Demet COfiKUN, Didem AKÇALI, Hülya ÇELEB. Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD, Ankara

Transkript

1 Anestezi Dergisi 2012; 20 (1): 1-12 Coflkun ve ark: Hedef Kontrollü nfüzyon ve T VA DERLEME / REVIEW HEDEF KONTROLLÜ İNFÜZYON CİHAZI İLE TOTAL İNTRAVENÖZ ANESTEZİ: PROPOFOL VE REMİFENTANİLİN UYUMLU BERABERLİĞİ TOTAL INTRAVENOUS ANESTHESIA WITH TARGET CONTROLLED INFUSION: THE PLEASANT JOURNEY OF PROPOFOL AND REMIFENTANIL Demet COfiKUN, Didem AKÇALI, Hülya ÇELEB Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD, Ankara Gazi University Medical Faculty, Department of Anesthesiology, Ankara, Turkey ÖZET Anestezide yayg n olarak kullan lan total intravenöz anestezi yöntemi, teknolojinin y llar içinde geliflmesinden pay n alm fl ve ilaçlar n farmakokinetik yaz l mlar n içeren cihazlarla hastaya özel veriler hesaplan larak uygulanan "Hedef Kontrollü nfüzyon" sistemi fleklinde gelifltirilmifltir. Bu derlemede, uzun bir geçmifli olan, ancak ülkemizde son y llarda kullan lmaya bafllanan hedef kontrollü infzüyon uygulamalar konusunda kaynaklar eflli inde detayl bilgi sunulmufltur. ANAHTAR KEL MELER: Hedef Kontrollü nfüzyon; ntravenöz Anestezi; Propofol; Remifentanil SUMMARY Total intravenous anesthesia is a common technique for general anesthesia which has progressed by the help of technologic innovations to "Target Controlled Infusion" performed by infusion systems which include pharmacokinetic drug behavior software. In this review, detailed information in the view of literature about target controlled infusion which is old but available lately in our country is presented. KEY WORDS: Target Controlled Infusion; Intravenous Anesthesia; Propofol; Remifentanil G R fi Total intravenöz anestezi (T VA) günümüzde inhalasyon anestezisine alternatif olarak kabul görmüfl, yayg n uygulanan bir yöntemdir. Bilinç kayb ve analjezi genel anestezinin iki önemli komponenti olup, volatil veya intravenöz (iv) anestezikler ile opioidlerin birlikteli i ile sa lanabilmektedir. Modern anestezi cihazlar nda anestezi derinli i soluk sonu volatil anestezik ve/veya minimal anestezik konsantrasyon (MAK) izlenerek kontrol edilebilirken, yak n zamana kadar ilaçlar n plazma düzeyini ölçmek d fl nda, T VA için objektif ve pratik bir ölçüm yöntemi yoktu. Bu nedenle plazma düzeylerine göre oluflturulmufl infüzyon flemalar uzun y llar kullan ld. Günümüzde vaporizatörler ile karfl laflt r labilen geliflmifl infüzyon pompalar n n kullan ma girmesi, T VA uygulamas na yeni ufuklar açt. Bu geliflmelerden biri "Target Controled Infusion-TCI" (Hedef Kontrollü nfüzyon-hk ) yöntemi ve cihazlar d r (1-3). Kapal döngü TCI ile ilgili araflt rmalar ise sürmektedir (4,5). Bu derlemede TCI (HK ) cihaz n ve uygulamas n tan t rken, bu teknolojiyi kullanarak edindi imiz bilgi ve tecrübeleri de meslektafllar m zla paylaflmay amaçlad k. Tarihçe Venlere enjekte edilen ilaçlar n tüm vücuda tafl nabilece i görüflü ve ondan sonraki geliflmeler iv anestezinin geliflimini sa lam flt r. Hipodermik i ne ve enjektörün bulunmas (1853), morfin (1657) ve kloralhidrat n (1870 ler) iv analjezik ve hipnotik olarak uygulanmas iv anestezide ilk ad mlard r. Anestezi indüksiyonunun iv ajanlarla sa lanmas, etkisi çok h zl bafllayan tiyobarbütürat grubu ilaçlar n geliflimiyle olmufltur. Tiyopental (1930 lar) bu alanda halen yerini korumaktad r (6). Sürekli intravenöz anestezi ilk kez Pico (7) taraf ndan damla yöntemiyle tiyopental kullan larak yap lm flt r. Kay ve Rolly nin (8) propofolü keflfetmesi, intravenöz anestezi için geliflim döneminin bafllang c d r. Propofol, 1

2 Journal of Anesthesia 2012; 20 (1): 1-12 Coskun et al: Target Controlled Infusion and TIVA anestezi indüksiyonu ve idamesi için iv kullan labilen tek hipnotik ajan olarak önemli bir yere sahiptir. Anestezinin analjezik komponenti ise fentanil (1970), sufentanil (1970 ler), alfentanil (1980 ler) kullan m yla sa lanmaya bafllanm fl ve remifentanil (1990 lar) ile zirveye u- laflm flt r (9). nfüzyon pompalar n n geliflimi de T VA uygulamalar n n daha kalifiye hale gelmesinde rol oynam flt r. Bir grup araflt rmac 1980 lerde (10,11) ve 1990 dan sonra intravenöz anesteziklerin kompleks infüzyon flemalar n uygulayabilen bilgisayar kontrollü infüzyon pompalar n gelifltirdiler (12-14). Diprifusor (Astra Zeneca, UK) propofol için tasarlanm fl ilk prototip TCI cihaz d r. Bu cihaza benzer farkl firmalar taraf ndan gelifltirilmifl Graseby 3500 (SIMS Graseby Limited, UK), Vial Medical Master TCI (Fresenius Vial, France), ALARIS IVAC T VA TCI (Alaris Medical Systems, UK), Aneo T VAS (Aneo Medical AB, Sweden) ve Terumo TE-371, TE- 372 (Terumo Europe NV, Belgium) gibi cihazlar vard r (1). Klini imizde kullan lan model ise daha geliflmifl bir TCI cihaz (Orchestra Base Primea, Fresenius Kabi, France) olup, daha fazla ilac n bir arada verilmesini sa layan yaz l mlar içermekte, ayr ca manuel olarak da kullan labilmektedir. laç infüzyonunda Farmakokinetik ve Farmakodinamik Özellikler ntravenöz anesteziklerin ve opioid analjeziklerin sürekli infüzyon fleklinde uygulanmas n n amac, ilac n plazma konsantrasyonunu, istenen zaman aral nda, beklenen etki oluflturacak flekilde ayarlamakt r. Farmakokinetik modeller kullan larak bu hedefe ulafl labilir. Bu modeller bir ilac n bolus doz veya belirli zaman diliminde infüzyonundan sonra plazma konsantrasyonunu öngören matamatiksel modellerdir. Bir grup hasta veya gönüllüden al nan kan örneklerinde ölçülen plazma düzeylerinin istatistiksel hesab ve yaz l m yla gerçeklefltirilir (11). Farmakokinetik Farmakokinetik vücudun ilac nas l etkiledi ini, farmakodinamik ise ilac n vücuda ne yapt n ifade eder. Farmakokinetik metabolizma, proteinlere ba lanma, dokuya da l m ve etki alan na ulaflma gibi süreçleri içerir; doz ile plazma veya etki alan ndaki konsantrasyon iliflkisini temsil eder. Sürekli infüzyon yöntemleri için ilaçlar n farmakokineti inin anlafl lmas çok önemlidir. Bir ilac n tek doz veya sürekli infüzyon fleklinde verilmesinden sonraki kineti i farkl d r. Birçok hipnotik ve opioid analjezik zaman-konsantrasyon iliflkisine sahiptir. Bu nedenle bolus doz kineti i tek kompart manl modelle aç klan rken, tekrarlanan uygulamalar veya infüzyon farmakokineti i ikili ve üçlü kompartman modelleriyle aç klanmaktad r. Farmakokinetik modeller, tedavi hedeflerine ulaflmak amac yla ilaçlar n en uygun verilifl fleklini sa lamak için kullan labilir. Üç kompartmanl modelde; santral kompartman olan V c veya V 1 enjekte edilen ilac n gitti i bölümü (plazma), V 2 damardan zengin-h zl da l m volümü olan kompartman, V 3 ise damardan fakir-yavafl da l m volümü olan kompartman temsil etmektedir. Özet olarak; V 1, V 2 ve V 3 kararl durumda (steady state Vd ss ) dolaflan volumü temsil eder. Santral kompartmana kar flan bir ilaç, bu kompartmanla di er iki kompartman aras nda girer ve ç kar. laç bolus enjeksiyon yap ld ktan sonra, h zl -da l m faz, yavafl da l m faz ve eliminasyon faz olmak üzere üç fazda düflüfl gösteren bir e ri çizer. laçlar h zl ve yavafl da - l m volümlerinden plazmaya geri dönerek metabolize ve elimine olur. Kararl durumu sürdürmek için belirli zaman diliminde verilen idame ilaç infüzyonu, kompartmanlardan temizlenen (clirens) ilac karfl lar. stenen etki bölgesi konsantrasyonunu korumak, temizlenen ilac yerine koymakla mümkündür (15). Kompartmanlar aras ndaki bu iliflki baz k saltmalar ile temsil edilmektedir; bolus dozdan sonra geçen zaman (t), verilen ilaç Dt, bolus dozdan sonra plazma ilaç konsantrasyonu Ct ile temsil edilir. A, B ve C kat say - lar, α, β ve γ ise üst kuvvetleri temsil eder. Her kompartmanda ilaç girifli ve ç k fl yla ilgili en az iki mikro h z sabitesi vard r (k 12 -k 21 ve k 13 -k 31 ). Etki bölgesi "C e veya V e ", etki bölgesinden plazmaya serbestlefltirilen ilaç "k e0 " ile temsil edilirken, "T 1/2 k e0 " plazma düzeyi sabit tutuldu unda etki bölgesi ile plazman n dengelendi i konsantrasyonu, "k 10 " ise at l m h z sabitesini gösterir (2). fiekil 1 de üç kompartman modeli gösterilmifltir. fiekil 1. Üç kompartmanl model (2. kaynaktan de ifltirilerek al nm flt r) 2

