Hemostaz: adhesion molecules (E-CAM-1, V-CAM-1, I-CAM-1 ve -2) U-plasminogen activator fibronectin

Transkript

1 Kanama Diyatezleri: Prof. Dr. Murat Söker Hemostaz: Hemostaz bir damar zedelendiğinde kanamanın durdurulması ile dolaşımın bütünlüğünün korunması olarak tanımlanabilir. Damarsal işlemler, trombosit fonksiyonları, fibrin oluşumu, kontrol sistemleri (inhibitörler) ve fibrin pıhtısının erimesi (fibrinoliz) dengesi hemostazda önemlidir. Primer hemostaz: 1. Vasküler faz: Damar hasarı olan bölgede endotelden çeşitli maddelerin salınması ve vazokonstrüksiyon. 2. Trombosit fazı:uyarılan trombositlerin subendotelial dokulara adezyonu ve agregasyonu ile trombosit tıkacı oluşumu Sekonder hemostaz: Fibrin pıhtısı ile trombosit tıkacının sağlamlaşması. Damar Duvarı (Endotelial lining): Bu tabaka basal membran, kollagen ve kas fibrillerinden oluşur. Damar duvarı kan ve elemanları ile çevre dokular arasında yarı geçirgen bir engeldir.engeli endotel sağlar ve sağlam endotelde pıhtı oluşmaz. Endotelden salgılananlar; antithrombotic Prothrombotic Protein S tissue factor thrombomodulin VWf heparan PAI-1 and -2 sulphate-proteoglycans (HS-PG) PAF antithrombin endothelins t-pa adhesion molecules (E-CAM-1, V-CAM-1, I-CAM-1 ve -2) U-plasminogen activator fibronectin urokinase collagens EDRF (NO) clotting factors V ve VIII 13-HODE factor IX-receptor ve factor X-receptor PGI2

2 PGE2 Prostacyclin A, platelet aggregationunu önler ve vasodilatasyona neden olur (PGE2 arterial damarlarda dilator, NO düz kas hücrelerinde dilatör görevi görür). Heparin Sulphate, antitrombini etkiler. Tissue plasminogen activator (t-pa) plasminogeni aktifler plasminojen plasmine dönüşür, fibrin ve diğer plasma proteinleri çözülür. von Willebrand factor (vwf) büyük polimeric bir proteindir. F VIII in parçası olup basal membran, platelet ve kollajen birlikteliğini hasarlı endotel tabakasında sağlar. Trombosit yapı ve fonksiyonları: Damar hasarı oluşan bölgede açığa çıkan agonistler reseptörleri aracılığıyla trombositleri uyarır ve subendoteliyal dokulara adezyonu başlatırlar. Plateletler granuller, lizozomlar, mitokondria, glikojen, mikrotubul ve microfilamentlerden oluşur. Plateletler yaklaşık olarak 2 um çapında olup, refraktil, çekirdeksiz, disk şeklinde olup yaşam süresi yaklaşık olarak 10 gündür. 1/3 ü dalakta üretilir. Platelet membrane: transfusion reactionlarından sorumlu antijen içerir. Yine membranda ADP, vwf ve fibrinogenin bağlanacağı reseptor yerleri vardır. sol-gel zone:mikrotubuller (platelet kontraksiyonu) ve microfilamentler (pseudopodia yapımı) organelle zone : - alpha granül :platelet derived growth factors (PDGF), factors I, V ve VIII. -dense granül:kalsiyum, ADP/ATP ve serotonin componentleri vardır. (Aspirin cyclooxygenase enzimini inhibe ederek prostaglandin sentezini durdurur ve platelet aggregationunu engeller) Adhesion ve aggregationdan sonra plateletler parçalanır ve platelet factors 1, 5, 6, 8 ve 9 salgılanır. Plasma pıhtılaşma factorleri V, I, X, VIII ve XIII konsantrasyonları yükselir. Platelet factor 3 etkinliği önemlidir. Platelet plağı ile primary haemostasis tamamlanır. Bu süre kanama zamanı olarak tanımlanır. Non-spesifik olarak vascular endothelium durumunu, platelet sayısı ve fonksiyonu, vwf hakkında bilgi verir. Plasma Proteinleri:Yapım yeri karaciğerdir (vwf hariç). Koagulation factorlerinin biyokimyasal fonksiyonu; Serine Protease Cofactors Transamidase Substrate XIIa HMWK Factor VIII Fibrinogen (I) Xıa VIII

