Akciğer Tümörlerinin Sınıflaması

Transkript

1 Hakan Çermik Giriş Akciğer kanseri dünyada ölüm nedenleri arasında erkeklerde birinci, kadınlarda ise ikinci sırada yer almaktadır yılında dünya çapında kişinin akciğer kanserine yakalandığı hesaplanmaktadır. Dünya Sağlık Örgütü (WHO) tarafından akciğer tümörlerinin sınıflaması, histolojik kriterlere göre en son 2004 yılında yapılmıştır. Adenokarsinomalar ile ilgili önerilen yeni sınıflama aşağıda bahsedileceği gibi, 2011 yılında gündeme gelmiştir. (WHO 2004) Epitelyal Tümörler Benign epitelyal tümörler Papillomalar o Skuamöz hücreli papilloma Eksofitik İnverted o Glandüler papilloma o Mikst skuamöz hücreli ve glandüler papilloma Adenomalar o Alveoler adenoma o Papiller adenoma o Tükrük bezi tipinde adenomalar Müköz gland adenoma Pleomorfik adenoma Diğerleri o Müsinöz kistadenoma 141

2 Malign epitelyal tümörler Skuamöz hücreli karsinoma o Papiller o Berrak hücreli o Küçük hücreli o Bazaloid Adenokarsinoma (WHO 2004) o Adenokarsinoma, mikst tip o Asiner adenokarsinoma o Papiller adenokarsinoma o Bronkioloalveoler karsinoma Non-müsinöz (Clara hücreli/ tip II pnömosit) Müsinöz (Goblet hücreli) Mikst müsinöz-non müsinöz veya belirlenemeyen o Müsin içeren solid adenokarsinoma o Mikst subtipler içeren adenokarsinoma Fötal adenokarsinoma Müsinöz (kolloid) adenokarsinoma Müsinöz kistadenokarsinoma Taşlı yüzük hücreli karsinoma Berrak hücreli adenokarsinoma Adenokarsinoma (IASLC/ATS/ERS 2011) o Preinvaziv lezyonlar Atipik adenomatöz hiperplazi Adenokarsinoma in situ (eski bronkioloalveoler karsinoma) o Müsinöz o Non-müsinöz o Minimal İnvazif Adenokarsinoma o İnvazif Adenokarsinoma Lepidik baskın (eski non-müsinöz bronkioloalveoler karsinoma) Asiner baskın Papiller baskın Mikropapiller baskın Solid baskın o İnvazif Adenokarsinoma Varyantları İnvaziv müsinöz adenokarsinoma (eski müsinöz bronkioloalveoler karsinoma) Kolloidal adenokarsinoma Fötal adenokarsinoma, düşük ve yüksek dereceli Enterik adenokarsinoma Büyük hücreli karsinoma o Büyük hücreli nöroendokrin karsinoma Kombine büyük hücreli nöroendokrin karsinoma o Bazaloid karsinoma o Lenfoepitelyoma benzeri karsinoma 15 2

3 o Berrak hücreli karsinoma o Rabdoid fenotipli büyük hücreli karsinoma Küçük hücreli karsinoma o Kombine küçük hücreli karsinoma Adenoskuamöz karsinoma Sarkomatoid karsinoma o Pleomorfik karsinoma o İğsi hücreli karsinoma o Dev hücreli karsinoma o Karsinosarkoma o Pulmoner blastoma Karsinoid tümör o Tipik karsinoid o Atipik karsinoid Tükrük bezi tipinde karsinomalar o Mukoepidermoid karsinoma o Adenoid kistik karsinoma o Epitelyal-miyoepitelyal karsinoma Preinvaziv lezyonlar Skuamoz hücreli karsinoma in situ Atipik adenomatöz hiperplazi Diffüz idiyopatik pulmoner nöroendokrin hücre hiperplazisi Yumuşak Doku Tümörleri Epiteloid hemanjioendotelyoma Anjiosarkoma Plöropulmoner blastoma Kondroma Plevranın kalsifiye fibröz psödotümörü Konjenital peribronşial miyofibroblastik tümör Diffüz pulmoner lenfanjiomatozis İnfilamatuvar miyofibroblastik tümör Lenfanjiyomyomatozis Sinoviyal sarkoma o Monofazik o Bifazik Pulmoner arter sarkomu Pulmoner ven sarkomu Kaposi sarkoma 16 3

