Endometrial Hiperplazi Tedavisinde Güncel Yaklaşımlar Dr. M. Faruk Köse

Transkript

1 Endometrial Hiperplazi Tedavisinde Güncel Yaklaşımlar Dr. M. Faruk Köse Medipol Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum AD Medipol Mega Üniversite Hastanesi

2 Endometrial Hiperplazi Prekürsör Tip 1 endometrium kanseri Estrogen bağımlı Endometrial hiperplazi Jemal A, CA Cancer J Clin, 2007; Sherman ME, J Cell Biochem Suppl, 1995; Bockman JV, Gynecol Oncol, 1983

3 Endometrial Kanser Karsinogenez

4 Endometrial Hipeplazi Risk Faktörleri Karşılanmamış östrojenli menopozda hormon tedavisi (MHT) Anovulasyon Obezite Östrojen salgılayan tümörler Tamoksifen tedavisi Diabet Nulliparite

5 Karşılaştırmalı Tanımlamalar WHO Sınıflaması EIN Sınıflaması Fonksiyonel Kategori Tedavi Basit atipisiz Kompleks atipisiz Endometrial hiperplazi Estrojen etkisi Hormonal tedavi Basit atipili Kompleks atipili Endometrial intraepitelial neoplazi (EIN) Prekanseröz lezyon Hormonal veya cerrahi tedavi Adenokarsinom Adenokarsinom Kanser Evreye göre tedavi Kurman RJ, Cancer, 1985; Dietel M, Virchows Arch, 2001

6 Enometrium Kanserine Progresyon Basit atipisiz %1 Kompleks atipisiz %8 Basit atipili %3 Kompleks atipili %29 Kurman RJ, Cancer, 1985

7 Enometrium Kanserine Progresyon Olgu # 170, FU ~13 yıl (1-27) Basit atipisiz 1/93 Kompleks atipisiz 1/29 Basit atipili 1/13 Kompleks atipili 10/35 Kurman RJ, Cancer, 1985

8 WHO Sınıflaması Limitasyonları Subjektif diagnostik kriterler Tanıda zorluklar Belirgin intraobserver ve interobserver değişkenlikler Yönetim zorlukları Usubutun A, Pathol Res Pract, 2000; Bergeron C, Am J Surg Pathol, 1999; Skov BG, Int J Gynecol Pathol, 1997

9 EIN Sınıflaması Premalign lezyonlar; EIN (cx, vulva ve vagende olduğu gibi intraepitelyal neoplazi) Neoplastik gelişimi tarifler Endom Ca riski artışıyla birliktedir Endom Ca dan korunmak için tedavi gerektirir Diğer lezyonlar; EH Uzun süreli karşılanmamış estrojen varlığını tarifler Semptomatik tedavi gerektirir Mutter GL, Gynecol Oncol, 2000

10 EIN Sınıflaması Moleküler testler Monoklonalite X kromozomu inaktivasyonu Mikrosatellit instabilitesi PTEN mutasyonu (10. kromozom) Endometrial karsinogenezde en erken aşama PTEN negatif glandlar Bilgisayar sistemleri Yapısal ve hücresel özellikler D skoru Mutter GL, J Pathol, 2000

11 D Skoru D=0,6229+(0,0439xVPS)-[3,9934xln(SDSNA)]- (0,1592xOSD) VPS = Volume percentage stroma Gland ve stroma oranı %55 in altı anormal olup glandlar artmıştır OSD = Outer surface density Glandların dallanma derecesini gösterir SDSNA = Standard deviation of shortest nuclear axis Nükleer varyasyon

12 EIN Sınıflamasında D Skoru 1 Benign örnek, endom ca riski düşük <1 EIN Mutter GL, J Pathol, 2000

13 EIN Subjektif Tanı Kriterleri Kriter Yorum Yapı Gland/Stroma oranı >1 Sitoloji Sitolojik demarkasyon; glandların yoğunlaştığı alanla geri kalan endometrium arasında hücresel farklılık Boyut Tek bir odakta maksimum lineer çap >1 mm Benzer lezyonların Düzensiz proliferatif endometrium, sekretuar endometrium, ekartasyonu bazal endometrium, alt uterin segment, polipler ve onarım ayırt edilir Kanserin İleri derecede dallanmış glandlar, solid alanlar ve belirgin ekartasyonu kribriform yapı varsa kanser tanısı konur Mutter GL, Int J Gynecol Pathol 2007

14 EIN (-) EH Atipili EH %79 Atipisiz Kompleks EH Atipisiz Basit EH WHO EIN ) (+) EH %44 %5 27% 10% 63% EIN Mutter GL, J Clin Pathol, 2002

15 Klasifikasyonların Karşılaştırılması EIN Atipi Kompleks Atipi Sensitivite %92 %67 %46 Spesifite %29 %76 %90 PPV %19 %13 %20 NPV %99 %98 %97 Atipili EH vs Atipisiz EH HR: 7 (13% vs 2.3%), EIN vs Diğer HR: 45 (19% vs 0.6%) Baak JP, Cancer, 2005

16 Yeni WHO Sınıflaması (2014) Tanım Sinonim Eşlik Eden Ca Atipisiz hiperplazi Atipili hiperplazi/ein Basit atipisiz EH Kompleks atipisiz EH Benign EH Kompleks atipili EH Basit Atipili EH EIN Kansere Progresyon <%1 RR: %25-59 RR:14-45

17 Medikal Tedavi Seçenekleri Progestinler Medroksiprogesteron asetat (MPA); Farlutal Megestrol asetat; Megace Mikronize progesteron; Oral Progestan Vaginal Cyclogest Oral Kontraseptifler (OK) Ovulasyon indüksiyonu (OI) Levonorgestrel içeren IU sistem Danazol GnRH analogları Aromataz inhibitörleri

18 Cerrahi Tedavi Seçenekleri Dilatasyon küretaj (D&C) Endometrial ablasyon veya rezeksiyon Histerektomi

19 EH Yönetiminde Etkili Faktörler Hiperplazinin tipi ve ve buna bağlı malignite potansiyeli Hastanın yaşı ve fertilite arzusu Genel sağlık durumu Over tümörüyle birlikteliği Hastanın arzusu Birlikte diğer jinekolojik patolojiler Marsden DE, Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2001

20 Progestin Kullanım Süresi Progestin; gün 376 kadın üzerindeki çalışma sonucu 7 gün; %81 10 gün; %98 13 gün % ay ara ile izlem Gambrell RD, Clin Obstet Gynecol; 1995

21 TEDAVİ Atipisiz Endometrial Hiperplazi

22 EH Tedavisi ( 40 Yaş) Atipisiz EH D&C ve/veya Histeroskopi Progestin OK OI Progestin gün MPA 10 mg/g Mikronize mg/g Megestrol mg/g Endometrial Biopsi; Aylarda Disaia PJ & Creasman WT, Endometrial Hyperplasia.;Clinical Gynecologic Oncology. St.Louis, Mosby Inc, 2002; Up-to-Date, 2010; Clark TJ, Eur J Obstet Gynecol Rep Biol, 2005

23 EH Tedavisi (>40 Yaş) Atipisiz EH Progestin D&C (±) Histeroskopi <50 Yaş Histerektomi (Diğer Endikasyonlarda) Endometrial Biopsi Aylarda Takip Progestin gün MPA 10 mg/g Mikronize mg/g Megestrol mg/g Disaia PJ & Creasman WT, Endometrial Hyperplasia.; Clinical Gynecologic Oncology. St.Louis, Mosby Inc, 2002; Clark TJ, Eur J Obstet Gynecol Rep Biol, 2005

24 Genç Kızlarda Medikal Tedavi E+P* En Az 6 Ay Artifisyel Siklus Benign Endometrium Persiste Hastalık Ovulasyon (+) Reguler Menses Ovulasyon (-) İrregüler Menses E+P Ek 3 Ay Takip Ovulasyon (+), OI veya Çocuk İstemine Hazır Olana Kadar Her Ay Progestin *E+P: Estrojen+Progesteron Disaia PJ & Creasman WT, Endometrial Hyperplasia.; Clinical Gynecologic Oncology. St.Louis, Mosby Inc, 2002

25 AEH ve Endometrial Kanser Otör Çalışma n ECa % MI % Kurman RJ RS Janicek MF RS Dunton CJ RS Karamursel BS RS Clark TJ RS Trimble CL PS (GOG) Kurman RJ, Cancer, 1982; Janicek MF, Gynecol Oncol, 1994; Dunton CJ, Am J Obstet Gynecol, 1996; Karamursel BS, Int J Gynecol Cancer, 2005; Clark TJ, Eur J Obstet Gynecol Rep Biol, 2005; Trimble CL, Cancer, 2006

26 Atipisiz Hiperplazi Uterus koruma isteği var Uterus koruma isteği yok Progesteron siklik veya devamlı 3. ve 6. aylar endom örnekleme N veya atrofik endom Persistan EH Postmenopozal hastada tedavisiz takip Premenopozal hastada idame tedavisi Progestin doz artışı 3 ay sonra endom örnekleme Persistan EH Histerektomi

27 TEDAVİ Atipili Endometrial Hiperplazi

28 Atipili EH Tedavisi ( 40 Yaş) Atipili EH Progestin 21 gün MPA 20 mg/g Mikronize mg/g Megestrol mg/g Depo MPA 200 mg/g Progestin OI OK Histerektomi Endometrial Biopsi; Aylarda Disaia PJ & Creasman WT, Endometrial Hyperplasia.; Clinical Gynecologic Oncology. St.Louis, Mosby Inc, 2002; Up-to-Date, 2009

