Çocukluk Çağı AML de Tanı ve Tedavi

Transkript

1 Çocukluk Çağı AML de Tanı ve Tedavi Dr. Mehmet ERTEM Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji Bilim Dalı

2 AML Kesin Tanısı Kemik İliği Aspirasyon İncelemesi 1. Giemsa boyası ile morfolojik inceleme Akut lösemi? 2. Histokimyasal boyalar ile inceleme AML? ve AML alt tipleri? 3. Akım sitometri incelemesi M0, M6 ve M7 alt tipleri?

3 1. Kemik İliği Morfolojik İncelemesi

4 2. Akut Lösemide Histokimyasal Boyalarla İnceleme BOYALAR AML ALL MPO veya SB + NSE + PAS + Asit Fosfataz /+ +/

5 2. Kemik İliği Aspirasyonunun Histokimyasal Boyalarla İncelemesi MPO TANI: AML

6 Akut Myeloid Lösemi Alt Tipleri FAB Sınıflaması: AML M0-M7

7

8

9

10 AML nin FAB Sınıflandırılmasına Göre Tiplendirilmesi KEMİK İLİĞİ ASPİRASYONU 1. Morfolojik inceleme Blast oranı 2. Histokimyasal inceleme MPO, NSE, PAS pozitiflik oranı

11 AML Tanı ve Alt Tiplendirmesinde 2 Temel Soru 1. AML tanısı için gerekli oran BLAST ORANI nedir?

12

13 AML Tanı ve Alt Tiplendirmesinde 2 Temel Soru 1. AML tanısı için gerekli oran BLAST ORANI nedir? 2. Tanı için gerekli olan BLAST ORANI kemik iliği aspirasyon incelemesindeki tüm çekirdekli hücrelere (TÇH) göre mi yoksa non-eritroid hücrelere (NEH) göre mi hesaplanmalıdır?

14

15 Kemik İliği Aspirasyonu Eritroblast Oranı (TÇH e göre) Eritroblast < % 50 Eritroblast > % 50 Blast Oranı (TÇH e göre) Blast Oranı (NEH e göre) Blast > % 30 Blast < % 30 Blast < % 30) Blast > % 30 AML (M0 M5, M7) MDS AML (M6)

16 AML nin FAB a Göre Alt Tiplere Ayrılması AML Tipleri Blast (% NEH) Granülosit (% NEH) Histokimyasal İnc. MPO NSE Akım Sitometri M0 Değişken Değişken ( ) ( ) CD13, 33, 15, 11b M1 > 90 < 10 > % 20 < % 20 M2 < 90 > 10 > % 20 < % 20 M4 <80 > 20 >% 20 > % 20 M5 > 80 < 20 < % 20 > % 20 M6 Değişken Değişken ( ) ( ) Gly A (CD235a) M7 Değişken Değişken ( ) ( ) CD 41, 42b, 61

17 AKIM SİTOMETRİ

18 Akım Sitometri İncelemesiyle Blastların Antijenik Özelliklerini Belirleme B lenfoid T lenfoid Myeloid Diğer Birinci Basamak CD19 CD79a CD10 cyt CD22 CD2 CD3 CD7 cyt CD3 CD13 CD33 CD117 cyt MPO CD45 CD34 HLA DR cyt TdT İkinci Basamak CD20, CD24 κ, λ cyt Ig M CD1a, CD5, CD4, CD8 CD14, CD64 CD11c CD41, CD61 anti Gly A

19 Çocukluk Çağı Akut Myeloid Lösemide (AML) TEDAVİ

20 Pediatrik AML de Yaşam Oranları NIH; SEER Data, 2011

21 Pediatrik AML Tedavi Protokolları 1. BFM (Berlin-Frankfurt-Münster) Grubu 2. UK-MRC (Medical Research Council) 3. USA-COG (Children Oncology Group)

22 Akut Myeloid Lösemide RİSKE ÖZGÜ TEDAVİ

23 Acute leukemie risk categories are based mainly on number of white cells, cytogenetics at diagnosis and molecuar markers, and time to achive remission according to international trials