3 Anestezi Dergisi 2012; 20 (1): 1-12 Coflkun ve ark: Hedef Kontrollü nfüzyon ve T VA Farmakodinamik laçlar için plazma bir tafl nma yoludur, vücutta ilaçlar beklenen etkilerini etki bölgesinde (biyofaz) gösterirler. Hedef kontrollü infüzyon yönteminde etki bölgesieffect site (C e ) olarak temsil edilmektedir. Anestezikler için hedef organ beyindir. Biyofazdaki ilaç konsantrasyonu ölçülemez, fakat ilaç etkisi ölçülebilir. lac n etki bölgesinden çevreye tafl nmas (ilaç at l m h z ) için h z sabiti ise k e0 olarak gösterilir. Oluflturulmufl modeller sayesinde etki bölgesine girifl ve ç k flta gönderilmesi gereken ilaç h z n belirlemek mümkündür. Tepe etki zaman n n bilinmesi ilaç titrasyonunu kolaylaflt r r. Maksimum etkinin görülmesi için ilaç verildikten sonra belirli süre geçmesi gerekir. Hipnotik ajanlar için bu süre ne kadar k saysa, etki o kadar çabuk bafllar (16-18). Plazma ve biyofaz aras ndaki denge zaman intravenöz anestezikler için elektroensefalografi (EEG) kullan larak belirlenebilir (19). Bispektral indeks (BIS) de bu amaçla kullan lm flt r (20). Etki bölgesi konsantrasyonu, gözlenen ilaç etkisini oluflturan kararl durum plazma ilaç konsantrasyonunun hesab yla bulunabilir. Bu intravenöz ilaçlar için MAK gibi bir ifade olup, C 50 ile temsil edilir; olas doruk ilaç etkisinin %50 sidir. Her bireyin kendi C 50 de eri mevcuttur. Bu nedenle anestezistler her hastan n verilen uyar ya yan t na göre intravenöz ajanlar titre etmelidir ve ilaçlar için hesaplanm fl kararl durum konsantrasyonlar n n sadece bir rehber oldu u unutulmamal d r. Di er tarafta ilaçlar birlikte kullan ld nda (hipnotik ve opioid gibi) ilaç etkinleflimi nedeniyle, bir ilac n ikinci ilaca yan t olarak C 50 de erinin yer de ifltirmesi beklenir. Sürekli intravenöz anestezi ve/veya analjezi ile sedasyon uygulamalar nda; bafllang çta haz rlanm fl doz flemalar - n n kullan lmas, daha sonra ise hastan n klinik durumuna göre titrasyon yap lmas önerilir (21). Anesteziden derlenme Derlenme, ilaç sonland r ld ktan sonra ilac n konsantrasyonunun azalma h z na ba l d r. ntravenöz anestezikler infüzyon fleklinde uzun süre verildi inde, bu h z basit yar lanma ömründen farkl d r ve zaman duyarl yar lanma ömrü-context sensitive half life olarak ifade edilir. Otomatik infüzyon cihazlar, infüzyon kesildi indeki plazma ilaç dozuna dayanarak, plazma veya etki bölgesi konsantrasyonunun azalmas için geçecek zaman tahmininde oldukça duyarl d r. Bu süre cihaz n ekran nda görülebilmektedir. Ayr ca giriflimin bitme süresi yaklaflt nda hedef konsantrasyon azalt larak infüzyonu durdurma zaman kademeli olarak sa lanabilir. lac n konsantrasyonunun azalmas farmakokinetik bir özelliktir. Unutulmamal d r ki, ilac n farmakodinami i ve bir- likte kullan ld ilaçlar ile etkileflimi de derlenmede rol oynar (22,23). Vuyk ve ark. (24), tüm sentetik opioidlerin propofol birlikte kullan ld klar ndaki etkileflimlerini, yeterli anestezi ve derlenme aç s ndan belirlemifllerdir. Fentanil, alfentanil ve sufentanilin derlenmeyi uzatmalar beklenir. Remifentanilde ise infüzyon sonland r ld - nda etki çok h zla kalkar (25). Total ntravenöz Anestezi (T VA) nfüze edilen intravenöz anesteziklerle oluflturulan anestezi yöntemi T VA olarak adland r lm flt r. Bu yöntemde anestezinin iki önemli komponentinden hipnoz genellikle propofol, analjezi ise infüzyona uygun bir opioid analjezi in verilmesiyle sa lan r (26). Total intravenöz anestezi uygulamalar nda ilaçlar; standart infüzyon pompalar yla ml sa -1, µg kg -1 dk -1 ve benzeri infüzyon h z ayarlar yla verilebilirken, TCI cihazlar yla seçilen hedef plazma veya beyin konsantrasyonlar (µg ml -1, ng ml -1 ), daha önce sisteme girilen kifliye özel verilere göre otomatik olarak hesaplanan infüzyon h z yla da verilebilmektedir (27). TCI cihazlar, bir ilac n olmas gereken kan konsantrasyonunu hesaplanm fl farmakokinetik modellere göre bolus ve infüzyon fleklinde verebilen pompalar d r (28). Manuel nfüzyon Yaklafl k 30 y ld r ülkemizde de kullan lmakta olan intravenöz anestezi günlük prati in önemli bir parças - d r. Bu amaçla ajanlar n yükleme ve idame dozlar n gösteren, klinik gözlemler ve ilaçlar n plazma konsantrasyonlar de erlendirilerek belirlenen manuel infüzyon flemalar oluflturulmufltur (29,30). Bu flemalar üç kompartmanl modelde çeflitli intravenöz ajanlar n kararl durumu sürdürebilmek için bolus veya h zl infüzyon olarak verilen yükleme dozunu, basamakl düflürülen infüzyon dozunu ve minimal infüzyon dozunu önermektedir. Roberts ve ark (30) n n bolus 1 mg kg -1 propofolü takiben 10 dakika 10 mg kg -1 sa -1 yüksek infüzyon, dakika 8 mg kg -1 sa -1 ve sonra 6 mg kg -1 sa -1 idame infüzyon olarak uyguland klar rejim anestezistler taraf ndan s kl kla tercih edilmifltir. Yazarlar 2 dakika içinde ortalama kan propofol konsantrasyonunun 3,67 µg ml -1 oldu unu ve bu düzeyin dakikal k cerrahi süresince stabil sürdürülebildi ini göstermifllerdir. Klini imizde de T VA uygulamalar na bu flemalar kullan larak bafllanm fl ve birçok çal flma yap lm flt r (31-35). Manuel infüzyon flemalar genel anesteziye alternatif olarak yayg n kullan lan standart bir uygulama olmufl, anestezistler bu konuda yeterli pratik kazanm flt r. Art k daha geliflmifl cihazlar kullanma zaman gelmifltir. 3

4 Journal of Anesthesia 2012; 20 (1): 1-12 Coskun et al: Target Controlled Infusion and TIVA Avrupada 1990 l y llardan beri kullan lmakta olan TCI cihazlar n n kullan m henüz ülkemizde yayg nlaflmam flt r. Bu cihazlar manuel T VA uygulanan infüzyon cihazlar ndan daha komplikedir. Afla da bu cihazlar n özellikleri ve kullan mlar hakk nda gereken bilgiler verilecektir. Hedef Kontrollü nfüzyon Sistemi Nedir? Hedef kontrollü infüzyon sistemi, belirlenen hedef konsantrasyona ulaflana kadar ilac infüze eder, daha sonra bu düzeyi koruyacak flekilde infüzyon h z n ayarlar. Bunlar asl nda bilgisayar kontrollü infüzyon pompalar d r. Terminolojide Target controled Infus on-tci olarak adland r lm flt r (1-3). Derlememizde Türkçe anlam ve k saltma belirtildiyse de (HK ), yaz m zda uluslararas kabul gören "TCI" k saltmas n n kullan lmas n tercih ettik. Diprifusor, propofol içeren spesifik bir enjektöre uyumlu ifllemci ve üç kompartmanl farmakokinetik yaz l m bulunan TCI cihaz d r. Enjektör cihaza yerlefltirildikten sonra, propofolün konsantrasyonu (%1 veya 2) onaylanmal d r. Kontrol ünitesindeki ekrana anestezistin hasta yafl ve kilosunu girmesi, daha sonra arzu edilen hedef kan konsantrasyonunu (C p ) seçerek baflla komutunu vermesi yeterlidir. Bundan sonras n cihaz sürdürür; önce bolus plazma konsantrasyonunu oluflturacak ilac sistemden gönderir, daha sonra bu konsantrasyonu koruyacak ilaç infüzyonunu uygun h zda idame ettirir. nfüzyonun seyri ekranda grafik olarak izlenebilir. Anestezist bolus dozu ve infüzyon h z n direkt olarak kontrol etmez, ancak anestezinin derinli ini izleyerek, seçilen Cp de erinin hastan n ihtiyac için yeterlili ini kontrol eder. E er seçilen C p düzeyi azalt l rsa, sistem ilaç vermeyi bir süre keser, hesaplad yeni düzeye ulafl nca hedeflenen yeni konsantrasyondan infüzyonu sürdürür. Aksi olarak C p düzeyi yükseltilirse, istenen hedefe h zla ulaflarak bu düzeyi sürdürür (27). Bu cihazda yetiflkin sa l kl bir hasta için hedef plazma propofol konsantrasyonu 4-8 µg ml -1 olarak önerilmifltir. ndüksiyonda premedikasyon yap lm fl hastalarda 4 µg ml -1, yap lmam fllarda 6 µg ml -1 olarak verildi inde, indüksiyon süresi sn içindedir. Ellibefl yafl üstü ve ASA 3 ve 4 hastalar için daha küçük hedef konsantrasyonlar seçilmelidir. Uyanma konsantrasyonu genellikle 1-2 µg ml -1 olup, birlikte kullan lan analjeziklerden etkilenebilir. Bilinçli sedasyon için 0,5-2,5 µg ml -1 konsantrasyon yeterlidir (2). Yeni cihazlar propofol d fl nda remifentanil ve di er opioidler için farmakokinetik modellerin yaz l mlar n içermektedir. Cihaz n kontrol ünitesi yaz l m ve ifllemciler içerir. Bu ünite üstüne yerlefltirilen infüzyon pompalar n (birden fazla olabilir) ekrana girilen bilgilere göre yönetir. Ekrana hasta özellikleri (kilo, boy, yafl ve cins) girildikten sonra, ilaç enjektörlerinin yerlefltirildi i infüzyon pompas numaralar seçilir. Konsantrasyon, volüm ve enjektör özellikleri belirtilir; daha sonra kullan lacak farmakokinetik model girilir ve seçilen plazma (C p ) veya etki bölgesi (C e ) konsantrasyonu girilir. Son olarak baflla komutu verildi inde infüzyon