29 Atipili EH Tedavisi (>40 Yaş) Atipili EH Yaş Arası Cerrahi Riskli Histerektomi Progestin Endometrial Biopsi Aylarda Progestin 21 gün MPA 20 mg/g Mikronize 300 mg/g Megestrol mg/g Depo MPA 200 mg/g Disaia PJ & Creasman WT, Endometrial Hyperplasia.; Clinical Gynecologic Oncology. St.Louis, Mosby Inc, 2002

30 Alternatif EH Tedavisi Endometrium Ca Ekarte Edildi Uterusun korunması isteniyor Uterusun korunması istenmiyor MPA mg/g 14 gün/ay N veya atrofik Endom. TVUSG/MRI ve D&C 3.-6.ay Histerektomi MPA 10 mg/g 10 gün/ay 12 ay Yıllık TVUSG EH persistansı, ECa yok MPA mg/g 3 ay EH persistansı Marsden DE & Hacker NF, Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2001

31 EIN de Frozen Uyumluluğu Otör Olgu# EC Sens Spes PPV Turan T 125 %45 %81 %97.5 %98 Salman MC 73 %19 %64 %100 %100 Turan T, Asian Pac J Cancer Prev 2012; Salman MC, Turk Patoloji Derg 2015

32 Progestin Etki Mekanizması Anti-estrojenik etki Estrojen reseptörlerinin down-regulasyonu Sellüler estrojen dehidrogenaz artışı Androjenik etki Apoptozis indüksiyonu Endometrial diferansiasyon, maturasyon, metaplazi ve atrofi Janne O, Int J Cancer, 1979; Whitehead MI, N Eng J Med, 1981; Medina TP, Gynecol Oncol, 1999; Clark TJ, Eur J Obstet Gynecol Rep Biol, 2005

33 Progestin Tedavisi Etkinliği Atipisiz hiperplazide Oral MPA 10 mg/gün Tedaviye cevap %80 Persistans %6 Rekürrens %14 Atipili hiperplazide Oral MPA 10 mg/gün Tedaviye cevap %50 Rekürrens %25 Kansere progresyon %25 Kansere progresyon %0 Ferenczy A, Am J Ostet Gynecol, 1989

34 Progestin Tedavisi Etkinliği Atipili hiperplazi < 40 Yaş altı olgularda Patoloji n # Regresyon Persistans Progresyon AEH AdenoCa G

35 Progestin Tedavisi Etkinliği Atipili hiperplazilerde MPA mg/gün 3 ay siklik Cevap % 87 MPA 1000 mg/g 12 hafta Megestrol asetat mg/gün 8 hafta Cevap %100 Gal D, Semin Oncol, 1986; Lindahl B, Acta Oncol, 1989

36 Progestin Dozları Standart gün MPA 10 mg/g Mikronize mg/g Megestrol mg/g Doz artımı veya Atipili 21 gün MPA 20 mg/g Mikronize mg/g Megestrol mg/g Depo MPA 200 mg Levonorgestrelli RİA

37 Topikal Progesteron Levonorgestrel içeren RİA Hiperplazinin tipine bakılmaksızın cevap %87 Mikronize progesteron krem; 100 mg/gün Siklusun günlerinde, 3-6 ay Atipisiz hiperplazilerde cevap %90 Wildemeersch D, Am J Obstet Gynecol, 2003; Varila E, Fertil Steril, 2001; Scarselli G, Eur J Gynecol Oncol, 1988; Affinito P, Maturitas, 1994

38 Cerrahi Tedaviler D&C < 40 yaş nonatipik EH 2 yıllık takip sonucu regresyon %60 3 yıllık takipte progresyon %1 Endometrial ablasyon ve rezeksiyon < 40 yaş nonatipik EH Cevap; %60 regresyon, %35 persistans, %5 progresyon Lindahl B, Anti Cancer Research, 1991; Tabata T, Arch Gynecol Obstet, 2001; Jaques SM, Int J Gynecol Pathol, 1998; Cianferoni L, J Am Assoc Gynecol Laparosc, 1999; Gimpelson RJ, J Am Assoc Gynecol Laparosc, 1997

39 EH de Histerektomi 40 yaş rekürren atipili > 40 yaş atipisiz veya atipili Pahalı tedavi Definitif tedavi

40 Sonuç EH optimum yönetimi halen tartışmalıdır Malign potansiyeli kesin gösterecek objektif prognostik faktörlere ihtiyaç vardır Atipisiz grup medikal tedavilere iyi yanıt vermektedir

41 Sonuç Atipili genç kadınlarda medikal konservatif tedavi uygun bir yaklaşımdır Bu grup hastalar iyi monitorize edilmelidir Halen progestinler en ucuz ve etkin tedavidir Histerektomi definitif tedavidir

42 Sonuç Eşlik eden endometrial adenokanser yüzdesi yüksekliği nedeniyle Atipili EH, jinekolojik onkoloji gruplarınca tedavi edilmelidir

43 Teşekkürler!