezlerinin adenoid kistik karsinomunu and r r. fiek L Adenoid bazal karsinoma (epitelyoma). Servikal adenokarsinomun bu tipi servikal stromadaki bazaloid ve skuamoid hücre kümeleriyle karakterizedir. Üsütünü örten mukozada genellikle bir skuamoz intraepitelyal lezyon bulunur. Bu neoplazm iyi bir prognoza sahip oldu u için s kl kla adenoid bazal epitelyoma olarak an l r. (Üst resim düflük büyütme, alt resim büyük büyütme). Adenokarsinomun Yerleflimi: Primer ya da metastaz Özellikle öncül bir lezyon olmad durumlarda biyopsi ya da küretaj spesmenlerinde primer endometrial ve primer endoservikal adenokarsinomu ay rt etmek zordur. Klinik ve histolojik de erlendirme ile bir karsinomun kökeninin servikal ya da endometrial oldu unu anlamak mümkün olmad nda estrojen reseptörü (ER), progesteron reseptörü (PgR), vimentin, CEA, ve p16 gibi markerlardan oluflan bir immünhistokimya paneli yararl olacakt r (19,22,23). Bu panelin kullan m yla (Tablo 110-2) ER/PgR pozitif, vimentin pozitif, CEA negatif, ve p16 negatif olan glandular proliferasyonlar her zaman endometrial kökenlidir (fiekil ), oysa ER ve PgR negatif, vimentin negatif, CEA pozitif ve p16 pozitif olanlar büyük olas - l kla endoservikal orijinlidir (fiekil ). Ancak p16 overekspresyonu HPV durumundan ba ms z olarak uterine ve servikal seröz karsinomlar gibi baz di er karsinomlarda da olabilir. Köken için araflt r lan bu iki bölge aras nda ayr m yapmak için bak lan p16 boyanmas n n fokal ya da TABLO Klinik veya radyolojik H&E mmünhistokimyasal HPV in situ Endometrial ve Endoservikal Adenokarsinomun Birbirinden Ayr lmas Endoservikal Kitle servikste Kanser endometrial fonksiyonel parçalardan baflka farkl parçalar içerir (dimorfik yap ) lgili endoservikal glandlarda adenokarsinoma in situ Birlikte skuamoz intraepitelyal lezyon CEA pozitif ER ve PgR negatif Vimentin negatif p16 pozitif Pozitif Endometrial Kitle fundusta Malign fragmanlarla birlikteki daha az atipik yap içeren fragmanlar (endometrial hiperplazi/metaplazi) Stromal köpük hücreleri Birlikte görülen servikal hücerelerde adenokarsinoma in situ bulunmamas CEA negatif ER ve PgR pozitif Vimentin pozitif p16 negatif Negatif

13 BÖLÜM 110 Servikal Lezyonlar n Patolojisi 13 fiek L Endometrial adenokarsinom (üst sol). Endometrial adenokarsinom tipik olarak ER/PgR pozitiftir (üst sa ), vimentin pozitif (alt sa ), ve p16 negatiftir ( alt sol). fiek L Endoservikal adenokarsinoma (üst sol. Endometrial adenokarsinomun aksine (bknz. fiekil ) endoservikal adenokarsinom tipik olarak ER/PgR negatif (üst sa ), vimentin negatif (alt sol) ve p16 pozitiftir (alt sa ). yayg n olmas ana unsur oldu u için bu de erlendirmenin tüm doku kesitlerinde yap lmas uygund olacakt r. K s tl doku örneklerinde rutin biyopsi ve küretaj spesmenleri gibi- bu özellik yanl fl yönlendirebilir. Metastatik Karsinom Uterin küretajlarda bulunan metastatik karsinomlar n en s k görülen orijinleri meme, mide, over ve kolondur. Hastalar n ço u daha öncesinde bir karsinom öyküsüne sahiptir ve metas-

14 14 J NEKOLOJ K ONKOLOJ tazlar hatsal n ilk ortaya ç kmas de ildir. Lenfoma ve melanoma nadir olsalar da bu organda görüldüklerinde tan sal güçlüklere yol açarlar çünkü undiferansiye karsinom ve sarkomlar iyi taklit ederler.undiferansiye tümörfler için basit bir panel kullan m ve metastazdan flüphelenmeye aç k olmak yanl fl tan lar önleyecektir. Mezenkimal Tümörler Servikste stromal ve düz kas tümörleri oluflabilir ve genellikle daha s k görülen uterin benzerlerini temsil ederler. Vajende daha s k görülse de embryonal rhabdomyosarkom servikste de görülür. Çocuklarda daha s k olan vajinal rhabdomyosarkomun aksine servikal rhabdomyosarkom genç eriflkinlerde görülür. Ço u embryonaldir ancak i sivealveolar tipleri de görülebilir. Mikse Epitelyal ve Mezenflimal Tümörler Uterine korpusda görülen miksed epitelyal ve mezenflimal tümörler servikste de görülebilir. Uterine benzerleriyle ayn hasta demografisine sahiptirler ancak servikal adenosarkomlar daha genç yaflta görülür (24). Bunlar n ço u reproduktif dönemde anormal kanam ve rekürren polipler fleklinde görülür. Bilgi s n rl olsa da ço unun prognozu iyidir ve bu büyük olas l kla düflük evreli tümörün hastalar n genç yafl nda erken saptanmas ndan kaynaklan r. Uterin benzerlerind eoldu u gibi invazyon derinli i ve sarkomatöz geliflim fazlal kötü progmostik de- iflkenlerdir. Di er tümörler Servikste birtak m baflka tümörler de geliflebilir. Bunlar aras nda alveolar yumuflak k s m sarkomu, rhabdomyoma ve sinir k - l f tümörleri say labilir. Kad n genital sitemindeki alveolar yumuflak k s m sarkomu di er bölgelerdeki benzerlerine göre iyi pr ognozludur. Servikovajinal bölgede yolk sac tümörleri de görülebilir. Melanoma, lenfoma ve lösemi genellikle serviksi ikincil olarak metastatik olarak ya da yayg n yerleflimli hastal - n parças olarak tutar. KAYNAKLAR 1. Stoler MH, Schiffman M. Interobserver reproducibility of cervical cytologic and histologic interpretations: realistic estimates from the ASCUS-LSIL Triage Study. JAMA 2001;285: Kong CS, Balzer BL, Troxell ML, Patterson BK, Longacre TA. p16ink4a immunohistochemistry is superior to HPV in situ hybridization for the detection of high-risk HPV in atypical squamous metaplasia. Am J Surg Pathol 2007;31: Cogliano V, Baan R, Straif K, Grosse Y, Secretan B, El Ghissassi F. Carcinogenicity of human papillomaviruses. Lancet Oncol 2005;6: Ho GY, Bierman R, Beardsley L, Chang CJ, Burk RD. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Engl J Med 1998;338: Human papillomavirus testing for triage of women with cytologic evidence of low-grade squamous intraepithelial lesions: baseline data from a randomized trial. The Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance/Low-Grade Squamous Intraepithelial Lesions Triage Study (ALTS) Group. J Natl Cancer Inst 2000;92: Solomon D, Nayar R, eds. The Bethesda system for reporting cervical cytology. New York: Springer, Wright TC Jr., Massad LS, Dunton CJ, Spitzer M, Wilkinson EJ, Solomon D consensus guidelines for the management of women with abnormal cervical cancer screening tests. Am J Obstet Gynecol 2007;197: Solomon D, Schiffman M, Tarone R. Comparison of three management strategies for patients with atypical squamous cells of undetermined significance: baseline results from a randomized trial. J Natl Cancer Inst 2001;93: Sherman ME, Schiffman M, Cox JT. Effects of age and human papilloma viral load on colposcopy triage: data from the randomized Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance/Low-Grade Squamous Intraepithelial Lesion Triage Study (ALTS). J Natl Cancer Inst 2002;94: De Cremoux P, Coste J, Sastre-Garau X, Thioux M, Bouillac C, Labbe S, et al. Efficiency of the hybrid capture 2 HPV DNA test in cervical cancer screening. A study by the French Society of Clinical Cytology. Am J Clin Pathol 2003;120: Carozzi FM, Del Mistro A, Confortini M, Sani C, Puliti D, Trevisan R, et al. Reproducibility of HPV DNA testing by hybrid capture 2 in a screening setting. Am J Clin Pathol 2005;124: Castle PE, Lorincz AT, Mielzynska-Lohnas I, Scott DR, Glass AG, Sherman ME, et al. Results of human papillomavirus DNA testing with the hybrid capture 2 assay are reproducible. J Clin Microbiol 2002;40: Davis-Devine S, Day SJ, Freund GG. Test performance comparison of inform HPV and hybrid capture 2 high-risk HPV DNA tests using the SurePath liquid-based Pap test as the collection method. Am J Clin Pathol 2005;124: Hesselink AT, van den Brule AJ, Brink AA, Berkhof J, van Kemenade FJ, Verheijen RH, et al. Comparison of hybrid capture 2 with in situ hybridization for the detection of high-risk human papillomavirus in liquid-based cervical samples. Cancer 2004;102: Biscotti CV, Dawson AE, Dziura B, Galup L, Darragh T, Rahemtulla A, et al. Assisted primary screening using the automated ThinPrep Imaging System. Am J Clin Pathol 2005;123: Ioffe OB, Sagae S, Moritani S, Dahmoush L, Chen TT, Silverberg SG. Proposal of a new scoring scheme for the diagnosis of noninvasive endocervical glandular lesions. Am J Surg Pathol 2003;27: Witkiewicz A, Lee KR, Brodsky G, Cviko A, Brodsky J, Crum CP. Superficial (early) endocervical adenocarcinoma in situ: a study of 12 cases and comparison to conventional AIS. Am J Surg Pathol 2005;29: Crum CP, Nucci MR, Lee KR. The cervix. In: Mills SE, ed. Sternberg s diagnostic surgical pathology. New York: Lippincott Williams & Wilkins, 2009.