24 COG AAML0531 Protoklu Risk Grupları

25 Risk Gruplarının Tanımlanması MRC 15 (2007-)

26

27

28 AML Risk Gruplarının Adlandırılması EBMT Low High Very High AML-BFM Standard Intermediate High 2013 MRC 15 Good Standard Poor COG AAML0531 Low Intermediate High ÖNERİ DÜŞÜK ORTA YÜKSEK

29 Risk Gruplarının Tanımlanması COG AAML0531 (2006-) İyi risk kriterleri Ek genetik bulgular ve birinci kür yanıtından bağımsız olarak t (15;17) t (8;21) Down sendromu inv 16 Standart risk kriterleri İyi ve yüksek risk kriteri bulunmayan bütün hastalar Yüksek risk kriterleri monosomy 5 monosomy 7 Birinci kür sonrası Kİ de >%15 blast olan standart risk hastalar

30 Risk Gruplarının Tanımlanması İyi risk kriterleri Standart risk kriterleri MRC 15 (2007-) Ek genetik bulgular ve birinci kür yanıtından bağımsız olarak t (15;17) t (8;21) Down sendromu inv 16 İyi ve yüksek risk kriteri bulunmayan bütün hastalar Yüksek risk kriterleri monosomy 5 monosomy 7 >5 kompleks karyotipik anomali Birinci kür sonrası Kİ de >%15 blast olan standart risk hastalar

31 AML-BFM 2013 Protokolu Risk Grupları Standard Risk t (8; 21) t (15; 17) inv (16), t (16;16) t (1;11) NPM1 mutasyonu CEBPA mutasyonu VE 1. indüksiyon sonrası blast < %20 Intermediate Risk Standard veya High risk grubunda olmayan hastalar High Risk monosomi 7 MLL, t(11q23) t (9;22), t (2;12) t (6;9), t (7;12) kompleks ( 3) FLT3 ITD VEYA 2. indüksiyondan sonra blast > %5

32 Akut Myeloid Lösemide SİTOGENETİK

33 t (8; 21)

34 inv (16)

35 5q delesyonu

36 monosomi 7

37 Sitogenetik Özelliklerine Göre AML Risk Grupları Standart Risk t (8; 21) t (15; 17) inv (16) Orta Risk Normal karyotip trisomi 8 t(1;22) MLL, t (9;11) MLL, t (11;19) Yüksek Risk monosomi 7 monosomi 5 del (5q) t(9;22) abn (3q) abn (12q) MLL, t(11q23) kompleks ( 3)

38 Riske Özgü Tedavi

39 Ped AML de Sıklık: FLT3/ITD: %12 FLT3/ALM: % 7

40 Çocukluk çağı AML de FLT/ITD kötü prognoz göstergesidir

41 Hastalıksız Yaşam

42 Hastalıksız Yaşam Pediatrik AML de NPM1 mutasyonun olması FLT/ITD den bağımsız olarak iyi prognoz göstergesidir

43

44 Pediatrik AML de Sitogenetik Morrissette J; Clin Lab Med 31:659, 2011

45 AML da Gerekli Genetik İnceleme 1. t (15;17) 2. t (8;21) 3. inv (16) 4. monosomi 7 5. monosomi 5 6. del (5q) 7. t (9;22) 8. t (6;11) 9. t (6; 9) 10.MLL (11q23) 11.t (2;12) 12.FLT3-ITD 13.NPM1 14.CEBPA

46 Akut Lösemide Genetik İncelemeler 1. Konvansiyonel sitogenetik Kemik iliğinden 1-3 ml örnek Oda ısısında hızlı transfer ve ekim En az 20 metafaz elde edilmesi gerekli Klonalitenin gösterilmesi için Aynı yapısal anomali 2 metafaz Sayısal anomali 3 metafaz 2. FISH 3. PCR

47 Birinci İndüksiyon Tedavisinden Sonra Kİ de %15 den Fazla Blastın Önemi

48 Birinci indüksiyon tedavisi sonrası kemik iliğinde blast < % 15 olması prognoz açısından çok önemli

49 AML Risk Gruplarının Tanımlaması DÜŞÜK Risk t (8; 21) t (15; 17) inv (16), t (16;16) Down Sendromu NPM1 mutasyonu CEBPA mutasyonu VE 1. indüksiyon sonrası blast < %15 20 ORTA Risk Düşük veya Yüksek risk grubunda olmayan hastalar YÜKSEK Risk monosomi 7 veya 5 5q, 7q 11q23 [non-t (9;11)] t (9;22), t (2;12) t (6;9), t (7;12) kompleks ( 3) FLT3 ITD mutasyonu VEYA 2. indüksiyondan sonra blast > %5

50 Akut myeloid lösemide indüksiyon tedavisinden sonra tedaviye yanıtın değerlendirilmesi için kemik iliği aspirasyonu ne zaman yapılmalıdır?

51 İndüksiyon Sonrası Kİ İncelemesi Kemoterapi başlangıcından gün sonra VE TNS > 500/mm 3 VE PLT > /mm 3 En geç kemoterapi başlangıcından 35 gün sonra

52 Pediatrik AML Protokollarında Kemoterapi PROTOKOL Çalışma Yılı Antrasik (mg/m 2 ) Ara-C (gr/m 2 ) VP-16 (gr/m 2 ) POG CCG MRC AML BFM CCG MRC AML BFM COG AAML03P SJCRH AML

53 Pediatrik AML Protokolları ve Sonuçları PROTOKOL Çalışma Yılı Hasta Sayısı Erken Ölüm Tam Remisyon 5 yıl EFS POG % 3.9 % 77 % 31 CCG % 4.0 % 77 % 34 MRC AML % 4.0 % 93 % 49 BFM % 7.4 % 82 % 50 CCG % 6.0 % 83 % 42 MRC AML % 4.0 % 92 % 56 BFM % 3.0 %88 % 49 COG AAML03P % 2.6 % 83 % 53 SJCRH AML % 1.0 % 94 % 63

54 Bu başarılı sonuçlar Türkiye ye uyarlanabilir mi

55 Tedaviye bağlı mortalite: % 11.5 (104/901)

56 SORU Pediatrik AML hastalarında bakteriyal enfeksiyon sıklığı ve enfeksiyona bağlı mortalite anti-bakteriyal PROFİLAKSİ ile azaltılabilir mi?

57 Kanser hastalarının nötropeni dönemlerinde anti-bakteriyal profilaksi önerilmemekte 1. FEN ve enfeksiyon sıklığını azaltabilse bile mortaliteyi azalttığının kanıtlanmamış olması 2. Anti-bakteriyal direnci arttırma riski olabilir Clin Infect Dis 34:730, 2002

58 AML de Anti-Bakteriyal Profilaksi Gerekli değil ama istenirse kullanılabilir Seçilecek ilaç: Ciprofloxacin Süresi: Kemoterapi sonrası (nötropeni başında) başlanıp nötropeniden çıkana kadar Dikkat edilmesi gereken konular: Kinolon dirençli bakteri sıklığında artış Kinolon kullanımına bağlı C. difficile gibi bakteriyal enfeksiyonların sıklığında artış Leibovici L et al; Cancer 107:1743, 2006 Segal BH et al, NCCN Guidelines; JNCCN 6:122, 2008

59 SORU AML hastalarında invaziv mantar enfeksiyon sıklığı ve buna bağlı mortalite anti-fungal PROFİLAKSİ ile azaltılabilir mi?

60 Derecelendirilme A Güçlü kanıt B Orta derecede C Zayıf kanıt D Aksine orta kanıt E Aksine güçlü kanıt Kemoterapi Alan Hastalar İçin Öneriler

61 Tedaviye bağlı mortalite: %19 FEN ve enfeksiyon yaklaşımında değişiklik: 2 yıl içerisinde mortalitede % 7 azalma Tedaviye bağlı mortalite: %12 Blood 111:1044, 2008