Marmara Medical Journal

Transkript

1 Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi Volume / Cilt 26 - Issue / Sayı 1 - January / Ocak 2013 Contents / İçindekiler Reviews / Derlemeler 1 Nanotechnology in the field of clinical oncology Klinik onkoloji alanında nanoteknoloji Mehmet Rıfkı Topçul, İdil Çetin 5 Tedavi yaklaşımlarında yeni bir dönem: Kodlamayan RNA lar ve hastalıklar The new era in therapeutic approaches: Non-coding RNAs and diseases Zülfiye Yeliz Akkaya, Pervin Dinçer Cinsel istismara uğrayan çocuk ve ergenlerde klinik özellikler ve intihar girişimi ile ilişkili risk etmenleri Clinical features and risk factors related with suicide attempts in sexually abused children and adolescents Sebla Gökçe İmren, Ayşe Burcu Ayaz, Canan Yusufoğlu, Ayşe Rodopman Arman 21 Ischemia-modified albumin levels in professional male soccer players before and after training Profesyonel futbolcularda egzersiz öncesi ve sonrası iskemi modifiye albumin düzeyleri Züleyha Yazıcı Özgen, Oya Gürbüz Can Duman, Tuncay Çolak, Belgin Bamaç, İmran Göker, Serap Çolak, Aydın Özbek 30 Risk factors for rheumatoid arthritis: Level of education, tonsillectomy and appendectomy Romatoid artritin risk faktörleri: Eğitim düzeyi, tonsillektomi ve apendektomi Naci Polat, Ahmet Kılınç, A. Suha Yalçın Mohammad Mahdi Eftekharian 34 Yatarak fizyoterapi alan hastaların yaşam kaliteleri ve maliyet analizi Quality of life and cost analysis of hospitalized patients receiving physical therapy Marmara Medical Journal Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi January / Ocak 2013 Oxidative stress parameters in blood and urine of metal-shelf factory workers Metal raf üretim fabrikasında çalışan işçilerde kan ve idrar oksidatif stres parametreleri Online ISSN : Print ISSN : Volume / Cilt 26 Issue / Sayı 1 January / Ocak Issue / Sayı 1 A randomized, double-blind comparison of nadifloxacin 1% cream alone and with benzoyl peroxide 5% lotion in the treatment of mild to moderate facial acne vulgaris Hafif-orta şiddetli akne vulgaris yüz tutulumu tedavisinde nadifloksasinin tek başına ve benzoil peroksit ile birlikte kullanımının karşılaştırılması 17 Volume / Cilt Original Articles / Özgün Araştırmalar Marmara Medical Journal / Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi Marmara Medical Journal İlknur Aktaş, Ayşegül Kaptanoğlu Yıldırım, Feyza Ünlü Özkan, Meryem Yilmaz Kaysın, Ayşe Duygu Şilte Case Reports / Olgu Sunumları 39 A 2-month-old baby with CHARGE syndrome CHARGE sendromu tanısı alan 2 aylık bir bebek 43 Vajinal metastazı olan gestasyonel trofoblastik neoplazinin yönetimi Management of gestational trophoblastic neoplasia with vaginal metastasis Aysu Türkmen Karaağaç, Ayşe Yıldırım, C. Naci Öner Işın Üreyen, Günsu Kimyon, Alper Karalök, Ömer Lütfi Tapısız, Reyhan Öcalan, Taner Turan, Nurettin Boran, Gökhan Tolunay Letter to Editor / Editöre Mektup 47 Is tenofovir a drug of choice for patients needing a rapid viral response? Oya Yönal, Ramazan Kurt, Osman Özdoğan

2 Marmara Medical Journal Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi DERGI HAKKINDA Marmara Medical Journal, Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi tarafından yayınlanan multidisipliner Ulusal ve uluslararası tüm tıbbi kurum ve personele ulaşmayı hedefleyen bilimsel bir dergidir. Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi, tıbbın her alanını içeren klinik ve deneysel çalışmaları, ilginç olgu bildirimlerini, derlemeleri, davet edilmiş derlemeleri, Editöre mektupları, toplantı, haber ve duyuruları, klinik haberleri ve ilginç araştırmaların özetlerini, ayırıcı tanı, tanınız nedir başlıklı olgu sunumlarını, soru-cevaplar, tıp gündemini belirleyen güncel konuları ve özellikle Halk Sağlığı ve Tıp Eğitimi ile ilgili çalışmaları ve tıp öğrencilerinin yaptıkları çalışmaları yayınlar. Periyodu: Yılda 3 sayı olarak Ocak, Mayıs ve Ekim aylarında yayınlanmaktadır. Yayına başlama tarihi : 1988 e-yayına başlama tarihi: 2004 (2004 yılından 2011 yılına kadar sadece elektronik ortamda yayınlanmıştır.) Yayın Dili : Türkçe, İngilizce ISSN : eissn : Temel Hedef Kitlesi: Tıp alanında tüm branşlardaki hekimler, uzman ve öğretim üyeleri, tıp öğrencileri İndekslendiği dizinler: EBSCO, SCOPUS, EMBASE- Excerpta Medica, DOAJ (Directory of Open Access Journals), Cross Ref, ULRICH s Database, Google Scholar, British Library, ULAKBİM Tıp Veri Tabanı (Türk Tıp Dizini), Türkiye Atif Dizini, Türk Medline (Ulusal Atif İndeksi), Türkiye Klinikleri Tıp Veri Tabanı, Milli Kütüphane-Türkiye Makaleler Bibliyografyası Makalelerin ortalama değerlendirme süresi: 2 haftadır Yayın Hakları: Marmara Medical Journal in basılı ve web ortamında yayınlanan yazı, resim, şekil, tablo ve uygulamalar yazılı izin alınmadan kısmen veya tamamen herhangi bir vasıtayla basılamaz. Bilimsel amaçlarla kaynak göstermek kaydıyla özetleme ve alıntı yapılabilir. Makale takibi - İletişim Seza Arbay Marmara Medical Journal (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi) Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı, Tıbbiye cad No:49 Haydarpaşa 34668, İstanbul Tel: Faks: E-posta: mmj@marmara.edu.tr Yayınevi Marmara Üniversitesi Yayınevi Göztepe Kampüsü, Kadıköy İstanbul Tel , Faks E-posta: yayinevi@marmara.edu.tr Yayın Hizmetleri BAYT Bilimsel Araştırmalar Basın Yayın ve Tanıtım Ltd. Şti. Ziya Gökalp Cad. 30/31, Kızılay Ankara Tel Faks: E-posta: info@bayt.com.tr Baskı Tarihi: Ocak 2013 Dergi asitsiz kağıda basılmaktadır. ABOUT The Marmara Medical Journal is a multidisciplinary, academic publication of Marmara University, School of Medicine. It is an open access, double blind peer-reviewed journal. The journal aims to publish papers of general interest relating to advances in medical practice and novel treatments that will be of interest to general practitioners, medical students, and senior practitioners and specialists. We especially welcome papers on Public Health and Medical Education. MMJ also aims to publish all types of research conducted by medical students. It includes original research papers, case reports, reviews, articles about clinical and practical applications and editorials, short reports, letters to the editor and occcasionally a photo-quiz. Frequency : Three times a year ( January, May, October) Year of first print issue : 1988 Year of first online issue : 2004 (Between 2004 and 2011 the Journal was published solely in an electronic format.) Print ISSN : eissn : Language : English and Turkish The articles published in the Marmara Medical Journal are indexed or abstracted in: EBSCO, SCOPUS, EMBASE / Excerpta Medica, DOAJ (Directory of Open Access Journals), Cross Ref, ULRICH S Database, Google Scholar, The British Library, Turkish Academic Network and Information Center (ULAKBİM)-Turkish Medical Database, TURK MEDLINE - Türk Sağlık Bilimleri İndeksi (Index of Turkish Health Sciences), Türkiye Makaleler Bibliyografyası (Bibliography of Articles in Turkish Periodicals), Türkiye Klinikleri Tıp Dizini (Turkish Citation Index) We aim to reach a decision on all manuscripts within two weeks of submission. Permission Request: Manuscripts, tables, graphics, figures and pictures published in the Marmara Medical Journal cannot be reproduced, archieved in a system, used in advertisement materials, without a written permision. Citations can be included only in scientific articles with referral. Correspondence and communications Seza Arbay Marmara Medical Journal (Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi) Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı, Tıbbiye cad No:49 Haydarpaşa 34668, İstanbul, Turkey Tel: Faks: mmj@marmara.edu.tr Publishing House Marmara Üniversity Press Göztepe Kampüsü, Kadıköy İstanbul, Turkey Tel , Faks yayinevi@marmara.edu.tr Publishing Services BAYT Scientific Research Publishing and Presentation Co. Ltd. Ziya Gökalp Cad. 30/31, Kızılay Ankara, Turkey Tel Fax: info@bayt.com.tr Printing Date: January 2013 The Journal is printed on acid-free paper. Sahibi Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi adına / Owner, In the name of Deanship of Marmara University, School of Medicine Dekan / Dean Prof. Dr. Hasan Fevzi Batırel Editör / Editor-in-Chief Prof. Dr. Dilek Gogas Yavuz Editör Yardımcıları /Associate Editors Prof. Dr. Işıl Barlan Prof. Dr. Atilla Karaalp Doç. Dr. Asım Cingi Doç. Dr. Beste Atasoy Doç. Dr. Evrim Karadağ Saygı Doç. Dr. Arzu İlki İstatistik Editörü / Statistics Editor Prof. Dr. Nural Bekiroğlu Koordinatörler / Coordinators Seza Arbay, MS Dr. Vera Bulgurlu Uluslararası Editörler Kurulu / International Editorial Board Adnan Dağçınar, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Athanasios Fassas, Arkansas, ABD / Arkansas, USA Ayşegül Atmaca, Samsun, Türkiye / Samsun, Turkey Cem Ergon, İzmir, Türkiye / Izmir, Turkey Christoph Grüber, Frankfurt, Almanya / Frankfurt, Germany Christos Mantzoros, Boston, ABD / Boston, USA Devrim Dündar, Kocaeli, Türkiye / Kocaeli, Turkey Dilek Seçkin, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Emin Kansu, Ankara, Türkiye / Ankara, Turkey Esen Akpek, Baltimore, ABD / Baltimore, USA George Velmahos, Boston, ABD / Boston, USA Hakkı Arıkan, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey İbrahim Şahin, Malatya, Türkiye / Malatya, Turkey İhsan Nuri Akpınar, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Isac I Schnirer, Tel Aviv, İsrail / Tel Aviv, Israel Jan Lotvall, Gothenburg, İsveç / Gothenburg, Sweden Kaan Boztuğ, Viyana, Avusturya / Vienna, Austria Kayıhan Uluç, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Kazunori Okabe, Ube, Japonya / Ube, Japan Lydia Ioannido Mouzaka, Atina, Yunanistan / Athens, Greece Muzaffer Metintaş, Eskişehir, Türkiye / Eskisehir, Turkey Neşe Perdahlı Fiş, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Neşe Tuncer Elmacı, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Nima Rezaei, Tahran, İran / Tehran, Iran Oğuzhan Deyneli, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Olcay Yeğin, Antalya, Türkiye / Antalya, Turkey Önder Ergönül, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Özge Ecmel Onur, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Özlem Yenice, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Rainer W Guillery, Oxford, İngiltere / Oxford, England R Lucian Chirieac, Boston, ABD / Boston, USA Robert W Mahley, San Francisco, ABD / San Francisco, USA Scott J Swanson, Boston, ABD / Boston, USA Seval Güneşer, Adana, Türkiye / Adana, Turkey Todor A Popov, Sofya, Bulgaristan / Sofia, Bulgaria Toni Lerut, Leuven, Belçika / Leuven, Belgium Yoshifumi Naka, New York, ABD / New York, USA Yusuf Yazıcı, New York, ABD / New York, USA Tevfik Yoldemir, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey Ziya Salihoğlu, İstanbul, Türkiye / Istanbul, Turkey