4 Lenfoproliferatif Hastalıklar MALT lenfoma- Düşük grade marjinal zon B hücreli lenfoma Diffüz büyük B hücreli lenfoma Lenfomatoid granülomatozis Langerhans hücreli histiositozis Diğerleri Sınıflandırılmayan Tümörler Pulmoner hamartoma Sklerozan hemanjioma Berrak hücreli tümör Germ hücreli tümörler o Teratoma, matür o Teratoma, immatür o Diğer germ hücreli tümörler İntrapulmoner timoma Malign melanoma Diğerleri Mezotelyal Tümörler Benign adenomatoid tümör Malignant mezotelyoma o Epitelioid o Sarkomatoid o Dezmoplastik o Bifazik o Diğerleri Sekonder (Metastatik)Tümörler Epitelyal Tümörler Akciğer tümörleri içinde en çok görülen epitelyal kaynaklı karsinomalardır. Bu tümörler içinde sıklıkla görülen dört histopatolojik grup, tüm tümörlerin yaklaşık %95 ini oluşturmaktadır. Bunlar, - Adenokarsinoma - Skuamoz hücreli karsinoma - Büyük hücreli karsinoma - Küçük hücreli karsinoma dır. Bu dört grup, ilk üçü oluşturan küçük hücreli dışı akciğer karsinomaları ve küçük hücreli akciğer karsinomaları olarak kendi içinde ikiye ayrılır. Bu ayrım uzun yıllar hastaların evresi, prognozu ve tedavisi açısından yeterli olmuştur. Günümüzde yeni tedavilere ve sınıflandırmalara dayanarak histopatolojik tanıları daha ayrıntılı olarak vermek gerekmektedir. Tümörler histopatolojik olarak heterojen yapıdadırlar. Endoskopik biyopside en az 5-6 adet küçük biyopsi alınması tanıdaki doğruluğu arttırır. Ancak materyalin yetersiz olması, tümörün heterojenitesi, deneyim farklılıkları, küçük biyopsi ve sitolojik örnekler ile rezeksiyon materyalleri arasında tanı farklılıklarına yol açmaktadır. 17 4

5 Tümörler en az diferansiye alana göre derecelenir, en diferansiye alana göre adlandırılır. Skuamoz diferansiyasyon; - Hücreler arası köprüler, - Skuamoz inci (squamous pearl) formasyonu - Tek hücre keratinizasyonuna göre değerlendirilir. Bu özellikler iyi diferansiye tümörlerde görülürken, az diferansiye tümörlerde görülme olasılığı çok azdır. Adenokarsinomada diferansiyasyonu, tümördeki glandüler formasyonunun oranı belirler; - İyi diferansiye,%95 fazla - Orta diferansiye, % Az diferansiye, %50 den az bulunur. Küçük hücreli karsinoma ve büyük hücreli karsinoma, andiferansiye olarak değerlendirilir, prognozu kötüdür. Akciğer tümörlerinin sınıflamasında histopatolojik değerlendirme yanında histokimyasal boyama, immunohistokimyasal boyama, ultrastrüktürel inceleme ve moleküler yöntemler tanıya katkı sağlar. %30 oranında olan küçük hücreli dışı akciğer karsinoma tanısı, immunohistokimyasal olarak skuamoz diferansiyasyonu yansıtan p63, CK5/6; adenokarsinoma diferansiyasyonunu yansıtan TTF-1, CK7 immün belirteçlerinin pozitif reaksiyonu ile %5-10 düzeyine indirilebilir. Ancak bazı skuamoz hücreli karsinomalar CK-7 ve TTF-1 ile pozitif reaksiyon verirken, adenokarsinomaların %20 si TTF-1 negatiftir. Benzer şekilde büyük hücreli karsinomalar %50 oranında TTF-1 pozitifliği gösterebilir. Skuamoz hücreli karsinoma veya adenokarsinomalarda küçük hücreli komponent varsa kombine küçük hücreli karsinoma, dev veya iğsi komponent varsa pleomorfik karsinoma, sarkomatöz komponent varsa karsinosarkoma olarak tanımlanır. Daha az sıklıkla görülen ve ana bronşlardan kaynaklanan üç tümör - Karsinoid tümör - Adenoid kistik karsinoma - Mukoepidermoid karsinoma dır. Diğer tümör tipleri nadir olarak karşımıza çıkar. Akciğer kanserleri lenfatik ve hematojen yolla yayılım gösterir. Bazen tümör, metastazları ile ortaya çıkabilir. En sık olarak sürrenallere, karaciğere, beyine ve kemiklere yayılım gösterir. Skuamoz hücreli karsinoma Akciğer karsinomaları arasında % oranında görülür. %90 oranında sigara içenlerde görülür. Skuamoz hücreli karsinoma, skuamoz epitel hücrelerinin atipik proliferasyonundan kaynaklanır. Skuamoz displazi ve karsinoma insitu ile birliktelik gösterir. Genellikle santral yerleşim göstermekle birlikte periferik de yerleşebilir. Tümör sıklıkla ana bronşlardan özellikle segmental bronşlardan köken alır. Büyük boyutlara ula- 18 5