önce hedef konsantrasyona ulaflana kadar h zl, daha sonra kararl durumu sürdürecek konsantrasyonda cihaz n kontrol ünitesi taraf ndan yönetilir. Bu cihazlarla infüze edilen hipnotik ve/veya analjeziklerin hedef etki bölgesi konsantrasyonu sedasyon dozlar nda girildi inde, bu cihazlarla di er yöntemlerden daha dengeli sedasyon sürdürülmesi de önemli bir avantajd r (2,3). TCI cihazlar ndaki hedef konsantrasyon kavram klinik olarak faydal d r, ancak farmakolojik araflt rmalar için kullan m s n rl d r. Farkl hasta popülasyonlar nda ilaçlara verilen tepki karfl laflt r d nda, hedef konsantrasyon kavram, ilaç konsantrasyonlar n n direkt ölçümünün yerine geçemez (36). Bu cihazlar n gelifltirilmesiyle ilgili çal flmalar devam etmektedir (5). Klini imizde 2005 y l ndan beri kullan lan TCI cihaz (Orchestra Base Primea, Fresenius Kabi, France) üzerindeki ekran kay tlar ve kullan m basamaklar afla- da gösterilmifltir ( Resim 1-5). Kullanmakta oldu umuz TCI cihaz propofol ile remifentanil ve sufentanil için hedef plazma ve etki bölgesi konsantrasyonunda ilaç gönderebilen yaz l mlara sahiptir. Di er opioidler için de manuel infüzyon modeli (ekranda view seçildi inde infüzyon özellikleri ve giden doz gözlenebilir) uygulanabilmektedir. Cihaz n önemli bir özelli i de propofol için farkl iki farmakokinetik yaz l ma sahip olmas d r; bunlardan biri Resim 1. Cihaz n genel görünümü 4

5 Anestezi Dergisi 2012; 20 (1): 1-12 Coflkun ve ark: Hedef Kontrollü nfüzyon ve T VA Resim 2. Anestezistin cihaza girmesi gereken parametreler Resim 3. Protokol seçimi yap lmas Resim 4. laç, model ve mod seçimi yap lmas a b c Resim 5. nfüzyon modlar a. TCI View: Kullan c ak fl h z n ayarlar b. TCI Plasma: Kullan c plazman n hedef konsantrasyonunu ayarlar c. TCI Effect: Kullan c etki alan ndaki (effect side) hedef konsantrasyonu ayarlar Marsh (37) di eri Schnider (38) modelidir. Marsh modeli, daha önce Gepts in (39) tan mlad model ile uyumludur. Bu iki farmakokinetik model aras ndaki en önemli fark santral kompartman n hacmi olup; 70 kg l k hastada V c, Marsh modelinde 15,9 l, Schnider modelinde ise 4,27 l olarak hesaplan r. Schnider ve Marsh modellerinde ayn hedef konsantrasyon seçildi inde, Schnider modelinde C e, Marsh modelinde C p kullan lsa bile, ilkinde toplam kullan lan propofol dozu daha düflüktür. nfüzyon h zlar ndaki en büyük fark ilk birkaç dakika içinde oluflur, daha sonra fark azal r. Marsh modelinde indüksiyon h zl d r; di erinde ise yavafl bolus doz verir gibi klinikte al fl k oldu umuz flekilde seyreder. Bu fark farmakokinetik model oluflturulurken etki bölgesi olarak Marsh n plazmay, Schnider n beyini hedef almas nedeniyledir. Marsh modeliyle hedef C p artt r larak daha h zl indüksiyon sa lanabilir, fakat bu durumda yafll larda daha fazla yan etki beklenir. nfüzyon modellerinde hedef olarak C e seçildi inde yafll ve düflkün hastalarda daha yavafl, genç ve huzursuz hastalarda daha h zl olacak flekilde indüksiyon h z daha iyi kontrol edilebilir. Schnider modelinin seçilmesi daha avantajl görünmektedir; bu modelde kullan lan parametreler yafl esas ald - ndan yafll lar için daha uygundur. Fakat her fleyden önemlisi, anestezistin aflina oldu u modeli seçmesi ve ona göre uygulama yapmas d r (2,3). Klini imizde yap lan çal flmalarda propofol için Schnider modeli, remifentanil için Minto modeli ve her iki ilaç için de C e modu tercih edilmifltir (40-42). Septorinoplasti operasyonlar s ras nda BIS ile anestezi derinli i izlenen hastalarda yap lan çal flmada; propofol ile (3 µg ml -1 ) birlikte manuel infüzyonla remifentanil (1 µg kg -1 bolus, 0,15 µg kg -1 dk -1 infüzyon) veya fentanil (3 µg kg -1 bolus, 0,03 µg kg -1 dk -1 infüzyon) kullan lm fl, anesteziden ç k fl remifentanil ile daha üstün bulunurken, fentanil ile klinik olarak kabul edilebilir düzeyde bulunmufltur. Fentanilin birikici etkisi nedeniyle zamana ba ml yar lanma ömrü uzun olsa da, uygun vakalarda zaman-doz iliflkisi iyi ayarlanarak güvenle uygulanabilece i bildirilmifltir (40). Di er bir çal flmada, kulak-burun-bo az operasyonlar s ras nda yine BIS ile anestezi derinli i izlenen hastalarda remifentanil (3 ng ml -1 ) ile propofol (4 µg ml -1 ) veya desfluran kullan lm fl; her iki anestezi tipinde de h zl indüksiyon, intraoperatif hemodinamik stabilite ve h zl anesteziden ç k fl izlenmifltir. Ancak desfluran ile remifentanil grubunda saptanan daha düflük kan bas nc, kanamay azaltt için bu tip operasyonlarda avantaj olarak belirtilmifltir (41). Oosit toplama iflleminde uygulanan sedasyonda ise propofol (1,5 µg ml -1 ) ile birlikte kullan lan remifentanil için farkl konsantrasyonlar seçilmifl; erken derlenme aç s ndan remifentanilin 1,5-2 ng ml -1 konsantrasyonu, 2,5 ng ml -1 göre daha üstün bulunmufltur (42). Geçmiflte manuel T VA uygulamalar nda önerilen doz flemalar n kulland m z gibi, TCI uygularken de daha önce yap lan çal flmalarda önerilen C p veya C e kon- 5

6 Journal of Anesthesia 2012; 20 (1): 1-12 Coskun et al: Target Controlled Infusion and TIVA santrasyonlar n deneyerek ifle bafllamak uygun olabilir. Seçilen bu hedef konsantrasyon, klinik etkileri gözleyerek afla veya yukar basamakl olarak de ifltirilebilir; böylece zaman içinde doz seçiminde kendi fleman z belirleyebilirsiniz. Belli kal plar s kl kla do ru yol gösterse de yan tlar n hastadan hastaya veya bir cerrahi uyar - dan di erine de iflebilece i unutulmamal d r. Hedef Kontrollü nfüzyonda Kullan lan ntravenöz Anestezik ve Analjezik Ajanlar Tekrarlanan bolus teknikleriyle karfl laflt r ld nda iv anesteziklerin infüzyon fleklinde verilmesi plazmada ve etki bölgesinde daha dengeli ilaç konsantrasyonu sa lar. Böylece afl r yüksek veya düflük konsantrasyonlara ba l oluflabilecek yan etkiler veya eksik tedavi gibi sonuçlardan kaç n larak, ilac n terapötik aral kta kalmas (kararl durum) sa lan r. Sürekli infüzyon için uygun iv anestezik ajanlardan beklenen özellikler suda çözünür, az yan etkili, uygun fiyatl olmas yan nda, etkisinin h zl bafllamas, h zl bitmesi, ilac n birikmemesi, metabolitlerinin aktif olmamas ve yan atkilerinin az olmas d r (6). Bu özellikleri bir arada bulunduran devaml infüzyona en uygun ajanlar propofol ve remifentanildir. Henüz propofolün yerini alabilen hipnotik bir ilaç üretilememifltir; fakat remifentanil d fl nda fentanil, sufentanil ve alfentanil gibi opioidler de analjezik olarak kullan labilir (24, 43). Son zamanlarda küçük dozlarda ketamin kullan m na da ilgi artm flt r (44). Propofol ve remifentanil TCI sisteminin baflrol oyuncular d r. Bu iki ajan n farmakolojik özellikleri ve klinik kullan mlar hakk nda k saca bilgi verildikten sonra, uygulamalarla ilgili di er ajanlar n kullan m n da içeren bilgiler afla da sunulacakt r. Propofol TCI Anestezi indüksiyonu ve idamesinde kullan lan iv hipnotik bir ajand r. Propofolün %1 ve %2 lik preperatlar bulunmaktad r. Önerilen indüksiyon dozu 2-2,5 mg kg -1 olup ileri yafl ve klinik duruma ba l olarak doz azalt lmal d r. Bir fenol türevi olan ve 2,6-diisopropylphenol olarak formüle edilen bu ajan suda çözülmez. Bu nedenle ilk preperat Cremophor EL içinde haz rlanm flt r. Ancak, anaflaktoid reaksiyon oluflturmas nedeniyle, daha sonra ya emulsiyonlar tafl y c olarak kullan lm flt r. Günümüzde %10 soya fasulyesi ya, %2,25 gliserol, %1,2 yumurta fosfolipidi içeren uzun zincirli trigliserid solusyonu, %10 intralipid veya %50 oran nda uzun zincirli ve orta zincirli trigliserid bileflimi (LCT/MCT), %10 medialipid içeren preperatlar vard r. Medialipidin plazma trigliserid fraksiyonunu yükseltmedi i gösterilmifltir. Mikrobik üremeyi önlemek için %0,005 oran nda disodyum asetat eklenmifltir; metabisülfid kullan lan yeni bir formu da vard r (4, 45-47). Roy (48) derlemesinde güzel bir benzetmeyle (" yi, Kötü ve Çirkin" filminden esinlenerek) propofol için h zl etki bafllang c ve h zl derlenme, bulant /kusma yapmama özelliklerini "iyi", doz s n rlar n n çok de iflken (yaflla negatif korelasyon) oluflu nedeniyle hipotansif etkisini "kötü", mikrobik üremeye uygun oluflunu da "çirkin" olarak yorumlam flt r. Daha sonraki y llarda uzun süre, yüksek doz verilimine ba l organ yetmezli iyle karakterize "propofol infüzyon sendromu" (49-51) duyurular na ra men iyi özelli i hep galip gelmifltir. Di er