3 Marmara Medical Journal Yazarlara Bilgi Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi Marmara Medical Journal - Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisine ilginize teşekkür ederiz. Derginin elektronik ortamdaki yayınına erişim adresinden serbesttir. Marmara Medical Journal tıbbın klinik ve deneysel alanlarında özgün araştırmalar, olgu sunumları, derlemeler, davet edilmiş derlemeler, mektuplar, ilginç, fotoğraflı soru-cevap yazıları (photo-quiz), editöre mektup, toplantı, haber ve duyuruları, klinik haberleri ve ilginç araştırmaların özetlerini yayınlamaktadır. Yılda 3 sayı olarak Ocak, Mayıs ve Ekim aylarında yayınlanan Marmara Medical Journal hakemli ve multidisipliner bir dergidir. Gönderilen yazılar Türkçe veya İngilizce olabilir. Değerlendirme süreci Dergiye gönderilen yazılar, ilk olarak dergi standartları açısından incelenir. Derginin istediği forma uymayan yazılar, daha ileri bir incelemeye gerek görülmeksizin yazarlarına iade edilir. Zaman ve emek kaybına yol açılmaması için, yazarlar dergi kurallarını dikkatli incelemeleri önerilir. Dergi kurallarına uygunluğuna karar verilen yazılar Editörler Kurulu tarafından incelenir ve en az biri başka kurumdan olmak üzere iki ya da daha fazla hakeme gönderilir. Editör, Kurulu yazıyı reddetme ya da yazara(lara) ek değişiklikler için gönderme veya yazarları bilgilendirerek kısaltma yapmak hakkına sahiptir. Yazarlardan istenen değişiklik ve düzeltmeler yapılana kadar, yazılar yayın programına alınmamaktadır. Marmara Medical Journal gönderilen yazıları sadece online olarak adresinden kabul etmektedir. Yazıların bilimsel sorumluluğu yazarlara aittir. Marmara Medical Journal yazıların bilimsel sorumluluğunu kabul etmez. Makale değerlendirmek için gönderildiği sırada Yayın Hakkı Devir Formu ve çıkar çatışması formu imzalanıp dergiye iletilmelidir. Gönderilen yazıların dergide yayınlanabilmesi için daha önce başka bir bilimsel yayın organında yayınlanmamış olması gerekir. Daha önce sözlü ya da poster olarak sunulmuş çalışmalar, yazının başlık sayfasında tarihi ve yeri ile birlikte belirtilmelidir. Yayınlanması için başvuruda bulunulan makalelerin, adı geçen tüm yazarlar tarafından onaylanmış olması ve çalışmanın başka bir yerde yayınlanmamış olması ya da yayınlanmak üzere değerlendirmede olmaması gerekmektedir. Çalışma ile ilgili herhangi bir mali ya da diğer çıkar çatışması var ise çıkar çatışması formunda belirtilmelidir. ( 1, 2 ) Yazıların hazırlanması Derginin yayın dili İngilizce veya Türkçe dir. Türkçe yazılarda Türk Dil Kurumu Türkçe Sözlüğü ( esas alınmalıdır. Anatomik terimlerin ve diğer tıp terimlerinin adları Latince olmalıdır. Gönderilen yazılar, yazım kuralları açısından Uluslararası Tıp Editörleri Komitesi tarafından hazırlanan Biomedikal Dergilere Gönderilen Makalelerde Bulunması Gereken Standartlar a (Uniform Requirements For Manuscripts Submittted to Biomedical Journals) uygun olarak hazırlanmalıdır. ( ulakbim.gov.tr /cabim/vt) Makale içinde kullanılan kısaltmalar Uluslararası kabul edilen şeklide olmalıdır ( maknasyaz/) kaynağına başvurulabilir. Birimler, Ağırlıklar ve Ölçüler 11. Genel Konferansı nda kabul edildiği şekilde Uluslararası Sistem (SI) ile uyumlu olmalıdır. Makaleler Word, WordPerfect, EPS, LaTeX, text, Postscript veya RTF formatında, şekil ve fotoğraflar ise ayrı dosyalar halinde TIFF, JPG, BMP, Postscript veya EPS formatında kabul edilmektedir. Yazı kategorileri Yazının gönderildiği metin dosyasının içinde sırasıyla, Türkçe başlık, özet, anahtar sözcükler, İngilizce başlık, özet, İngilizce anahtar sözcükler, makalenin metini, kaynaklar, her sayfaya bir tablo olmak üzere tablolar ve son sayfada şekillerin (varsa) alt yazıları şeklinde olmalıdır. Metin dosyanızın içinde, yazar isimleri ve kurumlara ait bilgi, makalede kullanılan şekil ve resimler olmamalıdır. Özgün araştırma makaleleri Türkçe ve İngilizce özetler yazı başlığı ile birlikte verilmelidir. (i) Özetler: Amaç (Objectives), Gereç ve Yöntem (Materials and Methods) ya da Hastalar ve Yöntemler (Patients and Methods), Bulgular (Results) ve Sonuç (Conclusion) bölümlerine ayrılmalı ve 200 sözcüğü geçmemelidir. (ii) Anahtar Sözcükler İngilizce anahtar kelimeler Medical Subject Headings (MeSH) e, Türkçe anahtar kelimeler ise Türkiye Bilim Terimleri (TBT) ne uygun olarak seçilmelidir. Yazının diğer bölümleri, (iii) Giriş, (iv) Gereç ve Yöntem / Hastalar ve Yöntemler, (v) Bulgular, (vi) Tartışma ve (vii) Kaynaklar dır. Başlık sayfası dışında yazının hiçbir bölümünün ayrı sayfalarda başlatılması zorunluluğu yoktur. Maddi kaynak, çalışmayı destekleyen burslar, kuruluşlar, fonlar, metnin sonunda teşekkürler kısmında belirtilmelidir. Olgu sunumları İngilizce ve Türkçe özetleri kısa ve tek paragraflık olmalıdır. Olgu sunumu özetleri ağırlıklı olarak mutlaka olgu hakkında bilgileri içermektedir. Anahtar sözcüklerinden sonra giriş, olgu(lar) tartışma ve kaynaklar şeklinde düzenlenmelidir. Derleme yazıları İngilizce ve Türkçe başlık, İngilizce ve Türkçe özet ve İngilizce ve Türkçe anahtar kelimeler yer almalıdır. Kaynak sayısı 50 ile sınırlanması önerilmektedir. Kaynaklar Kaynaklar yazıda kullanılış sırasına göre numaralanmalıdır. Kaynaklarda verilen makale yazarlarının sayısı 6 dan fazla ise ilk 3 yazar belirtilmeli ve İngilizce kaynaklarda ilk 3 yazar isminden sonra et al., Türkçe kaynaklarda ise ilk 3 yazar isminden sonra ve ark. ibaresi kullanılmalıdır. Noktalamalara birden çok yazarlı bir çalışmayı tek yazar adıyla kısaltmamaya ve kaynak sayfalarının başlangıç ve bitimlerinin belirtilmesine dikkat edilmelidir. Kaynaklarda verilen dergi isimleri Index Medicus a ( entrez/query.fcgi?db=nlmcatalog) veya Ulakbim/Türk Tıp Dizini ne uygun olarak kısaltılmalıdır. Makale: 1. Yazici D, Taş S, Emir H, Sunar H. Comparison of premeal mixed insulin three times daily and basalbolus insulin therapy started post-operatively on patients having coronary artery bypass graft surgery. Marmara Med J 2011; 25:16-9. doi: /MMJ Walker M, Hull A. Preterm labor and birth. In: Taeusch HW, Ballard RA, eds. Avery s Diseases of the Newborn. Philadelphia: WB Saunders, 1998: 144,153. Kitap: Norman IJ, Redfern SJ, (editors). Mental health care for elderly people. New York: Churchill Livingstone, Kitaptan Bölüm: Phillips SJ, Whisnant JP Hypertension and stroke. In: Laragh JH, Brenner BM, editors. Hypertension: Pathophysiology, Diagnosis, and Management. 2nd ed. New York: Raven Pres, 1995: Kaynak web sitesi ise: Kaynak makalerdeki gibi istenilen bilgiler verildikten sonra erişim olarak web sitesi adresi ve erişim tarihi bildirilmelidir. Kaynak internet ortamında basılan bir dergi ise: Kaynak makaledeki gibi istenilen bilgiler verildikten sonra erişim olarak URL adresi ve erişim tarihi verilmelidir. Kongre Bildirileri: Bengtsson S, Solheim BG. Enforcement of data protection, privacy and security in medical informatics. In: Lun KC, Degoulet P, Piemme TE, Rienhoff O, editors. MEDINFO 92. Proceedings of the 7th World Congress on Medical Informatics; 1992 Sep 6-10; Geneva, Switzerland. Amsterdam: North-Holland; 1992: Tablo, şekil, grafik ve fotoğraf Tablo, şekil grafik ve fotoğraflar yazının içine yerleştirilmiş halde gönderilmemeli. Tablolar, her sayfaya bir tablo olmak üzere yazının gönderildiği dosya içinde olmalı ancak yazıya ait şekil, grafik ve fotografların her biri ayrı bir imaj dosyası ( jpeg) olarak gönderilmelidir. Tablo başlıkları ve şekil altyazıları eksik bırakılmamalıdır. Şekillere ait açıklamalar yazının gönderildiği dosyanın en sonuna yazılmalıdır. Tablo, şekil ve grafiklerin numaralanarak yazı içinde yerleri belirtilmelidir. Tablolar yazı içindeki bilginin tekrarı olmamalıdır. Makale yazarlarının, makalede eğer daha önce yayınlanmış alıntı yazı, tablo, şekil, grafik, resim vb var ise yayın hakkı sahibi ve yazarlardan yazılı izin almaları ve makale üst yazısına ekleyerek dergiye ulaştırmaları gerekmektedir. Tablolar metin içinde atıfta bulunulan sıraya göre romen rakkamı ile numaralanmalıdır. Her tablo ayrı bir sayfaya ve tablonun üst kısmına kısa ancak anlaşılır bir başlık verilerek hazırlanmalıdır. Başlık ve dipnot açıklayıcı olmalıdır. Sütun başlıkları kısa ve ölçüm değerleri parantez içinde verilmelidir. Bütün kısaltmalar ve semboller dipnotta açıklanmalıdır. Dipnotlarda şu semboller: ( ) ve P değerleri için ise *, **, *** kullanılmalıdır. SD veya SEM gibi istatistiksel değerler tablo veya şekilin altında not olarak belirtilmelidir. Grafik, fotoğraf ve çizimler ŞEKİL olarak adlandırılmalı, makalede geçtiği sıraya göre numaralanmalı ve açıklamaları şekil altına yazılmalıdır Şekil alt yazıları, ayrıca metinin son sayfasına da eklenmelidir. Büyütmeler, şekilde uzunluk birimi (bar çubuğu içinde) ile belirtilmelidir. Mikroskopik resimlerde büyütme oranı ve boyama tekniği açıklanmalıdır. Etik Marmara Medical Journal a yayınlanması amacı ile gönderilen yazılar Helsinki Bildirgesi, İyi Klinik Uygulamalar Kılavuzu, İyi Laboratuar Uygulamaları Kılavuzu esaslarına uymalıdır. Gerek insanlar gerekse hayvanlar açısından etik koşullara uygun olmayan yazılar yayınlanmak üzere kabul edilemez. Marmara Medical Journal, insanlar üzerinde yapılan araştırmaların önceden Araştırma Etik Kurulu tarafından onayının alınması şartını arar. Yazarlardan, yazının detaylarını ve tarihini bildirecek şekilde imzalı bir beyan ile başvurmaları istenir. Çalışmalar deney hayvanı kullanımını içeriyorsa, hayvan bakımı ve kullanımında yapılan işlemler yazı içinde kısaca tanımlanmalıdır. Deney hayvanlarında özel derişimlerde ilaç kullanıldıysa, yazar bu derişimin kullanılma mantığını belirtmelidir. İnsanlar üzerinde yapılan deneysel çalışmaların sonuçlarını bildiren yazılarda, Kurumsal Etik Kurul onayı alındığını ve bu çalışmanın yapıldığı gönüllü ya da hastalara uygulanacak prosedürlerin özelliği tümüyle kendilerine anlatıldıktan sonra, onaylarının alındığını gösterir cümleler yer almalıdır. Yazarlar, bu tür bir çalışma söz konusu olduğunda, uluslararası alanda kabul edilen kılavuzlara ve TC. Sağlık Bakanlığı tarafından getirilen ve 28 Aralık 2008 tarih ve sayılı Resmi Gazete de yayınlanan Klinik araştırmaları Hakkında Yönetmelik ve daha sonra yayınlanan 11 Mart 2010 tarihli resmi gazete ve sayılı Klinik Araştırmalar Hakkında Yönetmelikte Değişiklik Yapıldığına Dair Yönetmelik hükümlerine uyulduğunu belirtmeli ve kurumdan aldıkları Etik Komitesi onayını göndermelidir. Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalar için de gereken izin alınmalı; yazıda deneklere ağrı, acı ve rahatsızlık verilmemesi için neler yapıldığı açık bir şekilde belirtilmelidir. Hasta kimliğini tanıtacak fotoğraf kullanıldığında, hastanın yazılı onayı gönderilmelidir. Yazı takip ve sorularınız için iletişim: Seza Arbay Marmara Universitesi Tıp Fakültesi Dekanlığı, Tıbbiye Caddesi, No: 49, Haydarpaşa 34668, İstanbul Tel: Faks: e-posta: mmj@marmara.edu.tr

4 Marmara Medical Journal Instructions to Authors Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi The Marmara Medical Journal publishes original scientific research, case reports, reviews and letters. Manuscripts submitted under multiple authorship are reviewed on the assumption that all listed authors concur with the submission and that a copy of the final manuscript has been approved by all authors and tacitly or explicitly by the responsible authorities in the laboratories where the work was carried out. ( 3 ) Manuscripts are accepted for review with the understanding that no substantial portion of the study has been published or is under consideration for publication elsewhere. Regular articles should be approximately pages doublespaced, including references, with margins of 2.5 cm. Review articles should be similar in length to a regular article with approximately 50 references. Manuscript files must be prepared in Word, WordPerfect, EPS, LaTeX, text, Postscript, or RTF format. Figures/Images should be embedded in the Manuscript file or sent as external files in TIFF, JPG, BMP, Postscript, or EPS format. The Marmara Medical Journal is in compliance with the Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to Biomedical Journals created by International Committee for Medical Editors. Preparation of Manuscript a. The Title page should contain the article title, authors names and academic or professional affiliations, and the address for manuscript correspondence (including address and telephone and fax numbers). Pages should be numbered consecutively and organized as follows: (1) two structured abstracts (Turkish and English) of not more than 200 words each must be included. The abstracts should be divided into the following sections: Objective, Methods, Results and Conclusion, (2) Keywords (3-6 keywords, in Turkish and English should be taken from Medical Subject Headings (MeSH) from Index Medicus), (3) Introduction, (4) Materials and Methods, (5) Results, (6) Discussion and (7) References. b. Introduction. State why the investigation was carried out, note any relevant published work, and delineate the objective of the investigation. c. Methods. New methods or significant improvements of methods or changes in old methods must be described. Details regarding animal housing conditions should be given. All clinical studies must contain : 1) a statement that all experimental protocols have been approved by the Ethical Committee of the Institution prior to the commencement of the studies, 2) a statement that all participants gave informed consent. d. Results. Duplication between the text of this section and material presented in tables and figures should be avoided. Tabular presentation of masses of negative data must be avoided and replaced with a statement in the text whenever possible. The results must be presented clearly, concisely and without comment. e. Discussion. This section must relate the significance of the work to existing knowledge in the field and indicate the importance of the contribution of this study. Unsupported hypotheses and speculation should be omitted. f. References. The style of references is that of the Index Medicus. List all authors when there are six or fewer, when there are seven or more list the first three, then add et al.. Unpublished results or personal communications should be cited as such in the text. Please note the following examples: 1. Yazici D, Taş S, Emir H, Sunar H. Comparison of premeal mixed insulin three times daily and basal-bolus insulin therapy started post-operatively on patients having coronary artery bypass graft surgery. Marmara Med J 2011; 25:16-9. doi: /MMJ Walker M, Hull A. Preterm labor and birth. In: Taeusch HW, Ballard RA, eds. Avery s Diseases of the Newborn. Philadelphia: WB Saunders, 1998: 144, Lawton J, Ahmad N, Hallowell N, Hanna L, Douglas M. Perceptions and experiences of taking oral hypoglycaemic agents among people of Pakistani and Indian origin: qualitative study. BMJ 2005;30: doi: / bmj eo 4. WONCA Ad Hoc Task Force on Tobacco Cessation. november/09.htm. g. Figures. Diagrams and illustrations should be given Arabic numerals. All figure legends should be grouped and written on a separate page. Each Figure should be in one of the following preferred formats: Tiff, JPEG, PDF, and EPS. h. Tables. Tables should be numbered consecutively with Roman numerals in order of appearance in the text. Type each table double-spaced on a separate page with a short descriptive title directly above and with essential footnotes below. Units will be in general accordance with the International System (SI) as adopted by the 11th General Conference on Weights and Measures. Compliance with the principles of Declaration of Helsinki is accepted as a policy by Marmara Medical Journal. Manuscripts which do not properly consider ethical issues for humans or animals will not be accepted for publication. a) Marmara Medical Journal requires that investigations performed on human subjects have the prior approval of the institutional Committee on Human Experimentation. Authors are required to submit a signed statement as to the date and details of the appropriate review. b) When studies involve the use of experimental animals, manuscripts should briefly describe the procedures employed for animal care and handling. Where drugs are used at particular concentrations in intact animal systems, the author should indicate some rationale for selection of the particular concentration. Role of the Funding Source. All sources of funding should be declared as an acknowledgment at the end of the text. Conflict of Interest: All authors are required to disclose all potential conflicts of interests, including financial interests and relationships and affiliations (other than those listed in the title page of the manuscript) relevant to the subject of the manuscript. Also editors, all participants in the peer-review and publication process must disclose all relationships that could be viewed as potential conflicts of interests. ( 4 ) Authorship: Marmara Medical Journal asks the corresponding author to attest that the authors: a) had access to all the study data b) took responsibility for the accuracy of the analysis c) had the authority over manuscript preparation and the decision to submit the manuscript for publication. All manuscripts are examined by the editorial board and refereed critically by two or more reviewers, at least one from another institution. The editor reserves the right to reject or to return the manuscript to the author(s) for additional changes. A copyright release form will be sent automatically by once your article is received by the Editor. Correspondence and communications regarding manuscripts and editorial material should be sent to: Seza Arbay Marmara Medical Journal Marmara University School of Medicine Tıbbiye cad. No: 49 Haydarpaşa İSTANBUL, TURKEY Phone: Fax: mmj@marmara.edu.tr

5 Marmara Medical Journal Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Dergisi Contents / İçindekiler Volume / Cilt 26 Issue / Sayı 1 January / Ocak 2013 Reviews / Derlemeler 1 Nanotechnology in the field of clinical oncology Klinik onkoloji alanında nanoteknoloji Mehmet Rıfkı Topçul, İdil Çetin 5 Tedavi yaklaşımlarında yeni bir dönem: Kodlamayan RNA lar ve hastalıklar The new era in therapeutic approaches: Non-coding RNAs and diseases Zülfiye Yeliz Akkaya, Pervin Dinçer Original Articles / Özgün Araştırmalar 11 Cinsel istismara uğrayan çocuk ve ergenlerde klinik özellikler ve intihar girişimi ile ilişkili risk etmenleri Clinical features and risk factors related with suicide attempts in sexually abused children and adolescents Sebla Gökçe İmren, Ayşe Burcu Ayaz, Canan Yusufoğlu, Ayşe Rodopman Arman 17 A randomized, double-blind comparison of nadifloxacin 1% cream alone and with benzoyl peroxide 5% lotion in the treatment of mild to moderate facial acne vulgaris Hafif-orta şiddetli akne vulgaris yüz tutulumu tedavisinde nadifloksasinin tek başına ve benzoil peroksit ile birlikte kullanımının karşılaştırılması Züleyha Yazıcı Özgen, Oya Gürbüz 21 Ischemia-modified albumin levels in professional male soccer players before and after training Profesyonel futbolcularda egzersiz öncesi ve sonrası iskemi modifiye albumin düzeyleri Can Duman, Tuncay Çolak, Belgin Bamaç, İmran Göker, Serap Çolak, Aydın Özbek 25 Oxidative stress parameters in blood and urine of metal-shelf factory workers Metal raf üretim fabrikasında çalışan işçilerde kan ve idrar oksidatif stres parametreleri Naci Polat, Ahmet Kılınç, A. Suha Yalçın 30 Risk factors for rheumatoid arthritis: Level of education, tonsillectomy and appendectomy Romatoid artritin risk faktörleri: Eğitim düzeyi, tonsillektomi ve apendektomi Mohammad Mahdi Eftekharian 34 Yatarak fizyoterapi alan hastaların yaşam kaliteleri ve maliyet analizi Quality of life and cost analysis of hospitalized patients receiving physical therapy İlknur Aktaş, Ayşegül Kaptanoğlu Yıldırım, Feyza Ünlü Özkan, Meryem Yilmaz Kaysın, Ayşe Duygu Şilte Case Reports / Olgu Sunumları 39 A 2-month-old baby with CHARGE syndrome CHARGE sendromu tanısı alan 2 aylık bir bebek Aysu Türkmen Karaağaç, Ayşe Yıldırım, C. Naci Öner 43 Vajinal metastazı olan gestasyonel trofoblastik neoplazinin yönetimi Management of gestational trophoblastic neoplasia with vaginal metastasis Işın Üreyen, Günsu Kimyon, Alper Karalök, Ömer Lütfi Tapısız, Reyhan Öcalan, Taner Turan, Nurettin Boran, Gökhan Tolunay Letter to Editor / Editöre Mektup 47 Is tenofovir a drug of choice for patients needing a rapid viral response? Oya Yönal, Ramazan Kurt, Osman Özdoğan

6 Marmara Medical Journal (2013) 26:1-4 DOI: /MMJ REVIEW / DERLEME Nanotechnology in the field of clinical oncology Klinik onkoloji alanında nanoteknoloji Mehmet Rıfkı TOPÇUL, İdil ÇETİN ABSTRACT Surgery, radiotherapy and chemotherapy are conventional methods used in cancer treatment. Because these methods have some limitations, it is difficult to cure the disease completely. In recent years, to overcome these limitations and also to increase the efficiency of the therapies, new methods are being developed. In this context, nanotechnology is a promising approach. Therefore, cancer nanotechnology has become an important field. Some applications used in the field of cancer nanotechnology include novel nanodrugs that decrease the adverse effects of conventional cancer drugs and increase their therapeutic efficacy, gold nanoparticles which increase the sensitivity to radiotherapy and nanoparticles used in thermal ablation therapy among many others. Key words: Oncology, Cancer, Nanotechnology, Nanodrug, Radiotherapy, Hyperthermia ÖZET Cerrahi, radyoterapi ve kemoterapi kanser tedavisinde kullanılan geleneksel yöntemlerdir. Bu yöntemlerin bazı sınırlamaları olduğu için hastalığı tamamen tedavi etmek güçtür. Son yıllarda bu sınırlamaların üstesinden gelmek ve aynı zamanda tedavi etkinliğini arttırmak için yeni yöntemler geliştirilmektedir. Bu bağlamda nanoteknoloji umut verici bir yaklaşımdır. Bu nedenle kanser nanoteknolojisi dikkat çekici bir alan haline gelmiştir. Geleneksel kanser ilaçlarının yan etkilerini azaltan ve tedavi etkinliğini arttıran yeni nano ilaçlar, radyoterapiye duyarlılığı arttıran altın nano partiküller ve termal ablasyon tedavisinde kullanılan nano partiküller kanser nanoteknolojisi alanında kullanılan uygulamalardan sadece bazılarıdır. Anahtar kelimeler: Onkoloji, Kanser, Nanoteknoloji, Nanoilaç, Radyoterapi, Hipertermi Introduction Clinically, cancer is defined as a large number (up to a hundred) of complex diseases that behave differently depending on the cell types from which they originate. Cancers vary in age of onset, growth rate, invasiveness, prognosis, and responsiveness to treatment [1]. The most common cancer treatments are limited to chemotherapy, radiation, and surgery. Frequent challenges encountered by current cancer therapies include the nonspecific systemic distribution of antitumor agents, inadequate drug concentrations reaching the tumor, and the limited ability to monitor therapeutic responses. Poor drug delivery to the target site leads to significant complications, such as multidrug resistance [2]. Nowadays to overcome all these limitations in the treatment of cancer, researchers have started working on nanotechnological applications in the field of clinical oncology. Nanotechnology can be defined simply as the technology at the scale of one-billionth of a metre. It is the design, characterization, synthesis and application of materials, structures, devices and systems by controlling shape and size at the nanometre scale [3]. Nanomedicine is defined as the application of nanobiotechnology to medicine and is based on the use of nanoscale materials and devices for diagnosis and drug delivery as well as for the development of advanced pharmaceuticals referred to as nanopharmaceuticals [4]. In this review, some nanodrugs, which can both increase the effectiveness and reduce side effects of cancer treatment, increasing the effectiveness of radiation therapy with gold nanoparticles and the application of hyperthermia through the nanomaterials are discussed. Chemotherapy based on nanotechnology Mehmet Rıfkı Topçul ( ) Biology Department, Faculty of Science, İstanbul University, İstanbul, Turkey. topcul@istanbul.edu.tr İdil Çetin Radiobiology Department, Intitute of Science, Istanbul University, İstanbul,Turkey. Submitted/Gönderilme: Accepted/Kabul: Most current anticancer agents do not differentiate between cancerous and normal cells, leading to systemic toxicity and adverse effects. This greatly limits the maximum allowable dose of the drug. In addition, rapid elimination and widespread distribution into targeted organs and tissues requires the administration of a drug in large quantities, which is not economical and often results in undesirable toxicity [5]. Techniques for controlled drug delivery represents one of the frontier areas of science, which involves multidisciplinary 1

7 2 Topçul et al. Nanotechnology in the field of clinical oncology Marmara Medical Journal (2013) 26:1-4 scientific approaches that can contribute to human health care. These delivery systems offer numerous advantages compared to conventional dosage forms, including improved efficacy, reduced toxicity, and improved patient compliance and convenience [6]. The new generation of nanotechnology-based drug formulations is challenging the accepted ways of cancer treatment. Multi-functional nanomaterial constructs have the capability to be delivered directly to the tumor site and eradicate cancer cells selectively, while sparing healthy cells. Tailoring of the nano-construct design can result in enhanced drug efficacy at lower doses that can free drug treatment, can produce a wider therapeutic window, and lower side effects. Nanoparticle carriers can also address several drug delivery problems that could not be effectively solved in the past, including reduction of multi-drug resistance effects, delivery of small interfering RNA (sirna), and penetration of the blood-brain-barrier. Although challenges in understanding toxicity, biodistribution, and in paving an effective path for regulating the actions of the nanoscale devices carry a vast promise to change ways cancer is diagnosed and treated [7]. The design of a universal nanotechnology formulation with chemotherapeutic agents is crucial. A successful formulation, one that acts as a good therapeutic carrier for cancer therapies, would exhibit the following features: (i) it would be stable in the physiological environment, (ii) have a longer circulation life time than currently available treatments, (iii) avoid opsonization and processing by the reticuloendothelial system (RES), (iv) promote endocytosis, and (v) enhance tumor uptake. The specificity of these formulations can be further enhanced by the conjugation of antibodies to the nanoformulations and these immunoconjugated formulations will have a better therapeutic efficacy than other drug formulations [8]. Albumin Bound Paclitaxel Taxanes are a class of chemotherapy agents that promote the polymerization of tubulin into highly stable, intracellular microtubules. These microtubules cause cell death by interfering with normal cell division. The first taxane developed and tested in the field of oncology was paclitaxel [9]. Paclitaxel is a naturally occurring complex product extracted from the bark of the Western yew (Taxus brevifolia) and is widely used for the treatment of breast, lung, and advanced ovarian cancer [10-12]. Advances in the use of taxanes clinically have been limited by their chemical formulation: they are highly hydrophobic molecules. To overcome this poor water solubility, lipid-based solvents are used as a vehicle. Solubility of paclitaxel is enhanced with a mixture of 50:50 Cremophor EL (CrEL, a non-ionic surfactant polyoxyethylated castor oil; BASF, Florham Park, NJ, USA) and ethanol (Taxol and generic equivalents) [13]. The solvent Cremophor-EL used in formulations of paclitaxel causes acute hypersensitive reactions. To reduce the risk of allergic reactions when receiving paclitaxel, patients must undergo pre-medication using steroids and anti-histamines and be given the drug using slow infusions lasting a few hours [14]. In order to overcome insolubility problems, albumin bound paclitaxel was developed. This drug is the only example of a regulatory approved (FDA, USA) nanoparticle formulation for intravenous drug delivery in cancer patients. It is paclitaxel bound to albumin nanoparticles, with a mean diameter of 130 nm, for use in individuals with metastatic breast cancer who have failed a combination chemotherapy or relapsed within 6 months of adjuvant chemotherapy [15, 16]. This formulation overcomes poor solubility of paclitaxel in the blood and allows patients to receive 50% more paclitaxel per dose over a 30-min period [17]. Because it is solvent-free solvent related toxicities are also eliminated [14]. Liposomal Doxorubicin Anthracyclines are an important class of antitumor agents with significant biological activities. Anthracyclines are DNA intercalating agents, which can bind to DNA. These agents bind to specific DNA sequences, form topoisomerase- DNA complexes, and cause double strand DNA breaks. Anthracycline is a Doxorubicin that is an essential component of treatment of breast cancer, childhood solid tumors, and soft tissue sarcomas [18, 19). Although anthracyclines are used in many types of cancer, they have cardiotoxic effects. Acute cardiotoxicity may manifest as nonspecific ST-segment and T-wave abnormalities. In contrast to early effects, late anthracycline cardiotoxicity is cumulative, dose related, and, at sufficiently high dosages, can result in congestive heart failure (CHF) and left ventricular (LV) dysfunction [20]. Doxorubicin is recognized as one of the most active drugs for breast cancer, but its clinical utility is limited because of a cumulative dose-dependent cardiac myopathy that can lead to potentially fatal congestive heart failure [21-24]. The mechanism of doxorubicin-induced cardiotoxicity involves the formation of a stable complex of drug with ferric iron, and this reacts with oxygen, forming superoxide anions, hydrogen peroxide, and hydroxyl radicals. These free radicals cause lipid peroxidation. The injury is initially subclinical, but continued treatment results in progressive myocyt damage leading to cumulative dose-dependent cardiac dysfunction that can manifest during therapy, months after the last anthracycline dose or even years later [25]. In an effort to minimize anthracycline-induced cardiotoxicity, a liposome-encapsulated doxorubicin (Myocet, St. Mary s Pharmaceutical Unit, Quadrant Centre, Cardiff Business Park, Llaninishan, Cardiff Wales; Trade Company, Cephalon Europe, Maison Alfort, France) has been developed [26]. Liposomal doxorubicin is approximately 190 nm in size and was approved by the European Agency for the Evaluation of Medicinal Products (EMEA) in 2000 for the treatment of metastatic breast cancer [17]. The formulation consists of encapsulation of the water-soluble doxorubicin within a phospholipid membrane to prevent doxorubicin from

8 Marmara Medical Journal (2013) 26:1-4 Topçul et al. Nanotechnology in the field of clinical oncology 3 exiting the circulation through capillary junctions in healthy tissues. However, liposome-encapsulated drug appears to pass easily through the damaged capillaries of tumor tissues [26]. Therefore, liposomal encapsulation of doxorubicin is designed to increase safety and tolerability by decreasing cardiac and gastrointestinal toxicity through decreased exposure of these tissues to doxorubicin, while effectively delivering the drug to the tumor [27]. Nanotechnology-based radiotherapy Radiotherapy involves the use of high-energy rays to kill cancer cells [28]. Treatment depends upon the sensitivity of dividing cells being destroyed by X-rays or gamma rays emitted from a radioactive source [29]. Here, the ionizing radiation presents the advantage of penetrating tissues, which allows the treatment of deeply sited tumors [30]. However, radiotherapy has the disadvantage of causing some damage to normal tissues and cells covering and surrounding the cancer in the irradiated treatment area [29]. One major difficulty is the lack of selectivity between the tumor and the healthy surrounding tissue. The implementation of such techniques is therefore limited by the tolerance of normal tissues. The challenge of future radiation therapies is to develop methods for targeting the dose deposition to tumors and to enhance the biological effects [30]. Chemical radiosensitizers have been developed to increase the sensitivity of tumor cells to radiation by targeting numerous different biochemical pathways, including targeting of hypoxic cells, suppression of radioprotective thiols, and inhibition of DNA repair [31-34]. Although these applications have shown promise in one or more areas, they are generally toxic to normal tissues, have uncertain radiosensitizing mechanisms, and sometimes rely on a subcellular target that is subject to change. It has been concluded that the synergistic gain from these chemical radiosensitizers has been marginal [35]. Enhancement of the radiation dose by high atomic number (Z) materials has long been of interest [36]. It has been reported that loading high Z materials into the tumor could result in greater photoelectric absorption within the tumor than in surrounding tissues, and thereby enhance the dose delivered to a tumor during radiation therapy [36, 37]. Among other nanoparticle systems, gold nanoparticles have been explored as radiosensitizers [38]. While most of the research in this area has focused on either gold nanoparticles with diameters of less than 2 nm or particles with micrometer dimensions, it has been shown that nanoparticles 50 nm in diameter have the highest cellular uptake [39]. Gold nanoparticles have properties that make them attractive for use in cancer therapy including their small size, biocompatibility, and passive accumulation in tumors because of the enhanced permeability and retention effect [40]. In addition to these properties gold nanoparticles are capable of forming reactive oxygen species when irradiated [41]. The results suggest that the enhancement of radio sensitivity is due to the production of additional low-energy secondary electrons caused by the increased absorption of ionizing radiation energy by the metal of gold nanoparticles or of a thick gold substrate. Since short-range low-energy secondary electrons are produced in large amounts by any type of ionizing radiation, and since on average only one gold nanoparticle per DNA molecule is needed to increase damage considerably, targeting the DNA of cancer cells with gold nanoparticles may offer a novel approach that is generally applicable to radiotherapy treatments [42]. Nanotechnology-based thermal ablation therapy Thermal ablation therapy (hyperthermia) is defined as a therapy in which tumor temperature is raised to values between 41 o C and 45 o C by external means. It can be applied locally/ regionally or to the whole body depending from the stage of the cancer in patients For decades hyperthermia has been an area of laboratory investigation [43]. Hyperthermia therapy is the most promising of these methods but is limited by incomplete tumor destruction and damage to adjacent normal tissues. The radiofrequency ablation technique currently used, is a type of interstitial hypothermia that requires invasive needle placement and is limited by the accuracy of the targeting. Use of nanoparticles has refined noninvasive thermal ablation of tumors, and several nanomaterials have been used for this purpose. These include gold nanomaterials, iron nanoparticles, magnetic nanoparticles, carbon nanotubes and affisomes. Heating of the particles can be induced by magnets, lasers, ultrasound, photodynamic therapy or low-power X-rays [4]. Perhaps the most researched property of carbon nanotubes for cancer therapy in recent years has been their strong absorbance in the near-infrared light range ( nm). This property makes carbon nanotubes an enticing vehicle for selective cell killing because many biological tissues are transparent in the near-infrared range. It is well documented that carbon nanotubes themselves are not toxic to cells but, when combined with near-infrared light therapy, they have been shown to cause cell death by hyperthermia [44]. Conclusions Currently cancer is a disease that cannot be cured completely. Conventional therapies cannot target cancer cells exclusively. In addition to cancer cells, normal healthy cells are affected by these therapies. For this reason these therapies have some limitations. To overcome these limitations, new methods are being developed. Adaptation of nanotechnology in the field of oncology includes these new methods. Nowadays, nanotechnology based methods are applied in many fields of clinical oncology. Limitations in the treatment of cancer will be eliminated with the development and application of these methods. For this reason nanotechnological approaches are seen as promising developments in clinical oncology.

9 4 Topçul et al. Nanotechnology in the field of clinical oncology Marmara Medical Journal (2013) 26:1-4 References 1. Klug WS, Cummings MR, Spencer CA, Palladino MA. Cancer and regulation of the cell cycle. In: Klug WS, Cummings MR, Spencer CA, Palladino MA, editors. Concept of Genetics. San Francisco: Pearson, 2009; Wang X, Yang L, Chen Z, Shin DM. Application of nanotechnology in cancer therapy and imaging. CA Cancer J Clin 2008; 58: doi: /ca Ochekpe NA, Olorunfemi PO, Ngwuluka NC. Nanotechnology and drug delivery part 1: background and applications. Trop J Pharm Res 2009; 8: doi: /tjpr.v8i Jain KK. Advances in the field of nanooncology. BMC Medicine 2010; 8: 83. doi: / Sinha R, Kim GJ, Nie S, Shin DM. Nanotechnology in cancer therapeutics: bioconjugated nanoparticles for drug delivery. Mol Cancer Ther 2006; 5: doi: / mct Kumar MNVR. Nano and microparticles as controlled drug delivery devices. J Pharm Pharmaceut Sci 2000; 3: Farrell D, Ptak K, Panaro NJ, Grodzinski P. Nanotechnology-based cancer therapeutics-promise and challenge-lessons learned through the NCI alliance for nanotechnology in cancer. Pharm Res 2011; 28: doi: /s Yallapu MM, Jaggi M, Chauhan SC. Scope of nanotechnology in ovarian cancer therapeutics. J Ovarian Res 2010; 3:1-10. doi: / Cella D, Peterman A, Hudgens S, Webster K, Socinski MA. Measuring the side effects of taxane therapy in oncology the functional assessment of cancer therapy taxane (FACT-Taxane). Cancer 2003; 98: Rowinsky EK, Donehower RC. Paclitaxel (Taxol). N Engl J Med 1995; 332: Spencer CM, Faulds D. Paclitaxel: a review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties and therapeutic potential in the treatment of cancer. Drugs 1994; 48: doi: / Onetto N, Canetta R, Winograd B, et al. Overview of paclitaxel safety. J Natl Cancer Inst Monogr 1993;15: Miele E, Spinelli GP, Miele E, Tomao F, Tomao S. Albumin-bound formulation of paclitaxel (Abraxane ABI-007) in the treatment of breast cancer. Inter J Nanomed 2009; 4: Suri SS, Fenniri H, Singh B. Nanotechnology-based drug delivery systems. J Occup Med Toxicol 2007; 2: 1-6. doi: / Bartels CL, Wilson AF. How does a novel formulation of paclitaxel affect drug delivery in metastatic breast cancer? US Pharm 2004; 29 : Garber K. Improved paclitaxel formulation hints at new chemotherapy approach. J. Natl Cancer Inst 2004; 96 : doi: /jnci/ Moghimi SM. Passive targeting of solid tumors: Pathophysiological principles and physicochemical aspects of delivery systems. In: Amiji MM, editor. Nanotechnology for Cancer Therapy. ABD: CRC Press, 2007: Barrón-Vivanco B, Rothenberg S, Medina-Díaz I, et al. AKRs expression in peripheral blood lymphocytes from smokers : The role of body mass index. Hum Exp Toxicol 2012 Ahead of print. doi: / Preobrazhenskaya MN, Tevyashova AN, Olsufyeva EN, Huang KF, Huang HS. Second generation drugs-derivatives of natural antitumor anthracycline antibiotics daunorubicin, doxorubicin and carminomycin. J Med Sci 2006; 26: Yeh ETH, Tong AT, Lenihan DJ, et al. Cardiovascular complications of cancer therapy diagnosis, pathogenesis, and management. Circulation 2004; 109: doi: /01.CIR B9 21. Doroshow JH. Effect of anthracycline antibiotics on oxygen radical formation in rat heart. Cancer Res 1983; 43: Rajagopalan S, Politi PM, Sinha BK, Myers CE. Adriamycin-induced free radical formation in the perfused rat heart: Implications for cardiotoxicity. Cancer Res 1988; 48: Jackson JA, Reeves JP, Muntz KH, et al. Evaluation of free radical effects and catecholamine alterations in adriamycin cardiotoxicity. Am J Pathol 1984; 117: Myers CE, McGuire WP, Liss RH, Ifrim I, Grotzinger K, Young RC. Adriamycin: The role of lipid peroxidation in cardiac toxicity and tumor response. Science 1977; 197: doi: /science Batist G, Ramakrishnan G, Rao CS, et al. Reduced cardiotoxicity and preserved antitumor efficacy of liposome-encapsulated doxorubicin and cyclophosphamide compared with conventional doxorubicin and cyclophosphamide in a randomized, multicenter trial of metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2001; 19: Poletti P, Bettini AC, Caremoli ER, Labianca R, Tondini C. Liposomalencapsulated doxorubicin (Myocet ; D-99) and vinorelbine in previously treated metastatic breast cancer patients: a feasibility study. Tumori 2008; 94: Mross K, Niemann B, Massing U, et al. Pharmacokinetics of liposomal doxorubicin (TLC-D99; Myocet) in patients with solid tumors: an open-label, single-dose study. Cancer Chemother Pharmacol 2004; 54: doi: /s y 28. Thackery E, (editor). The Gale Encyclopedia of Cancer. London: Gale Group, Thomson Learning, Stephens FO, Aigner KR. Targeting cancer. In: Stephens FO, Aigner KR, editors. Basics of Oncology. London-New York: Springer, 2009: Porcel E, Liehn S, Remita H, et al. Platinum nanoparticles: a promising material for future cancer therapy? Nanotechnology 2010; 21: (085103) 1-7. doi: / /21/8/ Brown JM, Wilson WR. Exploiting tumour hypoxia in cancer treatment. Nat Rev Cancer 2004; 4 : doi: /nrc Minchinton AI, Rojas A, Smith KA, et al. Glutathione depletion in tissues after administration of buthionine sulphoximine. Int J Radiat Oncol 1984; 10: doi: / (84) Eberhardt W, Pottgen C, Stuschke M. Chemoradiation paradigm for the treatment of lung cancer. Nat Clin Pract Oncol 2006; 3: doi: /ncponc Hao D, Ritter MA, Oliver T, Browman GP. Platinum-based concurrent chemoradiotherapy for tumors of the head and neck and the esophagus. Semin Radiat Oncol 2006; 16: doi: /j. semradonc Wang L, Yang W, Read P, Larner J, Sheng K. Tumor cell apoptosis induced by nanoparticle conjugate in combination with radiation therapy. Nanotechnology 2010; 21: (475103) 1-7. doi: / /21/47/ Chang MY, Shiau AL, Chen YH, Chang CJ, Chen HH, Wu CL. Increased apoptotic potential and dose-enhancing effect of gold nanoparticles in combination with single-dose clinical electron beams on tumor-bearing mice. Cancer Sci 2008; 99: doi: / j x 37. Misra R, Acharya S, Sahoo SK. Cancer nanotechnology: application of nanotechnology in cancer therapy. Drug Discov Today 2010; 15: doi: /j.drudis Butterworth KT, McMahon SJ, Currell FJ, Prise KM. Physical basis and biological mechanisms of gold nanoparticle radiosensitization. Nanoscale 2012; 4 : Chithrani DB, Jelveh S, Jalali F, et al. Gold nanoparticles as radiation sensitizers in cancer therapy. Radiat Res 2010; 173: doi: /rr Jain S, Coulter JA, Hounsell AR, et al. Cell-specific radiosensitization by gold nanoparticles at megavoltage radiation energies. Int J Radiat Oncol 2011; 79: doi: /j.ijrobp Geng F, Song K, Xing JZ, et al. Thio-glucose bound gold nanoparticles enhance radio-cytotoxic targeting of ovarian cancer. Nanotechnology 2011; 22: (285101) 1-8. doi: / /22/28/ Zheng Y, Hunting DJ, Ayotte P, Sanche L. Radiosensitization of DNA by gold nanoparticles irradiated with high-energy electrons. Radiat Res 2008; 169: doi: /rr Baronzio GF, Hager ED. Preface. In: Baronzio GF, Hager ED, editors. Hyperthermia in Cancer Treatment: A primer. USA: Springer Science, 2006: Prickett WM, Rite BDV, Resasco DE, Harrison RG. Vascular targeted single-walled carbon nanotubes for near-infrared light therapy of cancer. Nanotechnology 2011; 22: 1-7. doi: / /22/45/455101

10 Marmara Medical Journal (2013) 26:5-10 DOI: /MMJ DERLEME / REVIEW Tedavi yaklaşımlarında yeni bir dönem: Kodlamayan RNA lar ve hastalıklar The new era in therapeutic approaches: Non-coding RNAs and diseases Zülfiye Yeliz AKKAYA, Pervin DİNÇER ÖZET Yeni ribonükleik asit (RNA) lerin bulunması ve işlevlerinin tanımlanmasıyla, RNA ların canlı yaşamı için çok önemli süreçlerde rol oynadıkları belirlenmiştir. Özellikle insan genomunun %62 sini (ENCODE Consortium) kapsayan ncrna (kodlamayan RNA) ların hücresel savunmada, gelişimsel süreçlerde, farklılaşmada, DNA replikasyonunda, transkripsiyonda ve post-transkripsiyonel susturumda görev aldıkları gösterilmiştir. ncrna larda meydana gelen bozukluklar birçok hastalığa yol açmaktadır. İlişkili oldukları hastalıklardan bazıları kanserler, nörodejeneratif hastalıklar, immün yetmezlik hastalıkları ve kardiyovasküler hastalıklardır. Hastalıklardan sorumlu oldukları düşünülen ncrna lar, yeni tedavi yaklaşımlarında hem hedef hem de araç olarak görülmektedirler. İnsan genomundaki tüm ncrna ların işlevlerinin aydınlatılmasıyla yeni tedavi yaklaşımları geliştirilebilecektir. Bu derlemede, kodlanmayan RNA ların çeşitleri, hastalıklarla olan ilişkileri, ve tanı-tedavi amaçlı kullanımlarıyla ilgili literatüre dayalı değerlendirme yapılmıştır. Anahtar kelimeler: Kodlamayan RNA lar, Hastalıklar, Tedavi ABSTRACT As a result of finding novel ribonucleic acid (RNA) s and identifying their functions, it is now known that RNAs play a very important role for living organisms. Particularly, the ncrnas (non-coding RNAs), which cover 62% of the genome, participate in the regulation of important processes such as cellular defense, development, differentiation, DNA replication, transcription and post-transcriptional silencing. Not surprisingly, therefore, their disruption has been linked to diseases such as cancers, neurodegenerative diseases, immunodeficiency, and cardiovascular diseases. ncrnas have become the targets and tools of novel therapeutic approaches. By the help of identifying all functional ncrnas that are encoded in the human genome, new therapeutic approaches may be developed and clinical trials using ncrnabased molecules may be achieved. In this paper, we review the Zülfiye Yeliz Akkaya ( ) Tibbi Biyoloji Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Hacettepe Üniversitesi, Ankara, Türkiye akkayayeliz@gmail.com Pervin Dinçer Tibbi Biyoloji Anabilim Dalı, Tıp Fakültesi, Hacettepe Üniversitesi, Ankara, Türkiye Gönderilme/Submitted: Kabul/Accepted: literature regarding the types of ncrnas, their relation to diseases, and new diagnostic-therapeutic approaches. Key words: Non-coding RNAs, Diseases, Therapeutic applications Giriş Yeni nesil dizileme yöntemi sayesinde yapılan büyük ölçekli genom dizilemesi şaşırtıcı sonuçlar ortaya çıkarmıştır. Gelişmiş canlılarda daha fazla gen olabileceği beklentisinin aksine insanda ve farede, mikroskobik boyutta bir yuvarlak solucan olan Caenorhabditis elegans daki kadar protein kodlayan gen bulunmuştur. Hatta bu zamana kadar elde edilen DNA dizileme bulguları, çok hücreli canlıların çoğunun tek hücreli canlılardan daha az protein kodlayan gen içerdiğini göstermektedir [1]. Bu paradoksun açıklaması iki bulguda gizlidir: 1) Genomun farklılığı ve karmaşık yapısı protein kodlamayan bölgelerden kaynaklanmaktadır [1]. 2) Memeli genomunun sadece %3 lük kısmı protein kodlayan mesajcı RNA (mrna) ları ifade etmektedir. Geri kalan %97 lik kısmın çoğu uzun ve kısa protein kodlamayan RNA lardan (ncrna) oluşmaktadır [2,3]. Önceleri sadece bilgiyi depolayan ve DNA ile protein arasında basit bir bilgi taşıyıcısı olarak görülen RNA nın, organizmaların gelişiminde önemli bir rol oynadığı ve kilit bir molekül olduğu artık bilinmektedir [4]. Kodlamayan RNA ların sınıflandırılması ncrna lar, biyolojik reaksiyonların katalizlenmesinden hücresel savunmaya, gelişimsel süreçlerden hücresel cevaba kadar pek çok göreve sahiptir [3,5]. ncrna ların diğer işlevleri arasında transkripsiyonel ve post-transkripsiyonel gen susturumu [6] ve kromozomların yeniden modellenmesi [7] de yer almaktadır. Tanımlanan ve fonksiyonu aydınlatılan ncrna ların sayısı her geçen gün artmaktadır. ncrna lar yaygın olarak uzunluklarına göre sınıflandırılmaktadır. ncrna ların büyük bir kısmı kısa düzenleyici RNA lardan oluşmaktadır. Bu RNA lar, RNA enterferans (RNA interference-rnai) mekanizması ile gen susturumunu sağlayan moleküllerdir. Bu mekanizma, milyarlarca yıl önce, hücrelere saldıran virüslere 5

11 6 Akkaya et al. Kodlamayan RNA lar ve hastalıklar Marmara Medical Journal (2013) 26:5-10 Tablo I. RNA Tipleri İsim Uzunluk İnsandaki Sayısı Fonksiyonu Örnekler Referans Kısa ncrna lar mirna bç >1,424 mrna ların düzenlenmesi mir-15/16, mir-124a, mir-34b/c, mir pirna bç 23,439 Germ hücrelerinde transpozon baskılanması, DNA metilasyonu RASGRF1 LINE1 ve IAP elementlerini hedefleyen pirna lar tirna bç >5,000 Transkripsiyonun düzenlenmesi Hedefi CAP1 geni olan 25 Orta ncrna lar snorna bç >300 rrna nın modifikasyonları U50, SNORD 26 Uzun ncrna lar lncrna >200 bç >1000 DNA-kromatin kompleksinde scaffold işlevi HOTAIR, HOTTIP, lincrna-p21 27 Diğer lncrna lar >200 bç >3000 X kromozomunun inaktivasyonu XIST, TSIX, TERRAs, p15as, H19, HYMAI bç: Baz çifti, mrna: Mesajcı RNA, rrna: Ribozomal RNA, ncrna: Kodlamayan RNA, XIST: X-inaktivasyon spesifik transkript, TSIX: X-inaktivasyon spesifik antisense transkript, lincrna: Uzun intergenik kodlanmayan RNA, CAP1: CAP, adenilat siklaz ilgili protein 1, HOTAIR: Homeobox (HOX) transkript antisense RNA, HOTTIP: HOXA distal transkript antisense RNA, HYMAI: Hydatidiform mole associated ve imprinted; IAP: İntrasisternal A-parçası, lncrna: Uzun kodlamayan RNA, mirna: Mikro RNA, pirna: PIWI protenini ile etkileşimi olan RNA, RASGRF1: RAS-protein-spesifik guanin nükleotit salan faktör 1, snorna: Küçük nükleolar RNA, TERRA: Telomerik tekrar içeren RNA, tirna: Transkripsiyon başlatıcı RNA karşı geliştirilmiş bir savunma mekanizmasıdır. Günümüzde artık, RNAi mekanizmasının gelişim, farklılaşma, hücre çoğalması ve apoptoz gibi önemli süreçlerin düzenlenmesinde rol aldığı bilinmektedir [8]. Kısa düzenleyici RNA ların uzunlukları baz çifti arasında değişmektedir. Bunlara örnek olarak sirna (small interfering RNA), mikro RNA (mirna) ve PIWI (P-element induced wimpy testis) proteini ile etkileşimi olan RNA (pirna) verilebilir [9]. pirna lar, PIWI proteinleriyle bir araya gelerek ribonükleoprotein yapısı oluşturmaktadırlar. Germ-line hücrelerinde, özellikle spermatogenezde retrotranspozonların ve diğer genetik elementlerin susturulmasını sağlamaktadırlar [10]. Ancak pirna ların etki mekanizması halen anlaşılamamıştır [11]. Post-transkripsiyonel modifikasyonda veya DNA replikasyonunda görevli, orta uzunluğa sahip ncrna lar ise küçük nüklear RNA (snrna), küçük nükleolar RNA (snorna), rehber RNA (grna), ribonükleaz P (RNaz P) ve telomeraz RNA dır [12]. Bu sınıftaki RNA ların uzunlukları ise baz çifti arasındadır. snrna lar, ökaryotlarda çekirdekte bulunan küçük RNA molekülleridir. Transkripsiyonları RNA polimeraz II veya III tarafından gerçekleştirilir. RNA splicing/kırpılma mekanizmasında görevli olup, spliceozom kompleksini oluştururlar. snorna lar, RNA biyogenezinde oldukça önemlidirler. Ribozomal RNA (rrna) ların, taşıyıcı RNA (trna) ların ve snrna ların kimyasal modifikasyonlarında görevlidirler [13]. grna lar ise Trypanosoma brucei gibi kinetoplastidlerin mitokondrisindeki urasil delesyonu ve insersiyonuyla düzenlenen RNA editing editozomunda yer alırlar [14]. RNaz P, RNA polimeraz III tarafından ifade edilen çeşitli ncrna ların transkripsiyonu için gereklidir ve oldukça yüksek bir katalitik aktiviteye sahiptir [15]. Telomeraz RNA, telomeraz enzimi tarafından kalıp olarak kullanılır. Telomeraz, kromozomların telomer bölgelerine spesifik olan DNA dizi tekrarları ekleyen bir enzimdir. Telomerler her hücre bölünmesinde kısalır ve sonra telomeraz tarafından normal uzunluğuna geri getirilir [16]. Bunların dışında fonksiyonları tam olarak tanımlanmamış kısa ve orta uzunlukta ncrna lar da mevcuttur. Bu ncrna lardan orta uzunluktaki vault RNA (vrna) nın ilaç direncini düzenlediği [17], Y RNA nın Ro proteinine bağlanarak DNA replikasyonunu düzenlediği düşünülmektedir [18]. İnsan Y RNA sının degradasyonu ile kromozomal DNA replikasyonun inhibe edildiği, aşırı ve kontrolsüz bölünme özelliği kazanmış insan tümör hücrelerinde Y RNA ların yüksek düzeyde eksprese edildiği görülmüştür [19]. Kısa küçük RNA (tirna) ların ise, transkripsiyonun başlamasından sorumlu olduğu düşünülmektedir [20]. Nükleotit sayısı 200 den daha uzun olan ncrna lar uzun kodlamayan RNA (long non-coding RNAs-lncRNAs) olarak tanımlanmaktadır [4]. lncrna lar, gene özgül transkripsiyon düzenleyicileridir [21]. Uzunluğa göre RNA ların sınıflandırılması ve RNA tipleriyle ilgili örnekler Tablo I de verilmiştir [22]. Kodlamayan RNA ların hastalıklarla ilişkisi ncrna lar birçok önemli işleve sahiptir bu nedenle bu RNA larda meydana gelen bozukluklar hastalıklarla doğrudan ilişkilidir [8]. Örneğin mirna lar karaciğer, pankreas, özefagus, mide, kolon, prostat, tiroid, göğüs, yumurtalık ve beyin kanserlerinde [28,29); şizofreni ve