6 19 6 şabilirler. Zamanla nekroza bağlı kavite oluşturabildikleri gibi, fibrozise bağlı olarak sert kıvamda da olabilirler. Karbon pigment birikimine bağlı olarak siyah renkte alanlar görülebilir. Santral yerleşimli tümörler zamanla lümen içine uzanım göstererek lümende tıkanmaya, periferinde post obstrüktif pnömoni ve atelaktaziye neden olabilirler. Bronşiyal tümörler intraepitelyal yayılma veya lümen içine polipoid uzanım şeklinde büyüme gösterirler. Periferik yerleşimli tümörler genellikle nodüler gelişim gösterirler. İleri dönemde plevra, göğüs duvarı ve diyafragmaya uzanım gösterebilirler. Az diferansiye skuamoz hücreli karsinoma, küçük hücreli karsinoma ile karıştıralabilir. İmmunohistokimyasal olarak sitokeratinler (CK5/6, AE1/AE3, 34BE12), p40, p63, CK7, CAM5.2, EMAHMFG-2 ile pozitif reaksiyon gösterirken, TTF-1 ile negatif reaksiyon gösterir. Skuamoz hücreli karsinoma için moleküler olarak FGFR1 amplikasyonu ve DDR2 mutasyonunun önemi, ileri dönemde araştırılmalar ile ortaya çıkacaktır. Skuamoz hücreli karsinoma varyantları Papiller Berrak hücreli Küçük hücreli Bazaloid tip: Kötü prognoza sahiptir. Periferde palisat dizilim gösteren bazoloid hücreler, santral komedo nekroz bulundururlar. Diğer varyantlara göre daha radyosensitiftirler. Adenokarsinoma Akciğerin en sık görülen tümörüdür. Yine sigara kullanmayan grupta, en sık görülen karsinoma tipidir. Bazı serilerde tüm akciğer kanserleri içinde %30 dan fazla oranda görülürler. Akciğerde daha çok periferik yerleşim gösterirler. Plevraya yayılım gösterebilirler. Mezotelyoma ile ayırıcı tanı problemi oluşturabilirler. Makroskopik olarak genellikle santral skar dokusu ve antrokotik pigment içerirler. Akciğerin adenokarsinomalarının müsinöz tipleri; genellikle Goblet hücrelerinden, non-müsinöz tipleri; Clara hücreleri ve tip II pnömositlerden köken alan tümörlerdir. Tip II pnömositler intranükleer psödoinklüzyonlar içerir. Clara hücreleri sitoplazmasında PAS ile boyanan apikal granüller bulundurur. Genellikle adenokarsinomalar heterojen bir yapıdadırlar. Yapılan çalışmalar klinik ve evre ile tedavi cevabının ilişkili olmadığını, sadece müsinöz tipin önemli olduğunu göstermiştir yılında yapılan WHO sınıflaması, ameliyat sonrası rezeksiyon materyallerine uygulanan bir sınıflamadır. Ancak akciğer kanserleri tanı konulduğu dönemde, genellikle ileri evrede olduklarından ameliyat yapılamamaktadır. Tanı çoğunlukla küçük biyopsi ve sitolojik materyaller üzerinden yapılmaktadır. WHO sınıflaması kullanıldığında bu örneklerinin büyük kısmı, mikst kategoriye girmektedir. Bu yüzden bu materyallerin nasıl değerlendirileceği konusunda yeni bir sınıflamaya ihtiyaç duyulmuştur. Son zamanlarda moleküler ve immunohistokimyasal teknikteki gelişmeler ile tümörlerin heterojen yapısı ortaya konmuş, yeni tanımlanan bazı tümör tipleri ortaya çıkmıştır. Hedefe yönelik tedavi yöntemlerinde ilerlemeler olmuştur. Moleküler açıdan özellik taşıyan bazı kanserlerin özellikle adenokarsinomaların alt tiplerinin tanımlanması ve moleküler belirteçlerinin saptanması, tedavi açısından önem kazanmıştır. EGFR inhibitörleri gibi hedefe yönelik tedaviler, öncelikle adenokarsinoma tipin-