taraftan gerek üretimde yap - lan de ifliklikler, gerekse y llar içinde kazan lan tecrübe ve bilgi birikimi, arzu edilmeyen etkilerinin de azalmas n sa layarak, propofolün güvenilir bir intravenöz hipnotik olarak yerini korumas n sa lam flt r. Ancak yine de enjeksiyonu s ras nda a r duyulmas, mikrop üremesine elveriflli ortam oluflturmas, uygun dozda verilmedi- inde özellikle sorunlu hastalarda hemodinamik depresyon oluflturmas, infüzyon sendromu ve nadiren eksitasyon oluflturmas nedeniyle dikkatle kullan lmal d r (5). Propofol mükemmel derlenme özelli i olan k sa-etkili bir intravenöz ajand r. Propofol karaci erde suda çözülen bilefliklere h zla ayr larak metabolize olur, aktif metabolitleri yoktur. Bunun yan nda ikili ve üçlü kompartman modellerine uygun farmakokineti e sahiptir. Böylece ilac n bolus dozda verilmesinden veya farkl sürelerdeki infüzyonundan sonraki kan konsantrasyonu tahmin edilebilir (2,3). Çeflitli yay nlarda anestezi indüksiyonunda bilinç kayb (LOC) olufltu unda beklenen Cp 1,9-7,7 µg ml -1 aral nda bildirilmifltir (52-54). Premedikasyon uygulanmas, model seçimi gibi çeflitli faktörler bu genifl aral aç klamaktad r. Bu nedenle seçilen ilac n farmakokineti ini etkileyecek tüm faktörler irdelenerek hedef konsantrasyon ayarlanmal d r. Premedike edilmemifl yetiflkin genç hastalarda, propofol tek bafl na Cp 5-6 µg ml -1 olarak verildi inde yeterli bilinç kayb sa lamaktad r. Premedike edilenlerde veya propofole ek olarak opioid veya azot prtoksit (N 2 O) kullan m nda ise Cp 4-5 µg ml -1 olarak bildirilmifltir (55, 56). Propofol Schnider modeliyle tek bafl na uyguland nda, bilinç kayb için etki bölgesi konsantrasyonu (C e ) 2,9 µg ml -1 ; C e 2 ng ml -1 ve 4 ng ml -1 remifentanil dozlar yla beraber kullan ld nda, s ras yla Ce 1,8 µg ml -1 ve 1,7 µg ml -1 bulunmufltur. Ayn çal flmada idame propofol ve remifentanil Ce de erleri benzer verilirken, propofol tek bafl na kullan ld nda 4,1 µg ml -1 olarak bildirilmifltir (57). Cerrahi uyar ya yan ts zl k oluflturan C p50 de eri propofol tek bafl na kullan ld nda 6-7 µg ml -1 ve %67 N 2 O ile beraber verilirse 4-5 µg ml -1 olarak bildirilmifltir (58, 59). 6

7 Anestezi Dergisi 2012; 20 (1): 1-12 Coflkun ve ark: Hedef Kontrollü nfüzyon ve T VA Sa l kl gönüllülerde kardiyorespiratuar parametrelerin de erlendirildi i bir çal flmada, propofol ve remifentanil s ras yla Cp 1 µg ml -1 ve 1 ng ml -1 olarak düflük dozlarda verildi inde de birlikte sinerjik etki oluflturduklar gösterilmifltir (60). Kardiyak cerrahi yap lacak yafll hastalarda, Marsh modeliyle propofolün düflük dozda (Cp 1,5 µg ml -1 ) verilmesi önerilmektedir (61). Propofol için bilincin geri dönüflü veya uyanma konsantrasyonu 1,3-2,2 µg ml -1 (62) ve ekstübasyon konsantrasyonu 0,26-1 µg ml -1 olarak bildirilmektedir (63-65). Bir çok çal flman n sonuçlar yorumland nda indüksiyon ve trakeal entübasyon için hedef konsantrasyonun 5-6 µg ml -1 oldu u sonucuna var lm flt r (66-71). Propofolün intraoperatif dönemde Cp 3,5-6 µg ml -1 (52, 53, 72, 73), uyanma döneminde Cp 1-2,3 µg ml -1 (24, 56, 74) de erleri aras nda oldu u söylenebilir. TCI ve manuel infüzyon yöntemlerini karfl laflt ran çal flmalarda, TCI uygulamas nda propofol tüketiminin daha az oldu unu bildirenlerin yan s ra (75) tüketimin daha fazla oldu unu bildiren araflt rmac lar da vard r (56,68, 76-78). Sistematik bir derlemede, TCI yönteminde, manuel infüzyon yöntemine göre anestezi s ras nda daha az doz ayar gerekse de, propofol tüketiminin daha fazla oldu u ve anestezi kalitesi ile yan etkiler aç s ndan aralar nda belirgin bir fark olmad ileri sürülerek, pratikte manuel infüzyon yöntemine göre TCI yönteminin üstünlü ünün olmad belirtilmifltir (78). Ancak hasta yarar na olan durumlarda küçük maliyet fark n n önemli olmayaca n düflündürüren çal flmalar da vard r. Lehman ve ark. (77), defibrilatör implantasyonu uygulanan vakalarda her iki yöntemi BIS kontrollü olarak karfl laflt rd klar nda; remifentanil tüketimi, hemodinami ve ekstübasyon zaman - n benzer, propofol tüketimi ve maliyet ise TCI grubunda fazla bulmufllar. Ancak manuel grupta ilk defibrilasyon s ras nda fark ndal k iflaretleri görüldü ü bildirerek, cerrahi giriflimin bafllad dönemde TCI yönteminde anestezinin daha h zl yerleflti i ve bu nedenle fark ndal k ihtimalinin hasta lehine azald belirtilmifltir. Russell ve ark (76) da, TCI ile yap lan propofol indüksiyonunun daha h zl bafllad na ve daha erken laringeal maske (LMA) yerlefltirilebildi ine dikkat çekmifllerdir. Servin ve arkadafllar (79), obezlerde (vücut kitle endeksi> 30) manuel infüzyonla uygulanan propofol anestezisinde a rl k düzeltmesi formülünü baflar l olarak kullanm fllard r. Obez hastalarda, BIS rehberli inde propofol (Cp 6 µg ml -1 ) ile remifentanil (Ce 2 ng ml -1 ) uygulanarak TCI sisteminin performans n n Servin formülü yerine, total vücut a rl kullan ld nda iyilefltirilebildi i gösterilmifltir (80). Marsh modeli ideal vücut a rl ndaki hastalar için haz rlanm flt r. Anestezi indüksiyon dozlar ideal vücut a rl na göre uygulan r. Sabit infüzyonda, plazma propofol konsantrasyonu total vücut a rl na ba l d r. Vücut a rl artt kça afl r derin anestezi ve kardiyovasküler sistem yan etkileri ortaya ç kabilir. Bu nedenle obez hastalarda propofol için Marsh modeli önerilmemekte, ancak EEG kontrolüyle titrasyon yap l rsa kullan labilece i belirtilmektedir (81). Absolom ve Kenny (82), TCI uygulamalar n daha ileri tafl yarak, daha önce Auditory Evoked Potential kullan larak denemesi yap lan kapal döngü anestezi sistemini (83), hedef kan propofol konsantrasyonunu otomatik olarak BIS kontrolüyle sa layan bir sistem fleklinde gelifltirmifllerdir. Otomatik kapal döngü kontrol sistemi, anestezist kontrolüne benzer rol oynar. laç infüzyonunu ihtiyaç artt nda h zland r rken, azald nda yavafllatabilir. Standart BIS rehberli inde yap lan çal flmalarda ise de- iflen uyar fliddetini ön görme ve h zla gerekli dozu verebilme yetene i yoktur. Bu yöntemde de anestezistlerin s k gözlemi gerekir. Kapal döngü sistemleri daha kaliteli ilaç verilmesini sa larlar; sistemi kontrol eden hastan n BIS de eridir. Hedef de er bafllang çta kullan c taraf ndan seçilir; daha sonra cihaz taraf ndan ilaç etkisi kontrol edilir ve hedef de ere yak n olarak sürdürülür (2). Kapal döngü kontrollü sistem, seçilen propofol Cp de erini her 50 saniyede 0,5 µg ml -1 basamakl olarak artt r r, bunu hedef BIS de erine ulaflana kadar sürdürür, daha sonra otomatik olarak durur. Bundan sonraki kontrolünü hedef BIS de erini kullanarak yapar. Kapal döngü BIS kontrollü propofol infüzyonu uygulanan gruptaki derlenme kalitesinin, manuel kontrollü gruba göre daha mükemmel oldu u bildirilmifltir (84). Ancak kapal döngü sisteminin, standart manuel kontrollü sisteme göre anestezi uygulamas nda klinik yönden bir avantaj sa lamad n ileri sürenler de vard r (85). TCI sistemi ve BIS kontrollü propofol ve remifentanil anestezisi uygulanan bir çal flmada; ilaç kan düzeylerinde bireysel ve kifliler aras genifl farkl l klar oldu u, ço unda TCI sistemine göre propofol seviyelerinin daha düflük, remifentanilin ise daha yüksek bulundu u bildirilmifltir. Böylece, iki ilaç aras nda etkileflim olabilece i ve BIS in gerçek ilaç düzeyinin göstergesi olamayaca ileri sürülmüfltür (73). Propofolün sedatif/hipnotik etkilerinde, s k kullan - lan opioidlerin rolünün araflt r ld bir çal flmada; Ce modunda fentanyl (1,5 ng ml -1 ), alfentanil (100 ng ml -1 ), remifentanil (6 ng ml -1 ) ve sufentanil (0,2 ng ml -1 ) propofol verilmeden 10 dk önce uyguland ktan sonra, propofol Cp 1,2 ve 4 µg ml -1 dozlar nda basamakl olarak infüze edilmifl, sonuç olarak tüm opioidlerin bilinç kayb n kolaylaflt rd gösterilmifltir (43). 7