3 Kallikrein V Ixa Platelet Factor 3 VIIa Xa Thrombin (IIa) (K vit : Oral anticoagulant, warfarin,vitamin K reduksiyonunu bloke ederek Factor II,VII, IX,X,protein C ve S i etkiler.) Pıhtılaşmada plazmanın negatif yüklü bir yüzeye (örneğin cama) temasıyla intrensek yol,dokunun örselenmesi ve ardından doku faktörü nün (TF,tromboplastin) açığa çıkmasıyla da ekstrensek yol başlar. Bu iki yol FX basamağında birleşir. Intrinsic pathway extrinsic pathway e göre extra (contact) faktorlerine ihtiyaç gösterdiğinden daha yavaştır. Fibrinolizis: Meydana gelen fibrin pıhtısının eritilmesi olayıdır. Plasminojen KC de yapılır, fibrinojen ve fibrine kolayca bağlanan plasminojen,t-pa tarafından plasmine dönüştürülür. Dolaşımdaki serbest plasmin ise alfa2-antiplasmin ve alfa2-makroglobulin tarafından inhibe edilir. Ürokinaz ve kallikrein aracılığı ile FXIIa plasminojeni aktive eder. Fibrin yıkıldığında fibrin polimerleri, E ve D-dimer fragmanları ortaya çıkar ve makrofajlar tarafından temizlenir. Koagulasyon İnhibitörleri: Antithrombin III: Bir proteinaz inhibitörü olup hem KC hem de vaskuler endotel hücreleri tarafından sentez edilir. Trombin aktivitesini, trombosit agregasyonunu inhibe eder. F9,10,1112 aktive formlarını ve plasmin,ürokinaz, kallikrein aktivitelerini inhibe eder. Heparin kofaktör etkisi ile ATIII ün aktivitesini artırır. ATIII yarı ömrü 2.7 gündür. Kuagulasyon serin proteazları ve heparin için 2 kritik bağlanma yeri taşır. Protein C ve Protein S: K vit bağımlı olarak KC sentezlenir. PS ayrıca endotel hücrelerinde, megakaryositlerde ve testiste leydig hücrelerinde de sentezlenir. Hasarlı endotel hücrelerinde trombin ve thrombomodulin oluşumu, PC ve kofaktörü olan PS nin varlığını oluşturur F VIIIa ve Va yı inaktive edilerek fizyolojik antikoagulasyon sağlanır. Fibrinolizis İnhibitörleri: alpha 2 anti-plasmin: Plasmin in ana inhibitörüdür. Kanama Diyatezleri:

4 Primer hemostaz bozuklukları konjenital veya edinsel (malignite, İTP, kollajen doku hastalıkları, kronik böbrek yetersizliği gibi) olabilir. Primer ve sekonder hemostaz bozukluklarının klinik özellikleri genellikle bazı farklılıklar taşır. Sekonder hemostaz bozukluğu Primer hemostaz bozukluğu Peteşi Nadir Karakteristik Derin Hematom Karakteristik Nadir Yüzeyel Ekimoz Sık,büyük ve tek Karakteristik,küçükve çok Hemartroz Karakteristik Nadir Geçikmiş kanama Sık Nadir Yüzeyel kesi. kanama Minimal Sıklıkla Seks Kalıtsal olanı E Sıklıkla K Aile hikayesi olması Sık Nadir Vasküler kanama bozuklukları genellikle hafif-orta şiddette deri ve mukoza (dişeti, burun) kanamaları şeklinde karşımıza çıkar, sıklıkla ekstremitelerde purpurik lezyonlar (palpabl purpura) şeklindedir. Kanama zamanı genellikle normaldir. Bu hastalarda sistemik muayene ile elde edilecek bulgular (purpuranın özelliği, telenjiektaziler, anormal eklem mobilitesi, ateş, böbrek tutulumu, organomegali varlığı) genellikle laboratuvar testlerinden daha anlamlıdır. Kanama eğilimi yaratan başlıca vasküler bozukluklar şunlardır: 1. Kalıtsal vasküler patolojiler Ehlers Danlos sendromu gibi kalıtsal kollajen doku hastalıkları Kalıtsal hemorrajik telenjiektazi gibi vasküler malformasyonlar 2. Edinsel vasküler patolojiler İlaçlar Henoch Schönlein purpurası Skorbüt Vaskülitler [sistemik lupus eritematozus (SLE), poliarteritis nodoza (PAN)]

5 Amiloidoz Trombositopeniler: İlaca bağlı Trombositopeni Mikroanjiopatik hemolitik anemi (DIC, HUS,TTP) Kasabach-Merritt Sendr. Sekestrasyon Konjenital Trombositopeni Sendr. Konjenital amegakaryositik trombositopeni TAR sendr. Wiskott-Aldrich sendr. Neonatal Trombositopeni Edinsel azalmış yapım Malign hst. Depo hst Aplastik durumlar Histiositoz ITP Akut ve Kronik Trombosit fonksiyon bozuklukları: Konjenital Glanzmann Bernard-Soulier Dense cisimcik eksikliği Gri trombosit sendr. Tromboksan yapım kusuru Edinsel KANAMALI HASTAYA LABORATUVAR YAKLAŞIMI

6 Kanama sorunu olan bir hastadan laboratuar testleri istenmeden önce, iyi bir öykü ve fizik muayene ile %90 ına doğru bir ön tanı konulabileceği unutulmamalıdır. Bu ön tanı desteğinde uygun laboratuar testleri istenerek kesin tanıya varılabilir, böylece gereksiz ve masraflı testlerden kaçınılmış olur. İlk aşamada ilk basamak testleri olarak tanımlanan genel tarama tetkikleri istenmelidir. Tüm hastalarda yapılması gereken İlk Basamak Testleri : 1. Tam kan sayımı: Kliniği nedeniyle trombositopeni düşünülen bir hastada bu durum doğrulanır ya da dışlanır. Ayrıca eşlik eden anemi varsa ve eritrositler mikrositer ise kronik kanama atakları, normositer ise akut kanama düşünülür. Anemi, trombositopeni, lökosit değişiklikleri varlığında özellikle akut lösemiler ve kemik iliği tutulumu ile giden başta lenfoma olmak üzere diğer maligniteler ayırıcı tanıya girmelidir. 2. Parmak ucundan hazırlanmış periferik kan yayması: Tam kan sayımındaki trombositopeninin doğrulanması (psödotrombositopeni ekarte edilmelidir), trombosit büyüklüğü, boyanma özelliği, küme oluşturma fonksiyonunu değerlendirmede yardımcı bir tetkiktir. Özellikle bazı hastalıklarda trombosit büyüklüğüne göre ön tanı konulabilir. Bunlardan birkaçı: Hem normal, hem de büyük trombositlerin birarada olduğu immun trombositopenik purpura (İTP), dev trombositlerle karakterize Bernard Soulier sendromu, May Hegglin anomalisi, küçük trombositlerle karakterize Wiskott-Aldrich sendromudur. Ayrıca eritrosit ve lökositler de değerlendirilmelidir. 3. Protrombin zamanı (PT) 4. Aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aptt): PT ve aptt hemostazın ikinci fazını: PT ekstrensek ve ortak yolu, aptt ise intrensek ve ortak yolu değerlendirmek için kullanılır. Heparin kontaminasyonu yokluğunda uzamış aptt değeri konjenital faktör eksikliği, dolaşan antikoagülan veya inhibitöre bağlı olabilir. PT ve aptt değerleri, genellikle, faktör düzeyleri %40 ın altında olmadıkça uzamaz. 5. Kanama zamanı/pfa100 testi. Template kanama zamanı geleneksel olarak ilk istenen tetkiktir. Ancak yeni bir yöntem olan, in-vitro kanama zamanı ölçen trombosit fonksiyonu analizatörü PFA-100 ün kullanıma girmesi ile giderek önemini kaybetmiştir. VonWillebrand hastalığı (vwh) ve bazı trombosit hastalıklarında önemli bir tetkiktir. Eğer anormal bir sonuç alınırsa vwh ile ilgili tetkikler ve trombosit agregasyon testleri istenmelidir. Trombositopeni varlığında trombosit agregasyon testleri yanlış sonuç vereceğinden bu durumda istenmemelidir.

7 Trombin zamanı (TT) ve fibrinojen düzeyi: Son yıllarda ilk basamak testleri içerisinde yer alması gerektiği vurgulanmaktadır. Primer hemostaz bozuklukları için, birinci basamak testlerinin sonucunda elde edilen patolojik bulgulara göre ileri testlere (trombosit fonksiyon testleri, akım sitometrisi ile trombosit yüzey glikoprotein ölçümü, kemik iliği aspirasyonu vb.) geçilir. Başlangıç laboratuvar değerlendirmesinde düşük trombosit sayısı saptanırsa, ikinci örnekle ve periferik yayma ile konfirme edilmelidir. Monospot testi/viral seroloji, kemik iliği aspirasyonu/biyopsisi, trombosit antikoru, otoantikorlar, fankoni aplastik anemisi taraması (DEB testi) hastadaki bulgulara göre istenecek ilave tetkiklerdendir. Primer Hemostaz Defekti İçin Diğer Testler: Trombosit agregasyon testleri ADP, epinefrin, kollajen, trombin, araşidonik asid, ristosetin gibi trombosit agonistleri eklendikten sonra trombosit agregasyonunun derecesini ve paternini ölçer. Bernard Soulier sendromu, Glanzmann trombasteni ve trombosit depo havuz defektlerinde önemli bir tetkiktir. Bernard Soulier sendromu ve Glanzmann trombasteni ile uyumlu sonuçlar alınırsa akım sitometrisi ile trombosit yüzey glikoprotein ekspresyonu direkt olarak saptanmalıdır. Ancak, ilk basamak testleri sonucunda kanama sorunu olduğu düşünülen bir hastada ileri değerlendirmeler, takip ve tedavi Pediatrik Hematoloji Klinikleri tarafından yapılmalıdır. Çocuklarda sık görülen Kanama diyatezleri: Hemofililer FVIII eksikliği (Hemofili A): 1/10000 erkekte görülür. X E BAĞLI RESESİF geçer. (nokta mutasyon ve delesyonlarla hasta erkekten kız çocuklara, taşıyıcı kadınların kız çocuklarının %50 si taşıyıcı, erkek çocukların %50 si hasta olur ). Hem A %70 ailevi, %30 de novo mutasyonla oluşabilir. FVIII plasmada vwf ile kompleks yaparak dolaşır, vwf buralarda taşıyıcı rol oynar ve FVIII i stabilize eder. FVIII in yüksek ve düşük molekül ağırlıklı 2 komponenti vardır. a) FVIII:C (Hemofilili hastalarda azalmıştır).azalma aktivite veya kendisinde olabilir. b) FVIIIR:Ag veya vwf:ag (Hemofilili hastalarda normaldir) Prenatal tanı: hafta fetal kan örneği, hafta koryon villüs biyopsisi. Klinik Belirtiler: Kanama bulguları çeşitlidir. FVIII plasentadan geçmez. Kanama bulguları YD olabilir.genelde ilk kanama sünnet, veya yürüme ile olur.diş eti, hemartroz, ankiloz, GİS, İKK görülebilir. Laboratuvar: APTT uzar. FVIII düzeyi tayini ile tanı konur.

8 Tedavi: -Sert spordan kaçınılır. Aspirin ve diğer trombosit fonksiyonunu bozan ilaçlardan kaçınılır. Hep AŞISI uygulanır. -TDP -FVIII plasma yarı ömrü 8-12 saattir.25 Ü/kg 3 gün verilebilir. 1ü/kg FVIII düzeyini %2 artırır. Profilaksi uygulamaları vardır. -Ağız mukoza kanamalarında EACA verilebilir. -DDAVP FIX eksikliği (Hemofili B): Klinik ve laboratuvar benzerdir. YD döneminde K vit bağlı olduğu için düzey düşük olabilir.tedavi FIX preparatı ( veya TDP verilebilir.1 ü/kg FIX düzeyi %1 artırır. FXI eksikliği (Hemofili C). OR geçer. Von Willebrand Hastalığı: VWF geni 12.kr olup, FVIII ile kompleks oluşturarak onu stabilize eder. Eksikliğinde pıhtılaşma ve trombosit fonksiyonları etkilenir. Tip I: OD, %70-80, vwf yapısı normal, multimerler orantılı olarak azalmıştır. Tip II: OD, VWF anormal yapıdadır.trombosit fonksiyon bozukluğu ön plandadır.(tip IIA,B,M,N alt grupları vardır) Tip III: OR geçer. En ağır form, vwf ve FVIII azalmıştır. Klinik : Cilt ve mukoza kanamaları ön plandadır. Derin kanamalar tip III e özgüdür. Lab: KZ uzamıştır. Tip I de VWF proteini, vwfr:co ve FVIII aktivitesi hafif veya orta derecede, Tip III te belirgin olarak azalmıştır. Tip II de vwf proteini ile FVIII aktivitesi normal veya azalmıştır,elektroforezde büyük multimerler bulunmaz. Tedavi: DDAVP verilebilir. (Tip IIB hariç).tdp, EACA yine verilebilir. Trombositlerin fonksiyon bozukluğu: Salisilat gibi edinsel nedenlerle ya da herediter hastalıklar şeklinde olur. Herediter trombosit fonksiyon hastalıkları trombositin agregasyon, sekresyon veya prokoagülan aktivite işlevlerini engelleyen yapısal bozukluk veya eksiklikler nedeniyle görülür. Kanama zamanı uzamış bir hasta ile ilgilenirken ayrıntılı bir öykü yanında

9 parmak ucundan alınan periferik yaymanın mikroskobik incelemesi de trombosit agregasyon testleri kadar önemlidir. Bernard Soulier Sendromu: 1948 yılında Bernard ve Soulier tarafından tanımlanmış, ve oldukça büyük trombositler yanında trombosit sayısında azalmayla karakterizedir. Bu hastaların trombositleri, yüzeylerindeki glukoprotein Ib-IX-V (GPIb-IX-V) kompleksindeki bozukluk ya da eksiklik nedeniyle subendotelyal matriksteki vwf ye yapışamazlar. Kollajen trombositlerin adhezyonu sırasında gereklidir ve vwf bağlanmasında gereklidir. Agregasyonda ve sekresyonda agonist olarak görev yapar. Trombosit reseptörlerinden birçoğu kolajenle işleme girer. Bunlardan GPVI ve α2β1 trombosit fonksiyonlarında etkilidir ve eksikliği bildirilen az sayıda hasta vardır. Glanzmann Trombastenisi (Glukoprotein IIb-IIIa eksikliği), Glanzmann tarafından 1918 yılında bildirilmiş, Otozomal resesif geçişli olan bu hastalıkta kanama zamanı uzun,trombosit sayıları normaldir. Membranlarındaki GPIIb-IIIa kompleksindeki

10 eksiklik ya da bozukluktan dolayı trombositler agregasyon yapamaz. Agregasyon için kollajen, trombin ve ADP gibi agonist maddeler reseptörleri uyarır ve GPIIb-IIIa reseptörlerine vwf ve fibrinojen bağlanarak diğer trombositlerle çarpraz bağlar oluştururlar ve trombosit yumağı oluşur. Normalde trombositlerin yüzeyinde ortalama 80bin GPIIb-IIIa reseptörü varken Glanzman trombastenisinde agregasyona yetecek sayıda değildir ve yeterli heterodimer oluşturamazlar. Gri Trombosit Sendromu, alfa granül eksikliği olarak ta bilinir..elektron mikroskopunda alfa granüler yoktur. Hastalarda hafif-orta kanamalar ömür boyunca olur. İTP: Ana tr. hücrelerinin tr. ak ları tarafından yıkılmasıdır. Akut- Kronik tipi vardır. Akut İTP: 2-4 yaş arasında, 1-3 hf. önce viral hst-aşı öyküsü, Peteşi/purpura şekli kanama, En ciddi kanama İKK (%1). Tanı: KZ uzama, tr.sayısında azalma. Spontan iyileşme olasılığı yüksek. Ne zaman tedavi? Uzun süren epistaksis, menoraji, hematüri ve GİS kanamalarında kan kaybı riskini azaltmak amacıyla, tr. sayısı ne olursa olsun Tr. sayısı 20000/mm3 ün altında olanlarda ise SSS kanaması riski nedeniyle, yakınmaların derecesi ne olursa olsun tedavi başlanması Hayatı tehdit eden hemoraji: (İKK): İVİG 1gr/kg 2 gün, Steroid 30mg/kg İV, Acil splenektomi