12 Marmara Medical Journal (2013) 26:5-10 Akkaya et al. Kodlamayan RNA lar ve hastalıklar 7 Alzheimer hastalığı gibi merkezi sinir sistemi hastalıklarında [30] ve kardiovasküler hastalıklarda [31) farklı ifade profilleri göstermektedir. mirna ların onkogen veya tümör baskılayıcı gibi görevlere sahip olmalarından ötürü tümör oluşumunda kilit bir rol oynadıkları düşünülmektedir. Kanserdeki mirna düzensizlikleri epigenetik ve genetik değişikliklerden kaynaklanmaktadır [32]. mir-15 ve mir- 16 da meydana gelen bozuklukların, 13q14 kromozom delesyonuna neden olarak kronik lenfositik lösemisiye yol açması ile mirna ların kanser gelişim süreci ile ilişkisi ilk kez gösterilmiştir [33]. Sonrasında farklı kanser türleriyle mirna ların ilişkişi belirlenmiştir. İnsan tümörlerinde yaygın olarak mirna ifade düzeyinde azalma görülmektedir. Fonksiyonları tam olarak anlaşılamamış olmalarına rağmen pirna ların ve pirna-benzeri transkriptlerin özellikle eşey hücresi tümörlerinin oluşumunda özgün rolleri olduğu düşünülmektedir. PIWI proteinlerinden PIWIL1 ve PIWIL2 nin testis tümörlerinde aşırı ifade edildiği tespit edilmiştir [34]. PIWIL1 nin hücre döngüsünün durdurulmasına yol açtığı [35], PIWIL2 nin ise antiapoptotik etkisinin olduğu bulunmuştur. PIWIL2 nin aşırı ifade edildiği durumda, DNA tamir mekanizmasının normal şekilde çalışmasını bloke ettiği belirlenmiştir [36]. PIWI ile ilişkili RNA ların insan somatik tümörlerinde de yüksek oranda ifade olması, PIWI yolağının bilinenin aksine sadece eşey hücrelerinde aktif ve fonksiyonel olmadığını göstermektedir. snorna ların da çeşitli hastalıklarla ilişkili olduğu gösterilmiştir. snorna ların küçük hücreli olmayan akciğer kanseriyle bağlantısı bulunurken, snornp adı verilen protein ve snorna bileşimiyle oluşan ribonükleoproteinin ise epiteliyal kanserlerden sorumlu olduğu tespit edilmiştir [37]. Yapılan diğer çalışmalarda, U50 snorna sında homozigot olarak meydana gelen iki bazlık (TT) bir delesyonun, prostat kanseri gelişiminde rol oynadığı gösterilmiştir [38]. Bu çalışmalara ek olarak, meme kanseri olan bireylerden elde edilen meme epitel dokularında intronik snorna kodlanmasında rol oynayan GAS5 geninin ifadesinin azaldığı belirlenmiştir. Bu durum, snorna ların tümör baskılayıcı bir özelliğe sahip olabileceğini göstermektedir [39]. Bunların dışında, lncrna sınıfında yer alan ve yüksek düzeyde korunmuş olan bölgeler (T-UCR) in ifadesinin değişiminin de kolorektal kanser ve hepatoselüler karsinoma ile ilişkili olduğu bulunmuştur [40]. T-UCR ifadesinin kanser gelişimi ile olan ilişkisi iki temel mekanizmayla açıklanabilmektedir [22]. Bunlardan birincisi, kanser hücrelerinde değişen T-UCR düzenlemesinin T-UCR nın mirna larla olan ilişkisini bozmasıdır. Bazı T-UCR lerin mirna hedefi oldukları ve özgül mirna lara komplementer oldukları belirlenmiştir. Lösemi hücrelerinde artan mir- 155 ifadesi T-UCRuc.160+ nin ifadesinin azalmasına neden olmuştur. İkinci mekanizma ise, T-UCR lerin promotor bölgelerinde yer alan CpG adacıklarının hipermetilasyonuna yol açmasıdır. Mekanizmanın nasıl işlediği henüz aydınlatılamamıştır. Ancak kolon, meme ve akciğer kanserlerinde yapılan çalışmalarda, hücrenin yaşamasını ve mitoz bölünme sürecini etkileyen genler üzerinde hipermetilasyonun etkisinin olabileceği gösterilmiştir. Aynı grup içerisinde yer alan lincrna ların kanser oluşumu ve gelişimi sürecindeki rolleri hakkında daha çok bilgi bulunmaktadır. lincrna-p21 nin, p53 ilişkili transkripsiyonel cevapta rol oynadığı belirlenmiştir. p15 nin antisensi olan p15as lincrna sının ise insan lösemilerinde tümör baskılayıcı özelliğe sahip olan p15 nin ifadesini azalttığı gösterilmiştir. ncrna ların sadece kanser oluşumu ve gelişiminde yer almadığı ve kardiyolojik, nörolojik, inflamatuvar hastalıklardan, işitme kaybı ve kromozom anomalilerine kadar geniş bir hastalık grubunda etkili oldukları belirlenmiştir. mirna ların %70 i beyinde ifade olmaktadır. Nöron gelişiminde ve nörit uzamasında rol almaktadırlar. Bu nedenle düzenlenmelerindeki bozukluklar nörolojik hastalıklara neden olmaktadır. Yapılan çalışmalarda, mirna olgunlaşmasının engellenmesi, Purkinje hücrelerinde ataksiye, oligodendrositlerde multiple sklerozoa ve dopaminerjik hücrelerde ise Parkinson hastalığına yol açmıştır [41]. Alzheimer hastalığında mirna ların, β-amiloid peptidini üreten BACE1(β-secretase 1) enzim ifadesini azalttığı belirlenmiştir. mirna ifade profillerindeki bozuklukların birçok monogenik hastalıkla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Örneğin, mir-145 ve mir146a delesyonlarının 5q sendromuna neden olduğu belirlenmiştir [42]. Bunun dışında, Prader-Willi sendromu (PWS) ve Angelman sendromuyla ilişkili snorna lar da tanımlanmıştır [43]. Diğer birçok hastalıkla ilişkili olduğu bilinen ncrna lar Tablo II de gösterilmiştir [22]. Tanı ve tedavi yaklaşımları ncrna ların kompleks canlılarda birincil genetik düzenleyici olduklarını gösteren bulguların artışıyla beraber bu RNA ların hastalıkların biyobelirteci (Biomarker) olarak kullanılabileceği fikri ortaya atılmıştır. mirna ların ifade profillerinin değişimi çeşitli tümörlerde ve karsinomalarda ayırıcı tanı olarak kullanılmaktadır [55]. Ayrıca 200 adet mirna nın kanserlerin sınıflandırılmasında kullanılabileceği ile ilgili çalışmalar devam etmektedir. Erken teşhisin zor olduğu kolon kanseri ve diğer kanser türlerinde ise, hastanın serum, plazma, tükürük ve doku örneklerinden çıkarılacak mirna profillerinin erken teşhisde kolaylık sağlayacağı düşünülmektedir [56]. Kolon, akciğer ve meme kanserinin tanısında, bu hastalıklarla sıkı ilişkili ncrna lar tanının konmasına yardımcı olacak araçlar olarak kullanılabilecektir [57]. Bunların yanı sıra sadece kanserlerin tanısında değil tek gen hastalıkların tanısında da ncrna lar biyobelirteç olarak kullanılabilecektir [27]. Birçok tek gen hastalığında belirli mirna lar ile hastalığın kesin ilişkisi olduğu gösterilmiştir. Örneğin, 5q sendromunda mir 145 and mir 146a delesyonlarının fenotipi etkilediği bulunmuştur [42]. Crohn Hastalığı [48] ve işitme kayıplarında [50]

13 8 Akkaya et al. Kodlamayan RNA lar ve hastalıklar Marmara Medical Journal (2013) 26:5-10 Tablo II. ncrna ların İlgili Olduğu Hastalıklar Hastalık Adı İlgili ncrna ncrna Tipi Referans Kolon ve gastrik kanseri mir-124a mirna 22 Kolon ve meme kanseri, melanom mir-148a mirna 22 Mesane kanseri mir-205 mirna 22 Kolon, meme ve akciğer kanseri mir-141 mirna 22 Nöroektodermal beyin tümörleri mir-517c ve mir-520g mirna 22 Meme kanseri U50 snorna 22 Kolon, meme ve akciğer kanseri Uc.160+ T-UCR 22 Spinal Motor Nöron Hastalığı mir-9 mirna 44 Kardiak Hipertrofi mir-21 mirna 45 Rett Sendromu mir-146a, mir-146b, mir-29 ve mir-382 mirna 46 5q Sendromu mir-145 ve mir-146a mirna 42 ICF Sendromu mir-34b, mir-34c, mir-99b, let-7e ve mir-125a mirna 47 Crohn Hastalığı mir-196 mirna 48 Prader Willi ve Angelman Sendromları snorna, 15q11 q13 lokusunda snorna 43 Beckwith Wiedeman Sendromu lncrnas H19 ve KCNQ1OT1 lncrna 49 Uniparental disomi 14 snorna, 14q32.2 lokusunda snorna 49 Silver Russell Sendromu lncrna H19 lncrna 49 İşitme kaybı mir-96 mirna 50 Alzheimer Hastalığı mir-29, mir-146 ve mir-107 mirna 51 Alzheimer Hastalığı ncrna -BACE1 transkriptinin antisense i lncrna 52 Parkinson Hastalığı mir-7, mir-184 ve let-7 mirna 41 Down Sendromu mir-155 ve mir-802 mirna 53 Romatoid Artrit mir-146a mirna 54 BACE1: β-sekretaz 1, ICF sendromu: İmmun yetmezlik, sentromik bölge instabilitesi ve yüz bölgesi anomalileri sendromu, lncrna: Uzun kodlamayan RNA, mirna: Mikro RNA, ncrna: Kodlamayan RNA, snorna: Küçük nükleoar RNA. da hastalığın gelişim sürecinde rol oynayan mirna lar tanımlanmıştır. Mutasyon analizleri haricinde ilgili mirna ların kullanımıyla hastalıkların erken teşhisinin mümkün olabileceği düşünülmektedir. ncrna lar ile hastalıklar arasındaki ilişki ve basit hayvanlarda RNAi-temelli teknolojiler sayesinde gelişen gen susturumu çalışmaları, RNA moleküllerini tedavi ajanları olarak kullanma fikrini ortaya çıkarmıştır [58]. RNAtemelli ve RNA-hedefli tedavilerdeki ilk çalışmalar in-vitro insan hücre hatlarında yapılmıştır [59]. sirna kullanılarak AIDS den sorumlu virus HIV-1 ve kanserde kilit rol oynayan BCL2 hedefleri kapatılmıştır [60]. Gen tedavilerinde olduğu gibi, RNA kullanılarak yapılan tedavilerde çeşitli zorluklarla karşılaşılmaktadır. Bunlar; dozaj ayarlanması, hedef dokuya ulaşım ve hedef dışı susturmalardır [61]. İnsan kanserleri için mirna aktivitesini taklit eden ve düzenleyen RNA tedavileri uygulanmaktadır [62]. mirna ların onkogen olarak işlev gördüğü hastalıklarda, mirna antisense oligonükleotitleri (ASO) kullanılarak mirna fonksiyonu baskılanmaktadır. ASO lar mirna hedeflerine baz dizilimi olarak tam uygunluk göstermektedir. ASO lar, etkilerine ve dayanıklılıklarına göre, nükleik asit kilitleyicileri (LNA), anti-mirna oligonükleotidleri (AMO) ve antagomirler olmak üzere üç sınıfa ayrılmaktadır [63]. Fare memeli tümör modelinde, mir-10b hedefi antagomirler intravenöz olarak fareye enjekte edilmiş ve sonuçta farede erken metastaz önlenmiştir [64]. Başka bir çalışmada ise kolesterol ve lipit metabolizmasında görevli mir-122 yi hedefleyen LNA lar ile kardiyovasküler hastalıklarda tedavi amaçlanmış ve mir-122 nin baskılanması ile plazmadaki kolesterol seviyesinin düştüğü tespit edilmiştir [65]. Tümör baskılayıcı özelliklere sahip mirna ların ifadesinin azalmasının yol açtığı hastalıklarda ise mirna ların işlevinin arttırılması hedeflenen diğer bir tedavi yöntemidir. mirna yedekleme tedavisi olarak adlandırılan yöntemde hepatoselüler karsinomalarda, mir-26a ifadesi arttırılmıştır. Adenoviral vektörler kullanılarak mirna lar fareye gönderilmiş ve hücre bölünmesi durdurularak, hücrelerde apoptozun tetiklendiği tespit edilmiştir [66]. mirna ifadesinin azaldığı insan tümörlerinde ise mirnaome adı verilen mirna grubunun ifadesi üzerine çalışmalar yapılmaktadır. mirna ifadesini arttırmak için DNA demetilleme ajanları ve histon deasetilaz inhibitörleri kullanılarak tümör baskılayıcı olarak işlev gören ncrna lar üzerindeki epigenetik susturumun kaldırılması planlanmaktadır. Bu sayede ifadesi artan mirna ların tümöral gelişimi durdurduğu ve programlı hücre ölümünü tetiklediği gözlenmiştir [67]. mirna lar için uygulanan yaklaşımların benzeri diğer ncrna lar için de uygulanabilmektedir. Ancak örneğin lncrna ların inhibisyonu mirna lar kadar kolay olmamaktadır. Bunun nedeni lncrna ların ikincil yapılarının daha karmaşık olmasıdır. Buna rağmen sirna lar kullanılarak lincrna ların kapatılması başarılabilmiştir [68].

14 Marmara Medical Journal (2013) 26:5-10 Akkaya et al. Kodlamayan RNA lar ve hastalıklar 9 Sonuç ncrna ların hastalıklarla ilişkisinin tam olarak anlaşılabilmesi için ncrna ların hastalıklardaki patolojik etki mekanizmalarını aydınlatmak gerekmektedir. Bu konuda karşılaşılan en önemli zorluk genomik ve epigenomik açıdan ve biyoinformatik yaklaşımla RNA ların işlevlerini araştırmaktır. İkinci nesil DNA dizileme yöntemlerine dayanan RNA dizilemesi ile insanın bütün ncrna transkriptom bilgisine sahip olunabilecektir. Ancak bu noktada verilerin değerlendirilmesi için biyoinformatik programları önemli olacaktır. Bunun nedeni, ncrna ların fonksiyonlarını etkileyen karmaşık sekonder bir yapı kazanmalarıdır. Dolayısıyla sadece dizi bilgisi yeterli olmayacaktır. Bu yaklaşıma sahip programlar (RNAfold, RNAalifold, EvoFold, QRNA ve CMFinder) geliştirilmeye başlanmıştır [22]. Diğer karşılaşılan zorluklar ise ncrna ların fonksiyonel motiflerinin ve domainlerinin işlevinin tam olarak anlaşılamaması ve ncrna ların düşük ifade seviyelerine sahip olmalarıdır. ncrna ların hastalıklarla ilişkilerinin anlaşılabilmesi için fare modellerinde çalışmalar yapılmaktadır. Yapılan fare modeline en iyi örnek, mir-21 geninin onkogen olarak tanımlandığı çalışmadır. Benzer olarak yapılan çalışmalarla da mirna-372 ve mirna-373 gibi başka onkogenlerde tanımlanmıştır [69]. Gelişen klonlama teknikleri ve aday ncrna ların fazla ifade olduğu veya ifadesinin kapatıldığı hücre ve hayvan modelleri sayesinde daha fazla bilgi elde edilebilecektir. Yakın zamanda, RNA ların birbirleriyle etkileşime geçtiğini gösteren şaşırtıcı bir mekanizma keşfedilmiştir. mirna ların hedeflerine bağlanmalarını düzenleyen endojen rekabetçi RNA lar (cerna) tanımlanmış [70], mirna lar ve cerna lar arasında kurulan bu ağ cerna ağları (cernet) olarak ifade edilmiştir. cerna lar, mirna ların düzenleyicileri olarak görev yapabileceğinden dolayı cerna ların mirna ile ilişkili hastalıklarda önemli bir role sahip olabileceği düşünülmektedir. Bu nedenle cerna ların fonksiyonunun araştırılmasıyla hastalıkların gelişim süreci daha net anlaşılabilecek ve yeni tedavi yöntemleri geliştirilebilecektir. Birçok ilaç firması kanser, kardiyovasküler, nörolojik ve kas hastalıklarına karşı ncrna-temelli stratejiler geliştirerek yakın gelecekte tedavilerin klinikte kullanımlarını sağlamaya çalışmaktadır. Diğer ncrna ları ve hastalıkları hedefleyen yöntemlerin geliştirilmesiyle hastalıklara farklı tedavi yaklaşımları da geliştirilebilecektir. Kaynaklar 1. Taft RJ, Pheasant M, Mattick JS. The relationship between nonprotein-coding DNA and eukaryotic complexity. Bioessays 2007; 29: doi: /bies Birney E, Stamatoyannopoulos JA, Dutta A, et al. Identification and analysis of functional elements in 1% of the human genome by the ENCODE pilot project. Nature 2007; 447: doi: / nature Carninci P, Kasukawa T, Katayama S, et al. The transcriptional landscape of the mammalian genome. Science 2005; 309: Mattick JS. A new paradigm for developmental biology. J Exp Biol 2007; 210: doi: /jeb Kapranov P. RNA maps reveal new RNA classes and a possible function for pervasive transcription. Science 2007; 316: doi: /science Mette MF, Aufsatz W, van der Winden J, Matzke MA, Matzke AJ. Transcriptional silencing and promoter methylation triggered by double-stranded RNA. EMBO J 2000; 19: doi: / emboj/ Kanduri C, Whitehead J, Mohammad F. The long and the short of it: RNA-directed chromatin asymmetry in mammalian X-chromosome inactivation. FEBS Lett 2009; 583: doi: /j. febslet Voinnet O. Origin, biogenesis, and activity of plant micrornas. Cell 2009; 136: doi: /j.cell Erson AE, Petty EM. MicroRNAs and in development and disease. Clin Genet 2008; 74: doi: /j x 10. Wang G, Reinke V. A C. elegans Piwi, PRG-1, Regulates 21U-RNAs during Spermatogenesis. Curr Biol 2008; 18: doi: /j. cub Aravin AA, Sachidanandam R, Bourc his D, et al. A pirna pathway primed by individual transposons is linked to de novo DNA methylation in mice. Mol Cell 2008; 6: doi: /j.molcel Malone C, Hannon G. Small RNAs as guardians of the genome. Cell 2009; 136: doi: /j.cell Bachellerie JP, Cavaille J, Huttenhofer A. The expanding snorna world. Biochemie 2002; 84: doi: /s (02) Simpson L, Sbicego S, Aphasizhev R. Uridine insertion/deletion RNA editing in trypanosome mitochondria: a complex business. RNA 2003; 9: doi: /rna Reiner R, Ben-Asouli Y, Krilovetzky I, Jarrous N. A role for the catalytic ribonucleoprotein RNase P in RNA polymerase III transcription. Genes Dev 2006; 12: doi: /gad Marrone A, Dokal I. Dyskeratosis congenita: molecular insights into telomerase function, ageing and cancer. Expert Rev Mol Med 2007; 6: doi: /s Scheffer GL, Wijngaard PLJ, Flens MJ, et al. The drug resistancerelated protein Lrp is the human major vault protein. Nat Med 1995; 1 : doi: /nm Lerner MR, Boyle JA, Hardin JA, Steitz JA. Two novel classes of small ribonucleopro teins detected by antibodies associated with lupus erythematosus. Science 1981; 4480: doi: / science Christov CP, Trivier E, Krude T. Noncoding human Y RNAs are overexpressed in tumours and required for cell proliferation. Br J Cancer 2008; 5: doi: /sj.bjc Taft RJ, Simons C, Nahkuri S, et al. Nuclear-localized tiny RNAs are associated with transcription initiation and splice sites in metazoans. Nat Struct Mol Biol 2010; 17: doi: /nsmb Dieci G, Fiorino G, Castelnuovo M, Teichmann M, Pagano A. The expanding RNA polymerase III transcriptome. Trends in Genet 2007; 23: doi: /j.tig Esteller M. Non-coding RNAs in human disease. Nat Rev Genet 2011; 18:12: doi: /nrg He L, Hannon, G J. MicroRNAs: small RNAs with a big role in gene regulation. Nat Rev Genet 2004; 5: doi: /nrg Aravin A A, Sachidanandam R, Girard A, Fejes-Toth K, Hannon G J. Developmentally regulated pirna clusters implicate MILI in transposon control. Science 2007; 316: doi: / science Taft R J. Tiny RNAs associated with transcription start sites in animals. Nature Genet 2009; 41: doi: /ng Kiss-László Z, Henry Y, Bachellerie J P, Caizergues-Ferrer M, Kiss T. Site-specific ribose methylation of preribosomal RNA: a novel function for small nucleolar RNAs. Cell 1996; 85,

15 10 Akkaya et al. Kodlamayan RNA lar ve hastalıklar Marmara Medical Journal (2013) 26: Mercer T R, Dinger M E, Mattick J S. Long non-coding RNAs insight into functions. Nature Rev Genet 2009; 10, doi: / nrg Visone R, Croce CM. MiRNAs and cancer. Am J Pathol 2009; 174: doi: /ajpath Pang J, Kwok W, Chen Z, Ng H. Oncogenic role of micrornas in brain tumors. Acta Neuropathol 2009; 117: doi: / s Kocerha J, Kauppinen S, Wahlestedt C. MicroRNAs in CNS disorders. Neuromol Med 2009; 11: doi: /s Barringhaus K, Zamore P. MicroRNAs: regulating a change of heart. Circulation 2009; 119: doi: / CIRCULATIONAHA Davalos V, Moutinho C, Villanueva A, et al. Dynamic epigenetic regulation of the microrna 200 family mediates epithelial and mesenchymal transitions in human tumorigenesis. Oncogene 2012; 19: Calin G, Dumitru C D, Shimizu M, et al. Frequent deletions and downregulation of micro RNA genes mir15 and mir16 at 13q14 in chronic lymphocytic leukemia. Proc Natl Acad Sci USA 2002; 99: doi: /pnas Sun G, Wang Y, Sun L, et al. Clinical significance of Hiwi gene expression in gliomas. Brain Res 2011; 1373: doi: /j. brainres Liu X, Sun Y, Guo J, et al. Expression of hiwi gene in human gastric cancer was associated with proliferation of cancer cells. Int J Cancer 2006; 118: doi: /ijc Lee T I, Jenner R G, Boyer L A, Guenther M G, Levine S S. Control of developmental regulators by polycomb in human embryonic stem cells. Cell 2006; 125: doi: /j.cell Liao J, Yu L, Mei Y, Guarnera M, Shen J. Small nucleolar RNA signatures as biomarkers for non small cell lung cancer. Mol Cancer 2010; 9: 198. doi: / Dong XY, Guo P, Boyd J, Sun X, Li Q. Implication of snorna U50 in human breast cancer. J Genet Genomics 2009;36,: doi: / S (08) Mourtada-Maarabouni M, Pickard MR, Hedge VL, Farzaneh F, Williams GT. Growth arrest in human T-cells is controlled by the noncoding RNA growth-arrest-specific transcript 5 (GAS5). J Cell Sci 2008; 121: doi: /jcs Calin GA, Liu CG, Ferracin M, et al. Ultraconserved regions encoding ncrnas are altered in human leukemias and carcinomas. Cancer Cell 2007; 12: doi: /j.ccr Gehrke S, Imai Y, Sokol N, Lu B. Pathogenic LRRK2 negatively regulates microrna-mediated translational repression. Nature 2010; 466: doi: /nature Starczynowski DT, Kuchenbauer F, Argiropoulos B, et al. Identification of mir 145 and mir 146a as mediators of the 5q- syndrome phenotype. Nat Med 2010; 16: Horsthemke B, Wagstaff J. Mechanisms of imprinting of the Prader- Willi/Angelman region. Am J Med Genet A 2008; 146 A: doi: /ajmg.a Haramati S, Chapnik E, Sztainberg Y, et al. mirna malfunction causes spinal motor neuron disease. Proc Natl Acad Sci USA 2010; 107: doi: /pnas Thum T, Gross C, Fiedler J, et al. MicroRNA 21 contributes to myocardial disease by stimulating MAP kinase signalling in fibroblasts. Nature 2008; 456: doi: /nature Urdinguio RG, Fernandez AF, Lopez-Nieva P, et al. Disrupted microrna expression caused by Mecp2 loss in a mouse model of Rett syndrome. Epigenetics 2010; 5: doi: /epi Gatto S, Della Ragione F, Cimmino A, Strazzullo M, Fabbri M. Epigenetic alteration of micrornas in DNMT3B mutated patients of ICF syndrome. Epigenetics 2010; 5: doi: / epi Brest P, Lapaquette P, Souidi M, et al. A synonymous variant in IRGM alters a binding site for mir196 and causes deregulation of IRGMdependent xenophagy in Crohn s disease. Nat Genet 2011; 43: doi: /ng Eggermann T. Silver-Russell and Beckwith Wiedemann syndromes: opposite (epi)mutations in 11p15 result in opposite clinical pictures. Horm Res 2009; 71: (Suppl. 2): doi: / Lewis MA, Quint E, Glazier AM, et al. An ENU-induced mutation of mir 96 associated with progressive hearing loss in mice. Nat Genet 2009; 41: doi: /ng Hébert S S, Horré K, Nicolaï L, Papadopoulou A S, Mandemakers W. Loss of microrna cluster mir 29a/b-1 in sporadic Alzheimer s disease correlates with increased BACE1/β-secretase expression. Proc Natl Acad Sci USA 2008; 105: Faghihi MA, Modarresi F, Khalil AM, et al. Expression of a noncoding RNA is elevated in Alzheimer s disease and drives rapid feed-forward regulation of beta-secretase. Nat Med 2008; 14: doi: / nm Kuhn D E, Nuovo G J, Terry A V Jr, Martin M M, Malana G E. Chromosome 21 derived micrornas provide an etiological basis for aberrant protein expression in human Down syndrome brains. J Biol Chem 2010; 285: doi: /jbc.m Pauley K M, Cha S. mirna 146a in rheumatoid arthritis: a new therapeutic strategy. Immunotherapy 2011; 3: doi: / imt Lu J, Getz G, Miska EA, et al. MicroRNA expression profiles classify human cancers. Nature 2005; 435: doi: /nature Cortez MA, Calin GA. MicroRNA identification in plasma and serum: a new tool to diagnose and monitor diseases. Expert Opin Biol Ther 2009; 9: doi: / Swanton C, Caldas C. Molecular classification of solid tumours: towards pathway-driven therapeutics. Br J Cancer 2009; 100: doi: /sj.bjc Taft RJ, Pang KC, Mercer TR, Dinger M, Mattick JS. Non-coding RNAs: regulators of disease. J Pathol 2010; 220: Elbashir SM, Harborth J, Lendeckel W, Yalcin A, Weber K, Tuschl T. Duplexes of 21-nucleotide RNAs mediate RNA interference in cultured mammalian cells. Nature 2001; 411: doi: / Lee NS, Dohjima T, Bauer G, et al. Expression of small interfering RNAs targeted against HIV-1 rev transcripts in human cells. Nat Biotechnol 2002; 20: Whitehead K, Langer R, Anderson DG. Knocking down barriers: advances in sirna delivery. Nat Rev Drug Discov 2009; 8: doi: /nrd Wang V, Wu W. MicroRNA-based therapeutics for cancer. Bio Drugs 2009; 23: doi: / Krutzfeldt J, Rajewsky N, Braich R. Silencing of micrornas in vivo with antagomirs. Nature 2005; 438: Ma L, Reinhardt F, Pan E, et al. Therapeutic silencing of mir10b inhibits metastasis in a mouse mammary tumor model. Nat Biotechnol 2010; 28: doi: /nbt Elmen J, Lindow M, Schutz S. LNA-mediated microrna silencing in non-human primates. Nature 2008; 452: Ma L, Young J, Prabhala H, et al. mir 9, a MYC/MYCN-activated microrna, regulates E-cadherin and cancer metastasis. Nat Cell Biol 2010; 12: doi: /ncb Saito Y, Liang G, Egger G, et al. Specific activation of microrna127 with downregulation of the proto-oncogene BCL6 by chromatinmodifying drugs in human cancer cells. Cancer Cell 2006; 9: doi: /j.ccr Tsai M C, Manor O, Wan Y, et al. Long noncoding RNA as a modular scaffold of histone modification complexes. Science 2010; 329: doi: /science Medina P P, Nolde M, Slack F J. OncomiR addiction in an in vivo model of microrna-21 induced pre B cell lymphoma. Nature 2010; 467: doi: /nature Ebert MS, Neilson JR, Sharp PA. MicroRNA sponges: competitive inhibitors of small RNAs in mammalian cells. Nat Methods 2007; 4: doi: /nmeth1079

16 Marmara Medical Journal (2013) 26:11-16 DOI: /MMJ ÖZGÜN ARAŞTIRMA / ORIGINAL ARTICLE Cinsel istismara uğrayan çocuk ve ergenlerde klinik özellikler ve intihar girişimi ile ilişkili risk etmenleri Clinical features and risk factors related with suicide attempts in sexually abused children and adolescents Sebla GÖKÇE İMREN, Ayşe Burcu AYAZ, Canan YUSUFOĞLU, Ayşe RODOPMAN ARMAN ÖZET Amaç: Çalışmamızda kliniğimize adli rapor istemi ile yönlendirilen cinsel istismara uğramış çocuk ve ergenlerin sosyodemografik özellikleri, zeka düzeyleri, istismar sonrası gelişen ruhsal bozuklukların, intihar girişimi varlığının ve ilişkili risk etmenlerinin değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Yöntem: Adli makamlarca Temmuz 2011-Haziran 2012 tarihleri arasında cinsel istismara uğramış ve adli rapor düzenlenmesi istemi ile çocuk ve ergen psikiyatrisi polikliniğine yönlendirilen 3-17 yaşları arasındaki 157 olgunun dosya bilgileri geriye dönük olarak incelenmiştir. Bulgular: Cinsel istismara uğramış 157 çocuk ve ergenin %83,4 ı kız, %16.6 sı erkektir. Olguların başvuru sırasında yapılan değerlendirilmelerinde % 87.9 oranında ruhsal bozukluk belirlenmiştir. En sık görülen ruhsal bozukluk travma sonrası stres bozukluğudur (TSSB) (%36.9). Toplam 22 (% 14) olguda istismar sonrası intihar girişimi saptanmıştır. Zorlama ile vajinal-anal-oral penetrasyon şeklinde cinsel istismara uğrama, depresif bozukluk ve TSSB tanılarının varlığının intihar girişimi riskini anlamlı oranda artırdığı belirlenmiştir (sırasıyla OR: 3.24, 4.05, 6.78 p= 0.045, 0.03, 0.004). Sonuç: Olguların büyük bir kısmında bir ruhsal bozukluk geliştiği görülmüştür. En sık görülen ruhsal bozukluk TSSB dir. Cinsel istismar mağduru çocuk ve ergenlerin ruhsal değerlendirmesinde intihar riskinin sorgulanıp müdahale yaklaşımlarının buna göre belirlenmesi gerekmektedir. Anahtar kelimeler: Cinsel istismar, Çocuk, Ergen, Ruhsal bozukluk, İntihar Sebla Gökçe İmren ( ) Çocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Hastalıkları Kliniği, Recep Tayyip Erdoğan Üniversitesi Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Rize, Türkiye seblagokce@yahoo.com Ayşe Burcu Ayaz Çocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Kiniği, Sakarya Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Sakarya, Türkiye Canan Yusufoğlu Çocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği, Erenkoy Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul, Türkiye Ayşe Rodopman Arman Çocuk Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Kliniği, Marmara Üniversitesi Pendik Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İstanbul, Türkiye Gönderilme/Submitted: Kabul/Accepted: ABSTRACT Objective: This study investigated the sociodemographic variables, intelligence levels, psychiatric disorders, and suicide risks of sexually abused children and adolescents who were referred for forensic examination to our child and adolescent psychiatry outpatient clinic. Method: Forensic reports of 157 children and adolescents aged 3-17 years who had been referred to our child psychiatry outpatient clinic between July June 2012 were examined retrospectively. Results: Of 157 sexually abused cases, 83.4 % were girls and 16.6 % were boys. The psychiatric diagnosis rate at the time of admission to hospital was 87.9%. Post-traumatic stress disorder (PTSD) (36.9 %) was the most common psychiatric diagnosis among the victims. 22 patients (14 %) had attempted suicide after the sexual abuse. Forced vaginal-anal or oral penetration, depressive disorder, and PTSD significantly increased the risk of suicide attempts. (in order OR: 3.24, 4.05, 6.78, p= 0.045, 0.03, respectively). Conclusion: Most of the sexual abused children had psychiatric disorders. The most common disorder was PTSD. Thus, the risks of suicide must be handled and interventions should be planned on this basis. Key words: Adolescent, Child, Psychiatric disorder, Sexual abuse, Suicide Giriş Cinsel istismar, cinsel gelişimini tamamlamamış bir çocuğun ya da ergenin, bir erişkin ya da kendinden en az 4 yaş büyük bir başka çocuk tarafından zorlanarak veya ikna ile cinsel haz amacı taşıyan eylemlere maruz bırakıldığı cinsel davranışlardır [1]. Cinsel istismar davranışı dokunma veya penetrasyon şeklinde olabileceği gibi cinsel içerikli konuşma, teşhircilik, röntgencilik gibi temas içermeyen davranışlar da cinsel istismar kavramı içerisinde değerlendirilmektedir. Ayrıca, çocuk fuhuşu ve çocuk pornografisi cinsel sömürü tanımı altında, çocuğa biyolojik olarak akrabalığı olan ve kanunen evlenmeleri yasak olan aile bireylerinin cinsel istismarı ise ensest tanımı altında yer almaktadır [2,3]. Çocuklara yönelik cinsel istismar (ÇCİ) sıklığı tüm dünyada hızla artmaktadır yılında sadece ABD de 11

17 12 İmren ve ark. Cinsel istismarda intihar girişimi Marmara Medical Journal (2013) 26:11-16 yaklaşık çocuk cinsel istismara uğramıştır [4]. Ülkemizde, bu alanda yapılan çalışmaların sayısının giderek artmasına rağmen ÇCİ nin yaygınlığına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır. Cinsel istismara uğrayan çok az kişinin bildirimde bulunması, cinsel istismarın yaygınlığı konusunda gerçek istatistiksel verilere ulaşılmasını zorlaştırmaktadır [1]. Çalışmalarda çocuklukta cinsel istismara maruz kalma sıklığının %10-40 arasında değiştiği ve cinsel istismar kurbanlarının % 53 ünün 14 yaşın altında olduğu bildirilmektedir [5,6]. Yazında istismarcıların çoğunluğunun erkek, cinsel istismara uğrayanların çoğunluğun ise kız cinsiyette olduğu bildirilmektedir [6-9]. Ayrıca, zihinsel ya da fiziksel engelli, ihmale veya sosyal yalıtıma uğrayan çocukların ÇCİ açısından daha fazla risk altında olduğu belirtilmektedir [10]. İstismar mağdurları, çocuk ve ergen psikiyatrisi kliniğine başvuran olguların önemli bir kısmını oluşturmaktadır [11]. Ruh sağlığı kliniklerine yapılan başvurular sıklıkla adli süreç içerisinde ya da ebeveynleri tarafından istismarın neden olduğu bedensel ya da ruhsal belirtiler nedeniyle yapılmaktadır [12]. İstismar olgularına özgü bir ruhsal bozukluk tanımlanmamakla birlikte fiziksel ve cinsel istismarın ruhsal bozukluk sıklığını arttırdığı, istismara uğrayan çocuk ve ergenlerde yaşamın ilerleyen dönemlerinde birçok ruhsal bozukluğun ortaya çıktığı bildirilmektedir [11,13]. İstismara bağlı olarak gelişen ruhsal belirtiler çocuklarda dalgalı bir seyir gösterebilir ve bu belirtiler olaydan yıllar sonra ortaya çıkabilir. Uzunlamasına ve geriye dönük olarak yapılan çalışmalarda, ÇCİ nin olaydan hemen sonra travma sonrası stresle ilişkili kaygı belirtileri ile, daha uzun sürede ise depresyon, travma sonrası stres bozukluğu (TSSB) ve intihar girişimi ile ilişkili olduğu belirtilmektedir [14-16]. Ek olarak, yazında ÇCİ ile ilişkili intihar girişiminin özellikle kız çocuklarında daha sık görüldüğü vurgulanmaktadır [17]. Dünyada ve ülkemizde çocuk ve ergenlerde cinsel istismarı inceleyen çalışmaların sayısı gün geçtikçe artmasına rağmen istismarın şekli ile istismar sonucu gelişen ruhsal bozukluğun ilişkisinin incelendiği çalışma sayısı azdır. Bu nedenle çalışmamızda, İstanbul ili Anadolu yakasında çocuk ve ergen psikiyatrisi alanında hizmet veren Erenköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi ne son bir yıl içinde adli rapor istemi ile yönlendirilen cinsel istismara uğramış çocuk ve ergenlerin sosyodemografik özellikleri, zeka düzeyleri, cinsel istismarın özellikleri, istismar sonrası gelişen ruhsal bozuklukların, intihar girişimi varlığının değerlendirilmesi ve intihar girişimi ile ilişkili etmenlerin incelenmesi amaçlanmıştır. Yöntem Adli makamlarca Temmuz 2011-Haziran 2012 tarihleri arasında cinsel istismara uğramış ve adli rapor düzenlenmesi istemi ile İstanbul ili Anadolu yakasında çocuk ve ergen psikiyatrisi alanında hizmet veren Erenköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi çocuk ve ergen psikiyatrisi polikliniğine yönlendirilen 3-17 yaşları arasındaki 157 olgunun (131 kız, 26 erkek) dosya bilgileri geriye dönük olarak incelenmiştir. Olguların sosyodemografik özellikleri, istismarın şekli, istismarcının özellikleri kayıt formu tutularak değerlendirilmiştir. Geçici rapor düzenlenen ya da sevk edilen adli olgular çalışmaya alınmamıştır. Olgulara Mental Bozuklukların Tanısal ve Sayısal El Kitabı IV. baskı (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-IV (DSM-IV)) tanı ölçütlerine göre iki çocuk ve ergen psikiyatri uzmanı tarafından tanı konmuş ve tedavileri düzenlenmiştir. Bilişsel becerilerin değerlendirilmesinde WISC-R (Wecshler çocuklar için zeka ölçeği-gözden geçirilmiş formu) Türkçe uyarlaması uygulanmıştır [18]. İstatistiksel verilerin incelenmesinde SPSS 15.0 paket programı kullanılmıştır. Verilerin özetlenmesi tanımlayıcı istatistik yöntemleri ile analiz edilmiş olup, kategorik verilerin değerlendirilmesinde ki kare testi kullanılmıştır. Karşılaştırmalarda anlamlı farklılık gösteren değişkenler çok değişkenli binary lojistik regresyon modeli ile incelenmiştir. Anlamlılık düzeyi p<0.05 olarak seçilmiştir. Bulgular Cinsel istismara uğramış 157 çocuk ve ergenin %83.4 ü (n: 131) kız, %16.6 sı (n:26) erkektir. Kızların yaş ortalamaları (13.58 ± 2.7) erkeklerin yaş ortalamalarından (9.75 ± 3.41) istatistiksel olarak daha yüksektir (t: 5.18, p <0.001). İstismara uğrayan kızların % 29.8 inin, erkeklerin % 76.9 unun 13 yaş altında olduğu saptanmıştır. En küçüğü 3 yaşında olmak üzere 6 yaşın altında 5 (% 3.1) cinsel istismar olgusu bulunmaktadır ve bu olguların tamamı erkektir. Olguların % 70.1 inin (n=110) normal zeka düzeyinde ve %14.6 sının (n=23) sınır zeka düzeyinde olduğu belirlenmiştir. Olguların %12.1 inde (n=19) hafif düzey zeka geriliği, %1.9 unda (n=3) orta düzeyde zeka geriliği ve %0.6 sında (n=1) ağır düzeyde zeka geriliği olduğu saptanmıştır. İstismar zanlılarının tamamı erkektir ve %76.4 ü (n:120) 18 yaşın üzerindedir. Kızların %35.2 si (n: 46), erkeklerin %65.4 ü (n:17) tanımadığı kişiler tarafından istismara uğramıştır (Tablo I). Cinsel istismar eylemi en sık olarak %56.1 oranında dokunma-okşama-sürtünme yolu ile gerçekleşmiştir. İkinci sırada kızlarda %36.7 oranı ile vajinal penetrasyon, erkeklerde % 38.5 oranı ile anal penetrasyon yer almaktadır. Dokunmaokşama-sürtünme 13 yaşından küçüklerde %76.7 oranında, 13 yaşından büyüklerde %43.3 oranında görülmektedir. Vajinal penetrasyon 13 yaşından küçük çocuklarda %1.7 oranında bulunmaktayken, 13 yaşından büyüklerde bu oran %33 tür. Vajinal penetrasyon şeklinde cinsel istismara uğrayanların 33 ü zor kullanılarak, 15 i ise erkek arkadaşı ile kendi rızası ile cinsel birliktelik yaşamıştır (Tablo II). Cinsel istismara uğrayan olguların başvuru sırasında yapılan ruhsal durum değerlendirilmelerinde %87.9 oranında (n:138) ruhsal bozukluk belirlenmiştir. Olgularda en sık

18 Marmara Medical Journal (2013) 26:11-16 İmren ve ark. Cinsel istismarda intihar girişimi 13 Tablo I. İstismar zanlılarının olgulara yakınlık düzeyi İstismar zanlısı Cinsel istismara uğrayan olgular Kız Sayı (%) Erkek Sayı (%) Toplam Sayı ( %) Tanımadığı biri 46 (35.2) 17 (65.4) 63 (40.1) Erkek arkadaş 33 (25.2) 0 33 (21.0) Yakın akraba (amca, dayı, kuzen, dede) 14 (10.7) 2 (7.7) 16 (10.1) Aile bireyi (baba, ağabey) 18 (13.7) 0 18 (11.4) Tanıdık (komşu, öğretmen, okul personeli) 17 (6.8) 7 (26.9) 24 (15.2) Üvey baba, annenin sevgilisi 3 (2.3) 0 3 (1.9) Tablo III. Cinsel istismara uğrayan olguların ruhsal bozukluk tanıları* Kız Sayı ( %) Erkek Sayı ( %) Toplam Sayı ( %) TSSB 48 (36.8) 10 (38.5) 50 (31.8) Depresif bozukluk 43 (32.9) 1 (3.8) 44 (28.0) Uyum bozukluğu 33 (25.2) 7 (26.9) 40 (25.4) Anksiyete bozukluğu-bta** 8 (6.1) 2 (7.7) 10 (6.3) Akut stres reaksiyonu 9 (6.9) 4 (15.4) 13 (8.2) Ruhsal bozukluk tanısı Yok 17 (13.0) 2 (7.7) 19 (12.1) TSSB (Travma sonrası stres bozukluğu), BTA ( Başka türlü adlandırılamayan) *Bazı olgularda birden fazla tanı konduğu için, toplam tanı sayısı olgu sayısından fazladır. görülen ruhsal bozukluğun TSSB (%36.9) olduğu tespit edilmiştir (Tablo III). Toplam 22 (%14) olguda istismar sonrası intihar girişimi saptanmıştır. İntihar girişiminde bulunan olguların tamamını kız cinsiyet oluşturmaktadır. 13 yaş altında %1.7 (n:1) oranında intihar girişimi saptanırken, bu oran 13 yaş üzerinde %21.4 (n:21) dir (p<0.001, x²:11.90). Yakından tanıdığı kişiler (baba, ağabey, dede, dayı, amca, amca oğlu, üvey baba, erkek arkadaş) tarafından cinsel istismara uğrayanlarda intihar girişimi oranı %23.9 (n:17) iken, yakından tanımadığı kişiler tarafından istismara uğrayanlarda bu oran %5.8 (n:5) dir (p:0.001, x²:10. 60). Zorlama ile vaginal-anal-oral penetrasyon şeklinde cinsel istismara uğrayanların %29.2 (n:14) sinde, diğer istismar türlerinin ise %7.3 (n:8) ünde intihar girişimi saptanmıştır (p<0.001, x²:13.17). TSSB ve depresif bozukluk tanısı alanların % 46.7 sinde (n:14), sadece depresif bozukluk tanısı alanların % 25 inde (n:3), sadece TSSB tanısı alanların %5.7 (n:2) sinde intihar girişimi saptanmıştır (p<0.001, x ²:36.74). Zeka düzeyi normal olan ve zeka geriliği bulunan çocuk ve ergenler arasında ruhsal bozukluk tanıları ve intihar girişimi varlığı açısından fark bulunmamıştır (sırasıyla; p=0.41, p=0.52). Tablo II. Cinsel istismarın türü Kız sayı (%) Erkek sayı (%) Toplam sayı (%) Cinsel dokunma, okşama, sürtünme 74 (56.5) 14 (53.8) 88 (56.1) Vajinal penetrasyon 48 (36.7) 0 48 (30.5) Anal penetrasyon 4 (3.1) 10 (38.5) 14 (8.9) Oral penetrasyon 1 (0.8) 0 1 (0.6) Porno izletme 1 (0.8) 2 (7.7) 3 (1.9) Sözel istismar, röntgencilik 2 (1.5) 0 2 (1.3) Cinsel organ gösterme 1 (0.8) 0 1 (0.6) İntihar girişimi varlığı açısından riskli gruplar regresyon analizi ile değerlendirildiğinde, istismar sonrası gelişen depresif bozukluk, TSSB tanılarının ve zorlama ile vajinalanal-oral penetrasyon şeklinde cinsel istismara uğramanın intihar riskini anlamlı oranda artırdığı belirlenmiştir (p<0,05) (Tablo IV). Tartışma Cinsel istismar, sıklığı gün geçtikçe artan toplumsal sorunlardan birisidir. Her yaştan ve sosyoekonomik gruptan çocuk cinsel istismara uğrayabilir. Yapılan çalışmalarda, cinsel istismara uğrayan olguların çoğunluğunu kız çocukların oluşturduğu ve kızların erkeklere göre istismar edilme oranının 2-9 kat daha fazla olduğu bildirilmektedir [6-9,19-22]. Bunun yanında, erkek çocukların istismarının kızlara oranla daha nadir ortaya çıktığı belirtilmektedir [23]. ABD de 3 yaş altı cinsel istismara uğrama oranı tüm vakaların içinde % 10 olarak bulunmuştur [24]. Çalışmamızda kız çocukların erkek çocuklara oranla daha sık cinsel Tablo IV. İntihar girişimini etkileyen faktörlerin lojistik regresyon analizi ile değerlendirilmesi Yakından tanıdığı birisi tarafından cinsel istismara uğrama Vajinal-anal-oral penetrasyon B Güven Aralığı (Cofidence Interval) Olasılıklar Oranı (Odds Ratio) P değeri * Yaş TSSB** * Depresif bozukluk * * p<0.05 **TSSB, Travma Sonrası Stres Bozukluğu

19 14 İmren ve ark. Cinsel istismarda intihar girişimi Marmara Medical Journal (2013) 26:11-16 istismara uğramalarına rağmen, 6 yaşın altındaki olguların tamamını erkek çocukların oluşturduğu belirlenmiştir. Ülkemizde daha önce yapılan çalışmaların sonuçlarına benzer olarak çalışmamızda, cinsel istismara uğramış kızların yaş ortalamalarının erkeklerin yaş ortalamalarından anlamlı olarak daha yüksek olduğu ve cinsel istismara uğrayan kızların çoğunluğu 13 yaş üzerinde iken erkeklerin çoğunluğunun 13 yaşın altında olduğu saptanmıştır [6,8,21]. Bu bulgulara göre erkek cinsiyetin erken yaşlarda istismara uğrama riskinin daha fazla olduğu düşünülebilir. Ailelerin cinsel istismar açısından küçük yaştaki kız çocuklarına erkek çocuklara oranla daha koruyucu davranması ve yaş grubu arttıkça erkek çocukların eşcinsellik ve damgalanmaya yönelik imalar nedeniyle istismarı daha az dillendirmeleri cinsel istismarda yaş grubu ile cinsiyet arasındaki ilişkiyi açıklayabilir. Çalışmamızda 6 yaş altında istismara uğrama oranının daha önceki çalışmalara oranla düşük bulunması çalışmaların temel alındığı örneklem gruplarının farklı olmasından kaynaklanıyor olabilir. Cinsel istismara uğrayan olguların %14.6 sında sınır zeka düzeyi saptanırken, %14,6 sında zeka geriliği olduğu belirlenmiştir. Zeka geriliğinde ve sınır zeka düzeyinde algılama ve muhakeme becerileri kısıtlı olduğundan, bu bireylerin istismara uğrama riskinin daha fazla olduğu bildirilmektedir [10]. Ayrıca zeka geriliği olan çocuklar olayı değerlendirirken ve yetkili bir kişiye bildirirken zorluk yaşayabilir. Bu nedenle, zeka geriliği olan çocukların çalışmamızda belirlenen orandan daha sık cinsel istismara uğradığı ancak olayın çoğu zaman ortaya çıkmadığı düşünülmektedir. Çocuk psikiyatrisi kliniklerinde zeka geriliği olan çocukların ruhsal durum muayeneleri yapılırken çocuğun anlayabileceği basit bir dil ile cinsel istismarın da sorgulanması ve ailelere bu yönde bilgi verilmesi cinsel istismarın zeka geriliği olan çocuklarda gözden kaçmasını önleyebilir. Ülkemizde yapılan çalışmalarda istismar zanlılarının çoğunlukla erkek olduğu anlaşılmaktadır [6,7,25]. Bunun yanında zanlıların çoğunluğunun aile bireyleri ve akrabalar gibi çocuğun tanıdığı kişilerden oluştuğu bildirilmesine rağmen çocuğun cinsiyeti ile istismar zanlısının yakınlık düzeyi arasındaki ilişkiye değinilmemiştir [6,8,21]. Çalışmamızda, önceki çalışmaların sonuçlarını doğrular nitelikte istismar zanlılarının tamamının erkek cinsiyette olduğu ve her iki cinsiyet grubunda cinsel istismarın çoğunlukla 18 yaş üzerinde ve çocuğun tanıdığı-bildiği bir kişi tarafından gerçekleştirildiği gözlenmiştir. Ayrıca, çalışmamızda 2011 de yapılan bir çalışmanın sonuçlarına benzer şekilde kız çocuklarının en sık erkek arkadaşları, babaları ve yakın akrabaları tarafından cinsel istismara uğradığı belirlenmiştir [9]. Cinsel istismara uğrayan erkek çocuklar ise en sık tanımadıkları 18 yaş üstü birisi tarafından, ikinci sıklıkta kendilerinden büyük, 18 yaş altı ve tanıdığı bir ergen tarafından, üçüncü sıklıkta ise yakın akrabaları tarafından cinsel istismara maruz kalmışlardır. İstismar olgularının %13.7 sinde istismarcı aile bireyidir. Ensest ilişki olduğu saptanan olguların tamamının kız cinsiyette olması ve babanın erkek bireylerde istismar zanlısı olmaması dikkat çekicidir. Ek olarak, 6 yaş altı cinsel istismara uğrayan olguların tamamında istismarın aile içinden ya da tanıdığı bir ergen tarafından yapıldığı saptanmıştır. Ülkemizde cinsel istismar zanlılarının özelliklerini inceleyen çok merkezli bir çalışmada ergenlerin istismarcılar arasında yoğunlukta olduğu gösterilmiştir. Yazarlar tacizci ergenlerin yaşlarına uygun cinsel ilişkiler kurmakta zorlanmaları ve davranışları üzerindeki dışsal kontrollerin zayıf olmasına bağlı olabileceğini belirtmişlerdir [6]. Ayrıca 6 yaş altındaki çocuklar daha çok aile ve tanıdık çevrede bulunduklarından dolayı tanıdık tarafından istismara uğrama riskleri daha fazla olabilir. Daha önce ülkemizde yapılan çalışmalara benzer şekilde cinsel istismar eylemi en sık dokunma-okşama-sürtünme yolu ile gerçekleşmiştir [20,21]. Bu istismar biçimini kızlarda vajinal penetrasyon erkeklerde ise anal penetrasyon takip etmektedir. En nadir görülen eylem ise bir olguda dedesi tarafından 5 yaşındaki bir kıza karşı gerçekleştirilen cinsel organ göstermedir. Cinsel istismar sonrasında değerlendirilen çocuk ve ergenlerin büyük bir kısmında çıkarılabilir bir ruhsal bozukluk geliştiği ve en sık görülen ruhsal bozuklukların TSSB, depresif bozukluk ve uyum bozukluğu olduğu belirlenmiştir. Ülkemizde bu alanda yapılan çalışmalarda da benzer sonuçlar elde edilmiştir [20,21]. Cinsel istismar ruhsal bozukluk riskini artırmaktadır ve istismar sonrası sıklıkla anksiyete, depresyon, somatizasyon, agresyon, uygunsuz cinsel davranışlar, uyku bozuklukları ve sosyal içe çekilme belirtileri ortaya çıkabilir [13,26]. Ayrıca, cinsel istismara uğrayan çocukların % sinin TSSB geliştirebileceği belirtilmektedir [27]. Olgularımızın bir kısmında başvuru sırasında ruhsal bozukluk bulgusu saptanmamıştır. Değerlendirme sırasında ruhsal bozukluk saptanmayan 19 olgunun 14 ü erkek arkadaşı ile kendi rızası ile cinsel birliktelik yaşamış olup, biri sözel istismara uğramıştır. Cinsel istismar sonrası yapılan izlem çalışmalarında, istismar sonrası ruhsal bozukluk belirtisi göstermeyen çocuklarda ilerleyen dönemlerde bireysel özellikler, aile ve sosyal destek, çevresel etkiler gibi faktörlere bağlı olarak % oranında ruhsal bozukluk görülebileceği bildirilmiştir [28]. Bu nedenle, adli olguların değerlendirilmesinde ruhsal bozukluk bulgularının olmadığı durumlarda bile çocukların gelişim dönemleri de göz önüne alınarak sosyal hizmet uzmanı, psikolog, çocuk gelişim uzmanı ve çocuk hastalıkları uzmanını içeren multidisipliner bir ekiple çalışılması belirtilerin uzun dönem takiplerinin yapılması, çocukların ve ailelerinin ortaya çıkabilecek belirtilerle ilgili bilgilendirilmeleri ve uygun birimlere yönlendirilmelerinin yararlı olacağı düşünülmektedir. Çalışmamızda cinsel istismara uğrayan çocukların önemli bir kısmında intihar girişimi saptanmıştır. İntihar girişiminde bulunan olguların tamamının kız çocuk olduğu ve 13 yaş üzerinde intihar girişiminin anlamlı oranda arttığı

20 Marmara Medical Journal (2013) 26:11-16 İmren ve ark. Cinsel istismarda intihar girişimi 15 belirlenmiştir. Olgularımızda intihar girişimi için risk faktörleri değerlendirildiğinde zorlama ile vaginal-analoral penetrasyon varlığında intihar girişimi riskinin 3.2 kat, TSSB varlığında 4 kat, depresif bozukluk varlığında ise 6.7 kat arttığı belirlenmiştir. İntihar girişimlerinin ergenlik döneminde daha fazla görüldüğü ve ölümle sonuçlanmayan intihar girişimlerinin kızlarda erkeklerden 2-3 kat daha fazla olduğu bilinmektedir. Ayrıca, çocukluk döneminde cinsel ya da fiziksel istismarın ve anne baba ihmalinin, hayat boyu intihar riskini artırdığı bildirilmektedir [17]. İntihar davranışının yüksek oranda görüldüğü ergenler arasında yapılan bir çalışmada ergenlerde yüksek oranda istismar öyküsü bulunduğu saptanmıştır [29]. Ülkemizde lise öğrencilerinde istismar ve kendine zarar verme davranışı arasındaki ilişkiyi inceleyen geniş örneklemli bir anket çalışmasında ergenlerin %34.8 inin travmaya maruz kaldığı, %10.7 inin cinsel istismara uğradığı ve cinsel istismara uğrayan olguların %25.2 sinin intihar girişimi öyküsü olduğu belirlenmiştir [30]. ÇCI ile intihar girişimi arasında bu denli yakın ve karşılıklı ilişki bulunması çocuğun duygusal gelişimi göz önüne alındığında beklenen bir durumdur. Ruhsal yapılanmanın henüz tamamlanmadığı ergenlik döneminde cinsel istismar gibi çocuğun ruhsal ya da fiziksel bütünlüğüne tehdit oluşturabilecek olayların çocukta suçluluk, kaygı, depresif belirtiler ve olaylarla baş etmede güçlük yaratabileceği ve çocuğun çıkış yolu olarak intihar davranışına yönelebileceği düşünülmektedir. Ayrıca ÇCI nın istismar öncesinde bulunan ruhsal sorunların şiddetini ağırlaştırabileceği de göz önünde bulundurulmalıdır. Ruhsal bozukluklar içerisinde ise duygudurum bozukluklarının özellikle depresif bozukluğun intihar riskini en fazla artıran bozukluk olduğu bilinmektedir [31]. Cinsel istismara uğrayan çocuklarda depresif bozukluğun ve TSSB nin intihar davranışı riskini arttırması çalışmamızın sonuçlarının yayınla uyumlu olduğunu göstermektedir. Ek olarak, cinsel istismarın şiddetinin de intihar davranışı ile ilişkili olduğu; dokunma içermeyen ÇCİ da intihar girişimi sıklığının % 3.3, dokunma içeren ÇCI da bu oranın %8.3 ve cinsel ilişkinin eşlik ettiği ÇCI da ise % 15.2 olduğu öne sürülmektedir [32]. Cinsel istismar sırasında fiziksel temasın ve penetrasyonun olması çocuğun duygusal ve fiziksel örselenmesini artırarak çocukta ruhsal travmanın şiddetlenmesine neden olabilir. Bu nedenle, ruhsal değerlendirmede çocuğun maruz kaldığı istismarın türünün de ele alınması ve çocuk üzerinde bıraktığı etkilerin ayrıntılı biçimde değerlendirilmesi gerekmektedir. Çalışmamızda çocuk ve ergen psikiyatrisi polikliniğine adli rapor istemi ile yönlendirilen cinsel istismara uğramış olguların sosyodemografik özellikleri, zeka düzeyleri, istismarın şekli, istismar zanlısının özellikleri ve istismar sonrası gelişen ruhsal bozukluklar ile intihar riski arasındaki ilişki incelenmiştir. Cinsel istismara uğrayan çocuklarda depresif bozukluk, TSSB ve vajinal-anal-oral penetrasyon varlığında intihar girişimi riskinin arttığı saptanmıştır. Ülkemizde cinsel istismarı inceleyen çalışmalar arasında yüksek örneklem sayısına sahip araştırmalardan biri olması ve çeşitli kültürleri bir arada bulunduran İstanbul ilinde yapılmış olması nedeniyle çalışmamızın sonuçlarının yazına katkı sağlayacağı düşünülmektedir. Buna rağmen, sonuçlarımız çalışmanın kısıtlılıkları çerçevesinde ele alınmalıdır. Çalışmamızın örneklem grubunu adli makamlarca yönlendirilen olgular oluşturmaktadır ve çocuk istismarında adli makamlara ulaşan olguların istismara uğrayan çocukların küçük bir kısmını kapsadığı bilinmektedir [1]. Bu nedenle, toplumu yansıtan daha kesin verilerin elde edilebilmesi için bu alanda toplum temelli ve yüksek örneklem sayısına sahip çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır. Ayrıca, çalışmamızda tanıların yapılandırılmış görüşme tekniği ile konulmaması ve verilerin değerlendirilmesinde ölçek kullanılmaması çalışmamızın sonuçlarını kısıtlamaktadır. İstismara uğrayan çocukların ruhsal durumlarının uzun dönemli ve ileriye dönük çalışmalarla incelenmesi olaydan hemen sonra ortaya çıkmayan ruhsal belirtilerin de değerlendirilmesine olanak sağlayarak daha kesin sonuçlara ulaşılmasına yardımcı olacaktır. Ayrıca cinsel istismara maruz kalan çocuk ve ergenlerin ruhsal durum muayenelerinde intihar riski sorgulanmalı ve müdahale yaklaşımları buna göre belirlenmelidir. Teşekkür Vakaların hastanemizde psikiyatrik değerlendirme sürecinde WISC-R testlerini yapan psikolog Şebnem Yılmaz a katkılarından dolayı teşekkür ederiz. Kaynaklar 1. İşeri E. Cinsel istismar. Çetin FÇ, Pehlivantürk B, Ünal F, ve ark., editörler. Çocuk ve Ergen Psikiyatrisi Temel Kitabı. Ankara: Hekimler Yayın Birliği; 2008: Akço S, Aksel Ş, Arman AR, Beyazova U, Dağlı T. Çocuk istismarı ve ihmali uygulama kitabı. İstanbul: Türk Adli Tıp Kurumu-Unicef, Gültekin G, Ruban C, Akduman B, Korkusuz İ. Çocuk ve cinsel istismar. Adli Psikiyatri Dergisi 2006;3: Hornor G. Child sexual abuse: Consequences and implications. J Pediatr Health Care 2010;24: doi: /j.pedhc Taner Y, Gökler B. Çocuk istismarı ve ihmali: Psikiyatrik yönleri. Hacettepe Med J 2004;35: Erdoğan A, Tufan E, Karaman MG, ve ark. Türkiye nin dört farklı bölgesinde çocuk ve ergenlere cinsel tacizde bulunan kişilerin karakteristik özellikleri. Anadolu Psikiyatr Derg 2011;12: Karakaya I, Coşkun A, Ağaoğlu B ve ark. Cinsel istismara maruz kaldığı bildirilen olguların ruhsal değerlendirme sonuçları. Adli Tıp Bülteni 2006;11: Köse S, Aslan Z, Başgül ŞS, ve ark. Bir eğitim ve araştırma hastanesi çocuk psikiyatrisi polikliniğine yönlendirilen adli olgular. Anadolu Psikiyatr Derg 2011;12: Ayaz M, Ayaz AB, Soylu N. Çocuk ve ergen adli olgularda ruhsal değerlendirme. Klin Psikiyatr Derg 2012;15: Spencer N, Devereux E, Wallace A, et al. Disabling conditions and registration for child abuse and neglect: a population-based study. Pediatrics 2005;116: Kaufman J. Child abuse and neglect. In: Martin A, Volkmar FR, eds. Lewis s Child and Adolescent Psychiatry: A Comprehensive Textbook. 4th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2007:693-9.