8 Journal of Anesthesia 2012; 20 (1): 1-12 Coskun et al: Target Controlled Infusion and TIVA TCI sistemi ile sedasyon uygulamalar son derece güvenlidir. Souron ve ark (86), 1 mg hidroksizin ile premedike edildikten sonra interskalen blok uygulanan o- muz cerrahisi olgular na, oturur pozisyon vermifller ve daha sonra TCI ile 1 µg ml -1 bafllang ç hedef konsantrasyonundaki propofolü, hastan n verdi i klinik yan ta göre 0,2 µg ml -1 dozunda de ifliklikler yaparak uygulam fllar, sedasyon için optimal plazma hedef konsantrasyonunu 0,8-0,9 µg ml -1 olarak bulmufllard r. Struys ve ark (84), Ce propofol infüzyonu ile sa lanan sedasyonun titre edilmesinde BIS kullan m n n stabil anestezi derinli i sa lamak aç s ndan yararl oldu unu bildirmifller, ancak propofol dozunu azaltmad na dikkat çekmifllerdir. Opioid Analjezikler ve TCI Remifentanil, etki bafllang c, etkisi süresi, kan/etki konsantrasyon dengesi ve yar ömrü çok k sa olan seçici µ-opioid reseptör agonistidir. Nonspesifik esterazlarla metabolize olmas, remifentanile öncelikle tercih edilme özelli ini vermektedir (87). Analjezik etkinlik aç s ndan potensi fentanile benzer, ancak alfentanilden kez, sufentanilden ise 30 kez daha potentdir (88-90). Etkisi 1 dk içinde bafllar ve infüzyon kesildikten 3-10 dk sonra sonlan r. Ayr ca zamana duyarl yar lanma ömrü verildi- i süreden ba ms z oldu undan, uzun infüzyonlardan sonra bile etkisi h zla kaybolur. Güçlü analjezik etkisi nedeniyle intravenöz veya volatil anestezikler ile kombine edildi inde hipnotik ihtiyac n azalt r. Analjezik etkinin h zla çekilmesi nedeniyle postoperatif a r kontrolünün erken planlanmas n n gerekti i bildirilmifltir (91). Önerilen dozlar, 0,5-1 µg kg -1 yükleme dozunu takiben, 0,12-0,5 µg kg -1 dk -1 sürekli infüzyon fleklindedir. Yan etkileri hipotansiyon, bradikardi ve postoperatif bulant /kusmad r. Yafll ve düflkün hastalarda bolus ve infüzyon dozlar yar ya indirilerek kullan lmal d r (2). TCI uygulamalar nda propofol ile remifentanil birlikte kullan ld nda, farmakokinetik etkileflim nedeniyle remifentanil çok yüksek konsantrasyonlara ulafl r. Bu etki, remifentanilin da l m volümü ve bafllang ç klirensinin azalmas nedeniyle geliflir ve derlenme süresini de ifltirmez (92, 93). Remifentanil endotelden nitrik oksit ve prostosiklin serbestlefltirerek sistemik vasküler resistans azaltt ndan, kardiyovasküler sistemin etkilenmesi sonucu bradikardi ve hipotansiyon gibi klinik sorunlar n ç kabilece i göz ard edilmemelidir (87). Rejyonal anestezinin kontraendike oldu u durumlarda, do umda hasta kontrollü analjezide idealdir. Yenido an remifentanili metabolize edebildi inden uzayan solunum depresyonu riski yoktur (94). Etki bafllang c ve sonlanmas h zl, potent, birikici etkisi olmayan, infüzyona uygun opioid analjeziklerden önce alfentanil ve sufentanil, daha sonra remifentanil T VA uygulamalar nda propofolün bafll ca partneri olmufltur. TCI da propofol için kullan lan Marsh ve Schnider modelleri d fl nda; alfentanil, sufentanil ve remifentanil için s ras yla Scott, Gepts ve Minto farmakokinetik modeller oluflturulmufltur (95-99). Remifentanilin TCI ile uygulamalar nda, manuel infüzyonla karfl laflt r ld nda hemodinamik parametreler daha stabil kalmaktad r (100). Propofol ile birlikte kullan lan remifentanilin Ce 4-4,5 ng ml -1 dozlar yeterli analjezi düzeyi ve hemodinamik stabiliteyi sa larken; Ce 1,5-6 ng ml -1 dozlar indüksiyon ve trakeal entübasyon için yeterli olmaktad r (73, ). Obez hastalarda opioid dozlar ayarlan rken genellikle ideal vücut a rl na göre hesaplan r (105). Sufentanil TCI obez hasalarda kullan l rken, normal kilolu hastalar için kullan lan farmakokinetik parametrelerle al nan sonuçlara benzer sonuçlar al nm flt r. Gepts modelindeki farmakokinetik parametreler vücut kitle indeksi 40 a kadar olan hastalarda do ru kabul edilmektedir (106). Transvajinal ultrason eflli inde oosit toplama a r l bir yard mc üreme tekni idir. Pek çok genel ve rejyonel anestezi yöntemi bu ifllem s ras nda kullan lm flt r. Anestezist olmayanlar taraf ndan oosit toplama iflleminde, propofol TCI (Marsh modeli) veya aral kl olarak verilen midazolam ve alfentanil ile sedasyon yap lm fl, %91 olguda iyi sonuç al nsa da güvenli in artt r lmas önerilmifltir (107). Klini imizde yap lan oosit toplama iflleminde ise remifentanil Ce 1,5 ve 2 ng ml -1 dozlarn n sedasyon için uygun oldu u bulunmufltur (42). Pediyatrik Hastalarda TCI Kullan m Propofol ve k sa etkili opioidlerle h zl etki bafllang - c, h zl derlenmenin yan nda postoperatif bulant kusma ve deliryum görülme s kl da azald ndan T VA çocuklarda gttikçe tercih edilen bir yöntem olmaktad r. Malign hipertermi flüphesi olanlarda, nöromuskuler hastal kl çocuklarda ve skolyoz operasyonlar nda da iyi bir seçenektir. Çocuklarda TCI kullan m na da ilgi duyulmaya bafllanm flt r. Oluflturulan farmakokinetik programlama uygulanabilse de, çocuklarda anestezi derinli- inin monitorizasyonu gibi ölçme yöntemleri yetersiz kald ndan farmakodinamik de erlendirme yeterince baflar l olamamaktad r. Özellikle 5 yafl n alt ndaki çocuklarda TCI cihaz henüz tatmin edici bir flekilde uygulanamaz (108, 109). Marsh ve ark (37), Gepts ve ark n n (39) yöntemini gelifltirerek çocuklarda yapt klar ilk uygulamalarda propofol kan düzeylerini beklenenin alt nda bulmufllard r. Bunun üzerine vücut a rl n esas al p, santral kompartman volümünü artt rarak modeli yeniden düzenle- 8

9 Anestezi Dergisi 2012; 20 (1): 1-12 Coflkun ve ark: Hedef Kontrollü nfüzyon ve T VA mifllerdir. Marsh modeli eski oldu undan çocuklarda di- er modellere göre tahmin gücü azd r. Etki bölgesi konsantrasyonu olarak plazma seçildi inden %18,5 daha düflük gösterir. Kataria modeli (110) ise, 3-11 yafl grubu çocuklarda propofol için üç kompartmanl farmakokinetik model olarak oluflturulmufl ve kullan ma sunulmufltur. Çocuklarda yap lan çal flmalardan elde edilen veriler, 16 yafl n alt ndaki çocuklar için de özel olarak Paedfusor modelinin gelifltirilmesini sa lam flt r (111). Dengelenme zamanlar aç s ndan karfl laflt r ld nda yar - lanma zaman Kataria modelinde 1,7 dk, Paedfusor modelinde 1,8 dk ve Marsh modelinde 1,93 dk olarak belirtilmifltir. Marsh modelinde uyanma h zl olsa da di er modellerle k yasland nda anestezi s ras nda uyan k kalma riski oldu u ileri sürülmüfltür (112). Klini imizde kullan lan TCI cihaz (Orchestra Base Primea, Fresenius Kabi, France) yetiflkinler için haz rlanm fl olsa da, 30 kg üstündeki çocuklar için de kullan m uygundur. Çocuklarda bir çok tan sal ve giriflimsel ifllemin ameliyathane d fl nda yap lmas bu ortamlarda sedasyon ve/veya analjezi uygulanmas n da gerektirmektedir. T VA iyi bir seçim olsa da solunum depresyonu oluflturmayacak etkin doz uygulamas oldukça zordur. Oksimetre ve kapnograf ile solunumsal monitorizasyon yap - larak, BIS kontrolü ile de sedasyon düzeyi gösterilerek daha güvenilir titrasyon yap lmas sa lanabilir (108). Ancak BIS in 1 yafl n üstündeki çocuklarda anestezik ilaç etkisini ölçmek için kullan labildi ini unutmamak gerekir (113). Bu tür çal flmalardan al nan veriler çocuklar için etki bölgesi konsantrasyonlar n n oluflturulmas - na yard mc olmuflt r. Çocuklarda TCI cihaz yla Ce modunda uygulanan propofol dozlar ; sedasyon için 2-3 µg l -1, anestezi için 4-6 µg l -1 (114), uyan kl k için 1,8 µg l -1 olarak bildirilmifltir (115). Anestezi idamesi için propofol hedef konsantrasyonunu 6-8 µg l -1 aras nda önerenler de vard r. Bu de er eriflkin için önerilen dozun (3-5 µg l -1 ) yaklafl k olarak iki kat d r (116). Propofol için pediatrik farmakokinetik parametreler kullan l rken, remifentanil için genellikle eriflkin farmakokinetik parametereleri kullan lmaktad r (98). Eflde er kan düzeylerine ulaflmak için küçük çocuklarda büyük çocuklara göre daha yüksek remifentanil infüzyon h zlar gereklidir (109). Premedike edilmemifl çocuklarda, LMA yerlefltirilebilmesi için gerekli hedef konsantrasyon 7,86-10,86 µg l -1 olarak bildirilmifltir. Göz açma için ulafl lmas gereken hedef konsantrasyon ise premedike edilmemifl çocuklarda 1,03 µg l -1, premedike edilmifllerde 0,76 µ gl -1 olarak bulunmufltur (117). TCI uygulanan 2-12 yafl aras çocuklarda LMA yerlefltirilirken 7,5 ng ml -1 hedef konsantrasyonda kullan - lan remifentanilin, propofol gereksinimini yar yar ya azaltt gösterilirken (118), düflük hedef konsantrasyonda (2,5 ng ml -1 ) remifentanilin, propofol gereksiniminde de ifliklik yapmad bildirilmifltir (119). Auricchio ve Baldinelli (120), çocuklarda BIS ve AEP kullanarak propofol için Kataria ve Paedfusor ile k e0 de erini ölçtüklerinde, BIS monütörü ile tepe etkiye ulaflma zaman n daha h zl bulmufllard r. Çocuklarda ilk kez BIS kontrollü kapal döngü TCI sistemi, akci er transplantasyonu bekleyen 9 yafl ndaki bir çocu a acil akci er volüm