7 de kullanılmaya başlanılmıştır. Bunun üzerine 2011 yılında multidisipliner bir yaklaşımla Uluslararası Akciğer Kanseri Çalışma Grubu (IASLC)/ Amerikan Toraks Derneği (ATS)/ Avrupa Solunum Derneği (ERS) yeni bir adenokarsinoma sınıflaması oluşturmuştur. Yeni sınıflamada hedefe yönelik tedavideki son gelişmeler dikkate alınmış, skuamoz kanserlerin adenokarsinomalardan ayrımının yapılması önemli hale gelmiştir. Ayrıca küçük biyopsi ve rezeksiyon materyallerinde tanı için gereken adımlar tanımlanmıştır. Küçük biyopsi ve sitolojik materyalde, skuamoz hücreli karsinoma ile adenokarsinoma tanısı için yeterli glandüler veya skuamoz morfoloji bulunuyorsa bu tümörler tanımlanması önerilmiştir. Ancak ayırıcı tanı açısından yeterli kriter bulunmuyorsa, immunohistokimyasal yöntemle kesin tanıya gidilmeye çalışılmalıdır. Mikst terimi kaldırılmıştır. Adenokarsinoma için; TTF-1, Napsin A ve skuamoz hücreli karsinoma için; p40, p63, CK5/6 gibi immun belirteçlerden birinin kullanılması, gerekli durumlarda müsin boyası ile desteklenmesi gerekmektedir. Tanılar; Küçük hücreli dışı karsinoma - adenokarsinoma lehinde, Küçük hücreli dışı karsinoma - skuamoz hücreli karsinoma lehinde, gibi daha spesifik bir tanı verilmesi önerilmiştir. Küçük hücreli dışı karsinoma -NOS tanısı netleştirilemeyen olgularda kullanılmaya devam edecektir. Rezeksiyon materyalindeki eski sınıflamadaki bronkioloalveoler karsinoma tanısı kullanımdan kaldırılmıştır. Bu isimle adlandırılan grup, yeni sınıflamada farklı gruplarda tanımlanmıştır. Eski sınıflamadaki taşlı yüzük hücreli karsinoma ve berrak hücreli adenokarsinoma tanımı kaldırılmıştır. Adenokarsinomanın 2011 yılındaki IASLC/ATS/ERS tarafından önerilen yeni sınıflamasına göre; Preinvaziv lezyonlar Atipik adenomatöz hiperplazi : Genellikle 5 mm. den küçük, lepidik paternde, atipik epitelyal özellikler içerir. Adenokarsinoma in situ : Eski bronkioloalveoler karsinomanın yerine kullanılmaktadır. 3 cm. altında, lokalize, lepidik paternde, neoplastik pnömositlerden oluşan stromal, vasküler ve plevral invazyon yapmayan tümörlerdir. Preinvaziv grupta genellikle non-müsinöz özelliktedir. Rezeksiyon sonrası tam iyileşme görülür. o Müsinöz o Non-müsinöz o Mikst müsinöz / non-müsinöz Minimal İnvazif Adenokarsinoma : 3 cm. altında, lokalize, lepidik paternde bir odakta 5 mm. den daha az invazyon gösteren, genellikle non-müsinöz tümörlerdir. Rezeksiyon sonrası tam iyileşme görülür. Müsinöz Non-müsinöz Mikst müsinöz / non-müsinöz Atipik adenomatöz hiperplazi ve minimal invazif adenokarsinoma tanısı için, rezeksiyon materyalinde tümörün tamamının incelenmiş olması gerekir. 20 7

8 21 8 İnvazif Adenokarsinoma : En az bir odakta 5 mm. den daha fazla invazyon gösterir. Tümörlerin çoğunluğu invaziv olan bu gruptadır. Heterojen özellikteki bu tümörler, Lepidik baskın Asiner baskın Papiller baskın Mikropapiller baskın Mukus üreten solid baskın olarak patern belirtilerek tanımlanır. %5 üzerindeki farklı paternler yüzdelenerek eklenir. Lepidik patern, iyi diferansiye; papiller ve asiner paternler orta diferansiyedir. Solid ve mikropapiller paternler az diferansiye yapıdadır, prognozu kötüdür. İnvazif Adenokarsinoma varyantları İnvazif Müsinöz Adenokarsinoma : Bol intrasitoplazmik müsin içeren baskın paterne göre tanımlanan tümörlerdir. KRAS mutasyonu olasılığı yüksek (%80-100), EGFR mutasyonu olasılığı düşük veya yoktur. Bu yüzden farklı olarak gruplandırılmışlardır. Kolloidal Adenokarsinoma: Müsin gölcükleri içerisinde küçük çaplı hücre grupları olarak görülür. Fötal Adenokarsinoma: Akciğer tübüllerine benzer bir yapı oluşturur. Düşük ve yüksek dereceli iki gruba ayrılır. Enterik Adenokarsinoma: Kolorektal tümörün histopatolojik özelliklerini gösterir. İmmunohistokimyasal olarak CK7, TTF-1 pozitifliği yanısıra, enterik belirteçlerden CDX2, CK20 veya MUC2 dan birine ait pozitiflik görülür. EGFR mutasyonu araştırılması için aday olgular, adenokarsinoma, küçük hücreli dışı karsinoma - adenokarsinoma lehinde ve küçük hücreli dışı karsinoma - NOS tanısı alan olgular olacaktır. EGFR mutasyonu negatifse, ALK-EML4 gen füzyonu bakılmalıdır. Adenokarsinomalarda moleküler özellikler ile histolojik morfoloji karşılaştırıldığında; EGFR mutasyonu, en sık non-müsinöz lepidik ve papiller patern KRAS mutasyonu, solid patern ve invaziv müsinöz adenokarsinoma ALK-EML4 gen füzyonu, taşlı yüzük hücresi içeren asiner-kribriform patern ile ilişkilidir. Adenokarsinoma immunohistokimyasal olarak; TTF-1, CK7, napsin A, AE1/AE3, CEA, EMA, CAM5.2, HMFG-2, CD-15, MOC-31, Ber EP4 pozitif reaksiyon gösterir. CK5/6 ve CK 20 ile negatif reaksiyon izlenir. Büyük Hücreli Karsinoma Olguların yaklaşık %5-10 oluşturur. Andiferansiye epitelyal karsinomadır. Işık mikroskobunda skuamoz veya glandüler diferansiyasyon izlenmez, küçük hücreli karsinoma benzerliği göstermez. İleri tetkikler ile alt tipleme yapılması klinik olarak tavsiye edilmez. Genellikle agresif tümörlerdir. Küçük hücreli karsinomalardan farklı olarak sınıflandırılmakla birlikte nöroendokrin belirteçlerden bazıları ile reaksiyon verebilir. Hücreler büyük, sitoplazma geniştir, iri nukleuslu, belirgin nukleolusludur. Büyük hücreli karsinoma varyantları Büyük hücreli nöroendokrin karsinoma: Karsinoid tümöre benzer dizilim yapar, nöroendokrin diferansiyasyon gösterir. Nekroz yaygın, mitoz sayısı yüksektir. 2 mm2 de 10 un üzerinde mitoz izlenir. 5 yıllık sağ kalım %40 dür. o Kombine büyük hücreli nöroendokrin karsinoma

9 Bazaloid karsinoma: Derinin bazal hücreli karsinomuna benzer. Skuamoz diferansiyasyon göstermez. Lenfoepitelyoma benzeri karsinoma: Sinsityal büyüme paterni izlenir. Tümör yoğun lenfosit hücre infiltrasyonu ile beraberlik gösterir. Berrak hücreli karsinoma: Nadirdir. Diğer berrak hücreli tümörlerden ayrımı gerekir. Rabdoid fenotipli büyük hücreli karsinoma: Tümör en az %10 oranında rabdoid morfoloji içermelidir. Yuvarlak şekilli hücrelerin sitoplazmalarında eozinofilik inklüzyonlar bulunur. Küçük hücreli karsinoma Akciğer kanserleri içinde %10-15 oranında görülür. Sigara kullanımı ile yakından ilişkilidir. Olguların %70 sinde ileri dönemde tanı konur. Paraneoplastik sendromlara neden olur. 5 yıllık sağ kalım %35 dir. Genellikle perihiler yerleşimli, yaygın lenf nodu tutulumu görülür. Tümör submukozal yayılım gösterir. Yüksek dereceli nöroendokrin karsinomadır. Mitoz sayısı, 2 mm2 de 10 dan fazladır. Transbronşial biyopsilerde hücre gruplarında belirgin ezilme artefaktı görülür. Nekroz yaygındır. Büyük doku örneklerinde organoid patern (periferal palizat dizilimi, rozetler), psödopapiller patern gibi nöroendokrin gelişme paterni gösterebilir. Diğer küçük hücreli karsinoma dışı tümörlerle beraber görülebilir. Kombine olarak adlandırılır, küçük hücreli karsinoma gibi tedavi edilirler. İmmunohistokimya belirleyiciler sinoptofizin, kromogranin, pansitokeratin, CAM5.2, CK7, NCAM(CD56), TTF-1 ile pozitif, CK20, CK34βe12 negatif boyanma gösterir. Keratin ile sitoplazmada noktasal boyanma izlenir. Ki-67 oranı, %90 dan fazladır. İmmunohistokimyasal olarak, büyük hücreli nöroendokrin karsinoma ile ayırım yapılamaz. Ki-67 oranı %2 den az olan karsinoid tümörden; CAM5.2, CK7, NCAM(CD56) pozitif reaksiyonu ile malign lenfoma ve skuamoz hücreli karsinomanın küçük hücreli varyantından ayırt edilebilir. Adenoskuamoz karsinoma Klinik olarak hastalarda sigara içme hikayesi vardır. Tümör hücrelerinde skuamoz veya glandüler diferansiyasyon izlenebilir. Tanı vermek için her bir komponentin tümör dağılımda en az %10 oranında bulunması gerekir. Tanı sadece rezeksiyon materyallerinde verilebilir. KRAS ve p53 mutasyonları kötü prognostik belirteçlerdir. Sarkomatoid karsinoma Pleomorfik karsinoma: Spindle (iğsi) hücreli ve/veya dev hücreli karsinoma komponenti en az %10 olan, küçük hücreli dışı karsinomalara eşlik ettiği durumlarda pleomorfik karsinoma olarak adlandırılan gruptur. İğsi hücreli karsinoma: Sadece sarkomatöz spindle (iğsi) tümör hücrelerinden oluşur. İmmunohistokimyasal olarak sitokeratin ve vimentin ile pozitif reaksiyon gösterir. 22 9

10 Dev hücreli karsinoma: Büyük hücreli karsinomanın bir varyantıdır. Histolojik olarak bazıları multinukleer ve/ veya mononükleer büyük hücrelerden meydana gelir. Tümör büyük periferal kitle olarak ortaya çıkar. Büyük kitleler ve gevşek birliktelik gösteren dağılım paterni gösterir. Yoğun akut ve kronik infilamatuvar hücre infiltrasyonu eşlik eder. Dev hücreli karsinoma, abdominal bölgeye özellikle ince bağırsaklara yayılım eğilimi gösterir. İmmunohistokimyasal olarak sitokeratin ve EMA ile pozitiflik, diğer malign fibröz histiyositoma, anaplastik büyük hücreli karsinoma veya koryokarsinoma gibi tümörlerden ayırt edici tanıda kullanılabilir. Karsinosarkoma: Küçük hücreli dışı karsinomalara eşlik eden iğsi hücreler ve osteosarkoma, kondrosarkoma, rabdomyosarkoma gibi sarkomatöz komponenti varsa karsinosarkoma olarak adlandırılır. Prognozu kötüdür. Pulmoner blastoma: Yetişkinlerde periferde soliter kitle bulunur. İyi diferansiye fötal tip tübüler glandlar ve blastomaya benzer iğsi hücrelerden oluşan sellüler embriyonel stroma bulunur. Prognoz kötüdür. Nöroendokrin Tümörler Tüm akciğer tümörlerinin % 5 ni oluştururlar. İmmunohistokimyasal olarak iyi diferansiye olanlar kromogranin, sinoptofizin, CD56 (NCAM), TTF-1 ile reaksiyon gösterirler. Ki-67 oranı %2 den azdır. Tipik karsinoidler, iyi diferansiye; atipik karsinoid tümörler orta diferansiye; büyük hücreli nöroendokrin ve küçük hücreli karsinomalar; az diferansiye grubu oluşturur. Diffüz idiyopatik pulmoner nöroendokrin hücre hiperplazisi: Bronşektazi gibi kronik infilamatuvar akciğer hastalıklarına reaktif gelişebildiği gibi, karsinoid tümörlerin öncüsü olabilirler. Karsinoid tümörlet: Çapı 5 mm. den küçük nöroendokrin hücre hiperplazileridir. Tipik karsinoid : Genç yaş grubunda santral veya periferik yerleşimli olarak ortaya çıkarlar. Santral yerleşimli olanlar hemoptizi ile başvururlar. 2 mm2 de 2 den az mitoz izlenir. 10 yıllık sağ kalım %70-90 dır. Atipik karsinoid : Santral veya periferik yerleşimlidir. İğsi hücreler ile birlikte hücresel atipi, nekroz ve/veya 2 mm2 de 2-10 arası mitoz izlenir. 5 yıllık sağ kalım %60 dır. Büyük hücreli nöroendokrin karsinoma: Rezeksiyon materyalinde malign hücrelerin % 10 u nöroendokrin özellikler taşıyan büyük hücrelerden oluşmaktadır. Genellikle periferal yerleşimlidir. Paraneoplastik sendromlar ile ilişkilidir. Küçük hücreli karsinoma : Pulmoner nöroendokrin tümörlerin en yaygın olanıdır, tüm tümörlerin %10-15 ni oluşturur. Sigara içimi ile bağlantılıdır. Genellikle santral yerleşimlidir. Prognoz kötüdür. Diğer nöroendokrin özellik taşıyan tümörler, Pulmoner blastoma Primitif nöroektodermal tümör Desmoplastik yuvarlak hücreli tümör Rabdoid özellikli karsinomalar Paraganglioma 23 10

11 Tükrük bezi tipinde karsinomalar Bronşial mukozadan köken alırlar. Mukoepidermoid karsinoma: düşük ve yüksek dereceli olarak iki gruba ayrılır. Prognozu derecesine göre belirlenir. Çocuklar ve gençlerde görülür. Büyük hava yollarında görülür. Yüksek dereceli olanları infiltratif yapıdadır, lenf nıdu yayılımı yapabilir. Adenoid kistik karsinoma: Skuamoz hücreli karsinomadan sonra ana bronşlardan kaynaklanan en yaygın ikinci tümördür. Sessiz gelişim paterni gösterir, prognozu kötüdür. Epitelyal-miyoepitelyal karsinoma : Endobronşiyal yerleşimli, düşük dereceli, gland yapıları oluşturan çift sıralı epitel ile bunları çevreleyen iğsi veya yuvarlak miyoepitelyal hücrelerden oluşan malign tükrük bezi tümörüdür. Yumuşak Doku Tümörleri Epiteloid hemanjioendotelyoma: Genç yetişkinlerde sıklıkla bayanlarda görülen interme- diate derecede vasküler tümördür. Anjiosarkoma: Primer veya sekonder olabilir. Plöropulmoner blastoma: Embriyonel akciğere benzer. Bifazik paternde, malign primitif fötal epitelyal gland ve mezenkimal stromal elemanlar görülür. Pulmoner kondroma: Pulmoner benign hiyalin kartilaj içeren tümörlerdir. Ayrıca mide- de GIST, ekstra-adrenal pargaglioma birlikteliği ile Carney triadı nı oluşturur. Plevranın kalsifiye fibröz psödotümörü Konjenital peribronşial miyofibroblastik tümör: Diffüz pulmoner lenfanjiomatozis: Toraks boşluğunda birden fazla organı tutar. Lenfatik damar proliferasyonu sonucu, lenf damarlarında genişleme görülür. Gençlerde görülür, nadirdir. İnfilamatuvar miyofibroblastik tümör: Çocukluk döneminde sık görülen, fibrohistiositik infiltrasyon ve plazma hücreli granülomanın yer aldığı nodüler lezyon yapar. Cerrahi sonrası rekürrens oranı yüksektir. Pulmoner lenfanjiyoleiomyomatozis (PLAM): Kadınlarda, lenfatik ile ilişkili, düz kas benzeri hücrelerde artış vardır. Primer pulmoner sinoviyal sarkoma: Yaşlılarda görülür. Monofazik; İğsi (%90), epitelyal veya andiferansiye hücrelerden, Bifazik; epitelyal ve iğsi hücrelerden oluşur. Pulmoner arter sarkomu: Proksimal arteri tutar. Pulmoner hipertansiyon yapabilir. Pulmoner ven sarkomu: Pulmoner veni tıkayabilir. Nadir görülür. Prognozu kötüdür. Kaposi sarkoma: Pulmoner olarak transplantasyon sonrası, sıklıkla renal transplantasyonu takiben ortaya çıkar. Lenfatik dağılım paterni gösterir. Diğerleri Granüler hücreli tümör Pulmoner meningotelyal benzeri nodüller Primer pulmoner meninjiyoma Primer pulmoner lipoma / liposarkoma Primer pulmoner leiomiyoma/ leiomiyosarkoma Primer pulmoner ekstraosseoz osteoma Pulmoner osteojenik sarkoma Pulmoner epiteloid hemangioendotelyoma Pulmoner hemangioma 24 11

12 Primer pulmoner anjiyosarkoma Lenfoproliferatif Hastalıklar MALT Lenfoma- Düşük gradeli marjinal zon B hücreli lenfoma: En yaygın akciğer lenfomasıdır yaşlarda, santral kitle şeklinde tek veya çok sayıda nodül oluşturabilir. B hücre baskın, Ig ağır ve hafif zincirlerinde monoklonal gen rearanjmanı gösterirler. Düşük dereceli lezyonlarda, 5 yıllık sağ kalım %90, yüksek dereceli lezyonlarda %40-60 dır. Diffüz büyük B hücreli lenfoma: (%5-20) Bazıları düşük dereceli MALToma lardan kaynaklanır. Lenfomatoid granulomatozis: Ekstranodal anjiosentrik tutulum gösteren damarları hasara uğratan, EBV ile enfekte B lenfositlerin oluşturduğu hastalıktır. Langerhans hücreli histiositozis: Sigara içimi ile bağlı Langerhans hücrelerinin proliferasyonu ile oluşur. Lösemik infiltrasyon: %50-60 oranında akut, %15-40 kronik lösemi görülür. Plevral, peribronşial ve perivasküler lenfajitik yayılım görülür. Psödolenfoma: Bu lezyonların düşük dereceli MALToma olduğu düşünülmektedir. Diğer: Primer veya sekonder Hodgkin lenfoma T hücreden zengin büyük B hücreli lenfoproliferatif hastalık İntravasküler malign lenfoma Posttransplant lenfoproliferatif hastalık Sınıflandırılmayan Tümörler Pulmoner hamartoma: Benign, iyi sınırlı, genellikle periferik yerleşimli kıkırdak, fibromiksoid konnektif doku, yağ dokusu, kemik gibi yapılardan meydana gelir. Sklerozan hemanjioma: Klinik olarak benign karakterde tümörlerdir. Çevre dokulara yayılabilir. Pulmoner berrak hücreli tümör (PEComa): Perivasküler epiteloid hücrelerden köken alırlar. Anjiomiyolipoma, PLAM ve berrak hücreli epiteloid tümörler ile beraber PE- Coma grubu tümörleri oluştururlar. Sitoplazmik berraklaşma küçük hücreli dışı karsinomaların pek çoğunda görülebilir. Akciğerde bazıları böbrek kaynaklı berrak hücreli karsinoma metastazlardan ayırt edilmesi gerekir. Germ hücreli tümörler: Teratoma, matür: Pulmoner teratomaların %30 maligndir. En sık sol üst lobu tutar. Üç germinal plaktan değişik oranlarda içerebilir. Sık rastlanan mediastinal teratomalardan ve metastazlardan ayırt edilmesi gerekir. Sıklıkla matür kistik doku bulunur. Teratoma, immatür; İnmatür stromal doku ile bulunur. Malign teratomalarda, karsinoma veya sarkoma eşlik eder. Diğer germ hücreli tümörler İntrapulmoner timoma: Pulmoner kalıntılardan kaynak alır. Bifazik yapıya sahiptir. Mediastinal timomalar ile aynı görünümdedir. Malign melanoma: Primer melanomalarda bronş mukozasında pagetoid yayılım daha sık görülür. Metastazlardan ayırt edilmesi gerekir

13 Diğerleri Mezotelyal Tümörler Benign adenomatoid tümör: Mezotelyal hücrelerinin düz kas hücreleri arasında oluşturduğu mikrokistik patern izlenir. Malignant mezotelyoma: 60 yaş civarında görülür. Plevrada ağrı, nefes alma güçlüğü görülür. Akciğerin adenokarsinomalarının ayırıcı tanısında sitokeratin her ikisinde de reaksiyon gösterir. Mezotelyoma calretinin, WT-1 ve D2-40 ile reaksiyon gösterir. Müsin içermez, hyaluronik asit bulunabilir. Adenokarsinomalar ise CEA, Leu-M1, B72.3 ve BER-EP4 ile sıklıkla immun reaksiyon gösterir. Epitelioid: %60 oranında görülür. Epiteloid gland ve tübül yapıları oluşturur. Sarkomatoid %15 oranında grülür. Dezmoplastik %5-10 oranında görülür. Bifazik %25 oranında görülür. Diğerleri Sekonder (Metastatik) Tümörler Akciğer tek başına kanserli hastalarda %15-25 oranında metastazların yayıldığı organdır. En sık olarak meme, kolon, mide, pankreas, böbrek, malign melanoma, prostat, tiroid ve genital bölge tümör metastazları izlenir. Kolorektum ve böbrek metastazları tek kitle yaparak primer tümör olarak tanı güçlüğüne neden olur. Tümörün çok sayıda nodül oluşturması, damar veya lenfatik tutulum göstermesi, iyi sınırlı fakat çevresinde stromal ve infilamatuvar cevabın olmaması metastaz yönünde ağırlık kazandırır. Tutulum tipine göre sık görülen metastatik tümörler; Çok sayıda, bilateral iyi sınırlı, hızlı gelişen kitle: o Meme, GİS, böbrek, sarkoma, malign melanoma, over, germ hücreli tümörler Lenfanjitis karsinomatoza: o Mide, meme, pankreas, prostat, akciğer Kitlede kavitasyon: o Skuamoz hücreli karsinoma, GİS, akciğer Endobronşial polipoid kitle: o Meme, böbrek, GİS, sarkoma Vazoembolik tutulum: o Meme, mide, koryokarsinoma Lepidik tutulum: o GİS, pankreas, prostat Klinik hikaye, özel immunohistokimyasal boyalar ve radyolojik korelasyon ayırıcı tanıda önemlidir. Tümör Benzeri Lezyonlar Akciğerde bazı lezyonlar radyolojik olarak tümör benzeri görünüm oluşturur. Ayırıcı tanıda bu lezyonların bilinmesi önem taşır. Tümörlet Multiple meningoteloid nodüller İnflamatuar psödotümör (İltihabi miyofibroblastik tümör) Lokalize organize pnömoni Amiloid tümör 26 13

14 Hiyalinize granülom Lenfanjioleiomyomatozis Mikronodüler pnömosit hiperplazisi Endometriozis Bronşial inflamatuar polip Diğerleri Kaynaklar 1. Travis WD, Brambilla E, Müller- Hermelink HK, Harris CC. World Health Organisation Classification of Tumours. Pathology and genetics tumours of the lung, pleura, thymus and heart. Lyon: IARC press; Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, Nicholson AG, Geisinger KR, et al. International association for the study of lung cancer American Thoracic Society / European Respiratory Society International multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma. J Thorac Oncol. 6 (2): , Nil Molinas Mandel, Turhan Ece Ulusal Akciğer Kanseri Kongre Kitabı Mart 2013 Kapadokya 4. Yoshizawa A, Sumiyoshi S, Sonobe M, Kobayashi M, Fujimoto M, et al. Validation of the IASLC/ATS/ERS lung adenocarcinoma classification for prognosis and association with EGFR and KRAS gene mutations: analysis of 440 Japanese patients. J Thorac Oncol 8(1): 52-61, Von der Thüsen JH, Tham YS, Pattenden H, Rice A, Dusmet M, Lim E, Nicholson AG. Prognostic significance of predominant histologic pattern and nuclear grade in resected adenocarcinoma of the lung: potential parameters for a grading system. J Thorac Oncol 8(1): 37-44, Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, et al. Diagnosis of Lung Cancer in Resected Specimens Implications of the 2011 International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society / European Respiratory Society Classification. Arch Pathol Lab Med May; 137(5): , Philip Hasleton, Douglas B. Flieder. Spencer s Pathology of the Lung. Sixth Edition. Cambridge University Press, Derek C. Allen. Histopathology Reporting Guidelines for Surgical Cancer Third Edition. Springer-Verlag London Brambilla E, Travis WD. Lung cancer. In: World Cancer Report, Stewart BW, Wild CP (Eds), World Health Organization, Lyon David S. Strayer. Rubin s Pathology: Clinicopathologic Foundations of Medicine Wolters Kluwer Health