azalt lmas operasyonunda propofol ve remifentanil ile uygulanarak; anestezi indüksiyonu ve idamesinde hemodinamik stabilite korunarak yeterli anestezi derinli i sa lanabilmifltir (121). Di er Uygulamalar Standart d fl nda hasta grubu olarak yo un bak mlarda da TCI kullan m na ilgi giderek artmaktad r. Sa l kl gönüllülerle, yo un bak m hastalar aras nda farmakokinetik veriler aç s ndan önemli farklar vard r. Yo un bak m hastalar nda da l m hacmi artm fl, proteine ba lanma ve at l m azalm flt r. Bunlara ba l olarak yo un bak mda TCI kullan lmas nda özel farmakokinetik modellere gereksinim vard r. Travmatik beyin hasar olan hastalarda TCI ile ketamin ve sufentanil uygulanm fl, serebral hemodinamik olumsuz bir etkiyle karfl lafl lmam flt r (122). Ketamin, N-methyl-d-aspartate (NMDA) antagonisti olmas nedeniyle ilgi artm flt r. Subanestezik dozlarda (<1mg kg -1 bolus ve 1,2 mg kg -1 sa -1 infüzyon) kullan ld - nda analjezik etkisi yan nda, hiperaljezi ve allodini gibi a r duyular n bask layabildi i, opioid gereksinimini azaltt ve tolerans geliflmesini önledi i bilinmektedir (123). TCI cihaz nda ketaminin kullan m için gelifltirilen modeller aras nda en çok tercih edilen Domino modelidir (124). Fakat Absalom ve ark (44), TCI cihaz yla düflük doz ketamin verilmesini Domino ve Hiyazi (125) modelleriyle uygun bulmazken, Clements 250 modelinin tercih edilmesi gerekti ini bildirilmifllerdir. Farkl görüfllerin olmas, ketamin için tam oturmufl infüzyon modelinin henüz oluflmad n göstermektedir. Küçük cerrahi operasyonlarda, propofol indüksiyonda Cp 8 µg ml -1 dozunda kullan ld nda erken LMA uygulamas n n yap labilece i, ancak sonras nda hipotansiyon takibinin dikkatle yap lmas gerekti i bildirilmifltir (126). Gray ve ark (127), ise propofol ile birlikte ketamin TCI uygulayarak LMA yerlefltirdikten sonra propofol infüzyonunu basamakl olarak düflürüp, ifllem sonunda iki ilac birlikte durdurmufllar; sonuç olarak ketaminin klinik performasyonunun yeterli oldu unu ve sempatik stimulasyon etkisinden yararlan labilece ini belirtmifllerdir. 9

10 Journal of Anesthesia 2012; 20 (1): 1-12 Coskun et al: Target Controlled Infusion and TIVA Bu derlemede verilen literatürlere bak ld nda, yöntemin çok yeni olmad anlafl lacakt r. Cihaz n ve yöntemin gelifltirilmesine ve kullan lmas na katk lar olan öncüler taraf ndan Avrupa ntravenöz Anestezi Derne i (EuroSIVA) kurulmufltur ( Bu dernek, bilimsel toplant lar düzenlemekte ve intravenöz anestezinin daha yayg n kullan m n sa lamaya çal flmaktad r. Ülkemizde T VA çok yayg n uygulanan bir yöntem olmas na karfl n, TCI cihazlar n n ve uygulamalar n n fazla yayg n olmad n düflünüyoruz. Oysa yöntem klinik araflt rmalara olanak sa layarak yeni ufuklar açabilecek özelliklere sahiptir. Ayr ca, TCI cihaz ile simülasyon yapmak da mümkündür. Bu derlemenin yönteme gönül verecek anestezistlere yol gösterici olabilece ini ve TCI uygulamalar na ilginin ülkemizde de artaca n umuyoruz. Yaz flma Adresi (Correspondence): Dr. Demet COfiKUN Gazi Üniversitesi T p Fakültesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon AD Beflevler, Ankara E-posta ( ): dcoskun@gazi.edu.tr KAYNAKLAR 1. Target controlled infusion (TCI) in anaesthetic practice. Sweeden, Astra Zeneca Neuroscience, 2004; Absolom AR, Struys MRF. An overview of TCI & TIVA. Gent, Academia Press, 2 nd ed. 2007; Cazalaá JB, Levron JC, Servin F. Anesthetic agents using in TCI. Sauveur, Fresenius Kabi, 2 nd ed, 2009; Sneyd JR. Recent advances in intravenous anaesthesia, Br J Anaesth 2004; 93: Sneyd JR, Rigby-Jones AE. New drugs and technologies, intravenous anaesthesia is on the move (again). Br J Anaesth. 2010; 105: Miller DR. Intravenous infusion anaesthesia and delivery devices. Can J Anaesth 1994; 41: Pico LJ. An appliance to facilitate the administration of intravenous anaesthesia by continuous drip. Anesthesiology 1944; 5: Kay B, Rolly G. I.C.I , a new intravenous induction agent. Acta Anaesthesiol Belg 1977; 28: Minto CF. The History and evolution of intravenous anaesthesia. In: TIVA-TCI Book of Abstracts., Geneva, Switzerland, Kenes International 2007; Schwilden H. A general method for calculation the dosage scheme in linear pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol 1981; 20: Schüttler J, Stoeckel H, Schwilden H. Pharmacokinetic and pharmacodynamic modelling of propofol (Diprivan) in volunteers and surgical patients. Postgraduate Medical Journal 1985; 61 (suppl 3): White M, Kenny GNC. Intravenous propofol anaesthesia used computerized infusion. Anaesthesia 1990; 45: Kenny GN, White M. A portable computerised infusion system for propofol. Anaesthesia : Engbers F. Practical use of Diprifusor systems Anaesthesia 1998; 53 (supp1): Karc A. Anestezide Farmakolojinin Temel Prensipleri. Çeviri: Ayd n D In: Miller RD (ed). Miller Anestezi, Çeviri editörü: Ayd n D, Güven Kitabevi, zmir ; Ludbrook GL, Visco E, Lam AM. Propofol: relation between brain concentrations, electroencephalogram, middle cerebral artery blood flow velocity, and cerebral oxygen extraction during induction of anesthesia. Anesthesiology 2002; 97: Shafer SL, Gregg KM. Algorithms to rapidly achieve and maintain stable drug concentrations at the site of drug effect with a computer - controlled infusion pump. J Pharmacokinet Biopharm 1992; 20: Jacobs JR, Williams EA. Algorithm to control "effect compartment" drug concentrations in pharmacokinetic model-driven drug delivery. IEEE Trans Biomed Eng. 1993; 40: Schnider TW, Minto CF, Shafer SL, ve ark. The influence of age on propofol pharmacodynamics. Anesthesiology 1999; 90: Struys M, Versichelen L, Byttebier G, Mortier E, Moerman A, Rolly G. Clinical usefulness of the bispectral index for titrating propofol target effect-site concentration. Anaesthesia 1998; 53: Akçal D, Çelebi H. ntravenöz laç nfüzyon Sistemleri. Çeviri: Ayd n D In: Miller RD (ed). Miller Anestezi, Çeviri editörü: Ayd n D, Güven Kitabevi, zmir. 2010; Hughes MA, Glass PS, Jacobs JR. Context-sensitive half-time in multicompartment pharmacokinetic models for intravenous anesthetic drugs. Anesthesiology 1992; 76: Youngs EJ, Shafer SL. Pharmacokinetic parameters relevant to recovery from opioids. Anesthesiology. 1994;81: Erratum in: Anesthesiology 1995; 82: Vuyk J, Mertens MJ, Olofsen E, Burm AG, Bovill JG. Propofol anesthesia and rational opioid selection: Determination of optimal EC50-EC95 propofol opioid concentrations that assure adequate anesthesia and a rapid return of consciousness. Anesthesiology 1997; 87: Scott LJ, Perry CM. Spotlight on remifentanil for general anaesthesia 2005; 19: Yuill G, Simpson M. An introduction to total intravenous anaesthesia. Br J Anaesth 2002;2: Glen JB. The devolopment of Diprifusor : a TCI system for propofol. Anaesthesia 1998; 53 (Suppl 1): Guarracino F, Lapolla F, Cariello C, ve ark. Target controlled infusion: TCI. Minerva Anestesiol 2005; 71: Mackenzie N, Grant IS. Propofol ('Diprivan') for continuous intravenous anaesthesia. A comparison with methohexitone. Postgrad Med J 1985 ;61 (Suppl 3): Roberts FL, Dixon J, Lewis GT, Tackley RM, Prys-Roberts C. Induction and maintenance of propofol anaesthesia. A manual infusion scheme. Anaesthesia 1988; 43(Suppl): Karab y k L, Bozk rl F, Çelebi H. Propofol-Alfentanil ile total intravenöz anestezi: Genel anestezi ile karfl laflt rmal çal flma. Türk Anest ve Rean Cem Mecmuas 1994; 22: Karab y k L, Bozk rl F, Çelebi H, Göksu N. Effect of nitrous oxide on middle ear pressure: A comparison between inhalational anaesthesia with nitrous oxide and TIVA. Eur J Anaesthesiol 1996; 13: Çelebi H, Bozk rl F, Önder M. Riskli geriatrik olgularda propofol -ketamin ile total intravenöz anestezi (T VA). Anestezi Dergisi 1995; 3: Öcal E, Çelebi H, Bozk rl F. Uzun süreli cerrahi giriflimlerde propofol-alfentanil ile total intravenöz anestezi ve modifiye nörolept anestezinin karfl laflt r lmas Anestezi Dergisi 1997;5: Avano lu G, Bozk rl F, Çelebi H. Enfluran, halotan anestezisi ve TIVA (Propofol-alfentanil) s ras nda vekuronyumun nöromüsküler iletiye etkisi. Anestezi Dergisi 1998; 6: Donati F, Miller DR, Fiset P. Target-controlled infusion devices: are we missing much? Can J Anaesth 2011; 58: Marsh B, White M, Morton N, Kenny GN. Pharmacokinetic model driven infusion of propofol in children. Br J Anaesth 1991; 67: Schnider TW, Minto CF, Gambus PL, ve ark. The influence of method of administration and covariates on the pharmacokinetics of propofol in adult volunteers. Anesthesiology 1998; 88: Gepts E, Camu F, Cockshott, Douglas EJ. Disposition of propofol administered as constant rate intravenous infusions in humans. Anesth Analg 1987; 66: Coflkun D, Çelebi H, Karaca G, Karab y k L. Remifentanil versus fentanyl compared in a target-controlled infusion of propofol anesthesia: quality of anesthesia and recovery profile. J Anesth. 2010; 24: Mahli A, Coflkun D, nan Karaca G, Akçal DT, Karab y k L, Karadenizli Y. Target-controlled infusion with remifntanil with propofol or desflurane under bispectral index guidence: quality of anestehesia and recovery profile. JRMS 2011; 16:

11 Anestezi Dergisi 2012; 20 (1): 1-12 Coflkun ve ark: Hedef Kontrollü nfüzyon ve T VA 42. Coflkun D, Günaydin B, Tafl A, nan G, Çelebi H, Kaya K. A comparison of three different target-controlled remifentanil infusion rates during target-controlled propofol infusion for oocyte retrieval. Clinics (Sao Paulo) 2011; 66: Lysakowski C, Dumont L, Pellegrini M, Clergue F, Tassonyi E. Effects of fentanyl, alfentanil, remifentanil and sufentanil on loss of consciousness and bispectral index during propofol induction of anaesthesia. Br J Anaesth 2001; 86: Absalom AR, Lee M, Menon DK, ve ark. Predictive performance of the Domino, Hijazi and Clements models during low-dose target-controlled ketamine infusions in healthy volunteers. Br J Anaesth 2007; 98: Ward DS, Norton JR, Guivarc h PH, Litman RS, Bailey PL. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of propofol in a medium -chain triglyceride emulsion. Anesthesiology 2002; 97; Bach AC, Babayan VK. Medium-chain trigliserides: an update. Am J Clin Nutr 1982; 36: Yamakage M, Ivasaki S, Jeong S-W, Ishiyama S-I, Namiki A. Comparative study between propofol in a long-chain triglyceride during sedation with target-controlled infusion. Anaesth Intensive Care 2005; 33: Roy R. Anesthesia s tribute to Clint Eastwood: propofol, the good, the bad, and the ugly. Curr Rev Postanesth Care Nurses 1991; 12: Side Effect Committee Notice: Propofol (Diprivan) side effects. Ugerskrift for Laeger 1990; 152: Parke TJ, Stevens JE, Rice ASC, ve ark. Metabolic acidosis and fatal myocardial failure after propofol infusion in children: five case reports. BMJ 1992; 305: Çelebi H, Candan N, Günayd n B. Propofol infüzyon sendromu. Anestezi Dergisi 2007; 15: Swinhoe CF, Peacock JE, Glen JB, Reilly CS. Evaluation of the predictive performance of a 'Diprifusor' TCI system. Anaesthesia 1998; 53 (Suppl 1): Passot S, Servin F, Allary R, ve ark. Target-controlled versus manually-controlled infusion of propofol for direct laryngoscopy and bronchoscopy. Anesth Analg 2002; 94: Macquaire V, Cantraine F, Schmartz D, Coussaert E, Barvais L. Target-controlled infusion of propofol induction with or without plasma concentration constraint in high-risk adult patients undergoing cardiac surgery. Acta Anaesthesiol Scand 2002; 46: Struys M, Versichelen L, Rolly G. Influence of pre-anaesthetic medication on target propofol concentration using a 'Diprifusor' TCI system during ambulatory surgery. Anaesthesia 1998; 53 Suppl 1: Servin FS, Marchand-Maillet F, Desmonts JM. Influence of analgesic supplementation on the target propofol concentrations for anaesthesia with 'Diprifusor' TCI. Anaesthesia 1998;53 Suppl 1: Struys MM, Vereecke H, Moerman A, ve ark. Ability of the bispectral index, autoregressive modelling with exogenous inputderived auditory evoked potentials, and predicted propofol concentrations to measure patient responsiveness during anesthesia with propofol and remifentanil. Anesthesiology 2003; 99: Davidson JA, Macleod AD, Howie JC, White M, Kenny GN. Effective concentration 50 for propofol with and without 67% nitrous oxide. Acta Anaesthesiol Scand 1993; 37: Stuart PC, Stott SM, Millar A, Kenny GN, Russell D. Cp50 of propofol with and without nitrous oxide 67%. Br J Anaesth 2000; 84: Nieuwenhuijs DJ, Olofsen E, Romberg RR, ve ark. Response surface modeling of remifentanil-propofol interaction on cardiorespiratory control and bispectral index. Anesthesiology 2003; 98: Ouattara A, Boccara G, Lemaire S, ve ark. Target-controlled infusion of propofol and remifentanil in cardiac anaesthesia: influence of age on predicted effect-site concentrations. Br J Anaesth 2003; 90: Servin FS, Bougeois B, Gomeni R, Mentré F, Farinotti R, Desmonts JM. Pharmacokinetics of propofol administered by target -controlled infusion to alcoholic patients. Anesthesiology 2003; 99: Bastin R, Barvais L, Mélot C, Vincent JL, Berré J. Preliminary results of prolonged target controlled infusion of sufentanil adjusted to an effort pain score after cardiac surgery. Acta Anaesthesiol Belg 2005; 56: Ferreira DA, Nunes CS, Antunes L, Lobo F, Amorim P. Practical aspects of the use of target controlled infusion with remifentanil in neurosurgical patients: predicted cerebral concentrations at intubation, incision and extubation. Acta Anaesthesiol Belg 2006; 57: Dressler I, Fritzsche T, Cortina K, Pragst F, Spies C, Rundshagen I. Psychomotor dysfunction after remifentanil/propofol anaesthesia. Eur J Anaesthesiol 2007; 24: Mertens MJ, Olofsen E, Engbers FH, Burm AG, Bovill JG, Vuyk J. Propofol reduces perioperative remifentanil requirements in a synergistic manner: response surface modeling of perioperative remifentanil-propofol interactions. Anesthesiology 2003; 99: Wietasch JK, Scholz M, Zinserling J, ve ark. The performance of a target-controlled infusion of propofol in combination with remifentanil: a clinical investigation with two propofol formulations. Anesth Analg 2006; 102: Breslin DS, Mirakhur RK, Reid JE, Kyle A. Manual versus targetcontrolled infusion of propofol. Anaesthesia 2004; 59: Milne SE, Kenny GN, Schraag S. Propofol sparing effect of remifentanil using closed-loop anaesthesia. Br J Anaesth 2003; 90: Cafiero T, Cavallo LM, Frangiosa A, ve ark. Clinical comparison of remifentanil-sevoflurane vs. remifentanil-propofol for endoscopic endonasal transphenoidal surgery. Eur J Anaesthesiol 2007; 24: Albertin A, La Colla G, La Colla L, Bergonzi PC, Deni F, Moizo E. Effect site concentrations of remifentanil maintaining cardiovascular homeostasis in response to surgical stimuli during bispectral index guided propofol anestesia in seriously obese patients. Minerva Anestesiol 2006; 72: Scheufler KM, Zentner J. Total intravenous anesthesia for intraoperative monitoring of the motor pathways: an integral view combining clinical and experimental data. J Neurosurg 2002; 96: Høymork SC, Raeder J, Grimsmo B, Steen PA. Bispectral index, predicted and measured drug levels of target-controlled infusions of remifentanil and propofol during laparoscopic cholecystectomy and emergence. Acta Anaesthesiol Scand 2000; 44: White M, Schenkels MJ, Engbers FH, ve ark. Effect-site modelling of propofol using auditory evoked potentials. Br J Anaesth 1999; 82: Triem JG, Röhm KD, Boldt J, Piper SN. Comparison of a propofol - based anesthesia regimen using optimated-target-controlled-infusion (OTCI) and manually-controlled infusion (MCI) technique. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther 2006; 41: Russell D, Wilkes MP, Hunter SC, ve ark. Manual compared with target-controlled infusion of propofol. Br J Anaesth 1995; 75: Lehmann A, Boldt J, Thaler E, Piper S, Weisse U. Bispectral index in patients with target-controlled or manually-controlled infusion of propofol. Anesth Analg 2002; 95: Leslie K, Clavisi O, Hargrove J. Target-controlled infusion versus manually-controlled infusion of propofol for general anaesthesia or sedation in adults. Cochrane Database Syst Rev 2008; 16 (3): CD Servin F, Farinotti R, Haberer JP, Desmonts JM. Propofol infusion for maintenance of anesthesia in morbidly obese patients receiving nitrous oxide. A clinical and pharmacokinetic study. Anesthesiology 1993; 78: Albertin A, Poli D, La Colla L, ve ark. Preditive performance of Servin s formula during BIS-guided propofol-remifentanil target -controlled infusion in morbidly obese patients. Br J Anaesth 2007; 98: La Colla L, Albertin A, La Colla G, ve ark. No adjustment vs. adjustment formula as input weight for propofol target-controlled infusion in morbidly obese patients. Eur J Anaesthesiol 2009; 26: Absalom A, Kenny GN. Current and future applications of targetcontrolled infusions. Drugs Today (Barc) 1999; 35: Kenny GN, Mantzaridis H. Closed-loop control of propofol anaesthesia. Br J Anaest. 1999; 83: Struys M, De Smet T, Versichelen LF, Van De Velde S, Van den Broecke R, Mortier EP. Comparison of closed-loop controlled administration of propofol using Bispectral Index as the controlled variable versus "Standart Practice" controlled administration. Anesthesiology 2001; 95:

12 Journal of Anesthesia 2012; 20 (1): 1-12 Coskun et al: Target Controlled Infusion and TIVA 85. Morley A, Derrick J, Mainland P, Lee BB, Short TG. Closed loop control of anaesthesia: an assessment of the bispectral index as the target of control. Anaesthesia 2000; 55: Souron V, Delaunay L, Bonner F. Sedation with target-controlled propofol infusion during shoulder surgery under interscalene brachial plexus block in the sitting position: report of a series of 140 patients. Eur J Anaesthesiol 2005; 22: Servin FS. Remifentanil: an update. Curr Opin Anaesthesiol 2003; 16: James MK, Feldman PL, Schuster SV, Bilotta JM, Brackeen MF, Leighton HJ. Opioid receptor activity of GI 87084B, a novel ultra -short acting analgesic, in isolated tissues. J Pharmacol Exp Ther 1991; 259: Egan TD. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil: an update in the year Curr Opin Anaesth 2000; 13: Lentschener C, Ghimouz A, Bonnichon P, Pépion C, Gomola A, Ozier Y. Remifentanil-propofol vs. sufentanil-propofol: optimal combinations in clinical anesthesia. Acta Anaesthesiol Scand 2003; 47: Guignard B, Bossard AE, Coste C, ve ark. Acute opioid tolerance: intraoperative remifentanil increases postoperative pain and morphine reguirement. Anesthesiology 2000; 93; Crankshaw DP, Chan C, Leslie K, Bjorksten AR. Remifentanil concentration during target-controlled infusion of propofol. Anaesth Intens Care 2002; 30: Bauillon T, Bruhn J, Radu-Radulescu L, Bertaccini E, Park S, Shafer S. Non-steady-state analysis of the pharmacokinetic interaction between propofol and remifentanil. Anesthesiology 2002; 97: Kan RE, Huges SC, Rosen MA, Kessin C, Preston PG, Lobo EP. Intravenous remifentanil: placental transfer, maternal and neonatal effects. Anesthesiology 1998; 88: Scott JC, Stanski DR. Decreased fentanyl and alfentanil dose requirements with age. A simultaneous pharmacokinetic and pharmacodynamic evaluation. J Pharmacol Exp Ther 1987; 240: Shafer SL, Varvel JR. Pharmacokinetic, pharmacodynamics, and rational opioid selection. Anesthesiology 1991; 74: Gepts E, Shafer SL, Camu F, ve ark. Linearity of pharmacokinetics and model estimation of sufentanil. Anesthesiology 1995; 83: Minto CF, Schnider TW, Egan TD, ve ark. Infuence of age and gender on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil. I. Model development. Anesthesiology 1997; 86: Minto CF, Schnider TW, Shafer SL. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of remifentanil. II. Model application. Anesthesiology 1997; 86: De Castro V, Godet G, Mencia G, Raux M, Coriat P. Targetcontrolled infusion for remifentanil in vascular patients improves hemodynamics and decreases remifentanil requirement. Anesth Analg 2003; 96: Röpcke H, Könen-Bergmann M, Cuhls M, Bouillon T, Hoeft A. Propofol and remifentanil pharmacodynamic interaction during orthopedic surgical procedures as measured by effects on bispectral index. J Clin Anesth 2001;13: Schraag S, Kenny GN, Mohl U, Georgieff M. Patient-maintained remifentanil target-controlled infusion for the transition to early postoperative analgesia. Br J Anaesth 1998; 81: Drover DR, Lemmens HJ. Population pharmacodynamics and pharmacokinetics of remifentanil as a supplement to nitrous oxide anesthesia for elective abdominal surgery. Anesthesiology 1998; 89: Hans P, Bonhomme V, Born JD, Maertens de Noordhoudt A, Brichant JF, Dewandre PY. Target-controlled infusion of propofol and remifentanil combined with bispectral index monitoring for awake craniotomy. Anaesthesia 2000; 55: Egan TD, Huizinga B, Gupta SK, ve ark. Remifentanil pharmacokinetics in obese versus lean patients. Anesthesiology 1998 ;89: Slepchenko G, Simon N, Goubaux B, Levron JC, Le Moing JP, Raucoules-Aimé M. Performance of target-controlled sufentanil infusion in obese patients. Anesthesiology 2003; 98: Edwards JA, Kinsella J, Shaw A, Evans S, Anderson KJ. Sedation for oocyte retrieval using target controlled infusion of propofol and incremental alfentanil delivered by non-anaesthetists. Anaesthesia 2010; 65: Anderson BJ, Hodkinson B. Are there still limitations for the use of target-controlled infusion in children? Curr Opin Anaesthesiol 2010; 23: Anderson BJ. Pediatric models for adult target-controlled infusion pumps. Paediatr Anaesth 2010; 20: Kataria BK, Ved SA, Nicodemus HF, ve ark. The pharmacokinetics of propofol in children using three different data analysis approaches. Anesthesiology 1994; 80: Absolom A, Amotike D, Lal A, White M, Kenny GN. Accuracy of the Paedfuser in children undegoing cardiac surgery or catheterization. Br J Anaesth 2003; 91: Minardi C, Astuto M, Taranto V, Gullo C, Gullo A. Combination of propofol and remifentanil target-controlled infusion for laryngeal mask airway insertion in children some remarks. Minerva Anestesiol 2011; 77: Jeleazcov C, Ihmsen H, Schmidt J, ve ark. Pharmacodynamic modelling of the bispectral index response to propofol-based anaesthesia during general surgery in children. Br J Anaesth 2008; 100: Iwakiri H, Nishihara N, Nagata O, Matsukawa T, Ozaki M, Sessler DI. Individual effect-site concentrations of propofol are similar at loss of consciousness and at awakening. Anesth Analg 2005; 100: McCormack J, Mehta D, Peiris K, ve ark. The effect of a target controlled infusion of propofol on predictability of recovery from anesthesia in children. Paediatr Anaesth 2010; 20: Viviand X, Bourgoin A. Target-controlled infusion in children. Adv Exp Med Biol 2003; 523: Viviand X, Berdugo L, De La Noé CA, Lando A, Martin C. Target concentration of propofol required to insert the laryngeal mask airway in children. Paediatr Anaesth 2003;13: Park HJ, Lee JR, Kim CS, Kim SD, Kim HS. Remifentanil halves the EC50 of propofol for successful insertion of the laryngeal mask airway and laryngeal tube in pediatric patients. Anesth Analg 2007; 105: Kim HS, Park HJ, Kim CS, Lee JR. Combination of propofol and remifentanil target-controlled infusion for laryngeal mask airway insertion in children. Minerva Anestesiol 2011; 77: Auricchio F, Baldinelli F. Evaluation of Constant Plasma Equilibrium - Effect Site (Keo) and Propofol: Comparison of BIS - AEP in Children In: TIVA-TCI Book of Abstracts., Geneva, Switzerland, Kenes International. 2007; Liu N, Bourgeois E, Chazot T, Murat I, Fischler M. Closed-loop administration of propofol and remifentanil guided by the Bispectral Index in patient requiring an emergency lung volume reduction. Paediatr Anaesth 2007; 17: Bourgoin A, Albanèse J, Léone M, Sampol-Manos E, Viviand X, Martin C. Effects of sufentanil or ketamine administered in targetcontrolled infusion on the cerebral hemodynamics of severely brain-injured patients. Crit Care Med 2005; 33: Di Marco P, Pelorosso S, Ghezzi I, ve ark. Ketamine: A new old drug. In: TIVA-TCI Book of Abstracts., Geneva, Switzerland, Kenes International. 2007; Domino EF, Zsigmond EK, Domino LE, Domino KE, Kothary SP, Domino SE. Plasma levels of ketamine and two of its metabolites in surgical patients using a gas chromatographic mass fragmentographic assay. Anesth Analg 1982; 61: Hijazi Y, Bodonian C, Bolon M, Salord F, Boulieu R. Pharmacokinetics and haemodynamics of ketamine in intensive care patients with brain or spinal cord injury. Br J Anaesth. 2003; 90: Baik HJ, Kim JH, Lee CH. Laryngeal mask insertion during target-controlled infusion of propofol. J Clin Anesth 2001; 13: Gray C, Swinhoe CF, Myint Y, Mason D. Target Controlled infusion of ketamin as analgesia for TIVA with propofol. Can J Anesth 1999; 46: