Yoğun bakım hastalarında venöz tromboembolizm

Transkript

1 Yoğun bakım hastalarında venöz tromboembolizm Mehmet Ali HABEŞOĞLU, Füsun ÖNER EYÜBOĞLU Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara. ÖZET Yoğun bakım hastalarında venöz tromboembolizm Yoğun bakım ünitelerinde venöz tromboembolizm (VTE) yaşamı tehdit eden önemli bir klinik sorundur. Yoğun bakım dışı hastalarda bile VTE tanısı oldukça karmaşık olup, tedavisi konusunda klinisyenler arasında fikir birliği yoktur. Yoğun bakım hastalarının heterojen olması, çoğunda tromboz ve kanama riskinin bir arada olması, VTE nin nonspesifik belirti ve bulgularla seyretmesi, tanısal yöntemlerin uygulanabilirliğinin sınırlı olması gibi faktörler hastalığın sıklığının belirlenmesinde, tanı ve tedavisinde güçlüklere neden olmaktadır. Bu yazıda, yoğun bakım hastalarında VTE tanısı, tedavisi ve tromboprofilaksisi ile ilgili çalışmalar derlenerek yoğun bakım ünitelerindeki VTE sorununa dikkati çekmek amaçlanmıştır. Anahtar Kelimeler: Venöz tromboembolizm, yoğun bakım ünitesi, pulmoner tromboemboli, derin ven trombozu. SUMMARY Venous thromboembolism in intensive care unit patients Mehmet Ali HABEŞOĞLU, Füsun ÖNER EYÜBOĞLU Department of Chest Diseases, Faculty of Medicine, Baskent University, Ankara, Turkey. In intensive care units, venous thromboembolism (VTE) is a life threatening, clinically important issue. The diagnosis of VTE is significantly complicated, even in patients except intensive care units and there is no consensus between clinicians about its treatment. The factors such as heterogeneity of intensive care units patients, the association of thrombosis and bleeding risks in the majority of patients, the non-specific signs and symptoms of VTE, the feasibility limitations of diagnostic methods are caused difficulties in the diagnosis and treatment of VTE. In this review, it has been aimed to remind VTE issue in the intensive care units, by review the investigations about the diagnosis, treatment and thromboprophylaxis of VTE. Key Words: Venous thromboembolism, intensive care unit, pulmonary embolism, deep venous thrombosis. Yazışma Adresi (Address for Correspondence): Dr. Mehmet Ali HABEŞOĞLU, Dadaloğlu Mahallesi 39. Sokak No: 6 Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi, Adana Araştırma ve Uygulama Merkezi, Yüreğir ADANA - TURKEY habesma@superonline.com 321 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2010; 58(3):

2 Yoğun bakım hastalarında venöz tromboembolizm Pulmoner tromboemboli (PE), pulmoner arter veya dallarının sistemik derin venlerden kaynaklanan trombüs ile tıkanması sonucu oluşan bir klinik tablodur. Derin ven trombozu (DVT) ve PE birlikte venöz tromboembolizm (VTE) olarak değerlendirilir. PE tüm hastane ölümlerinin %5-15 inden sorumludur. DVT geçiren hastaların yaklaşık %30 unda semptomatik, %50-60 ında ise asemptomatik PE gelişirken, PE gelişen hastaların %82 sinde alt ekstremitelerde DVT saptandığı kaydedilmiştir (1). VTE yoğun bakım ünitesi (YBÜ) hastalarında sık görülen önemli bir mortalite ve morbidite nedenidir. Buna rağmen bu hastalarda VTE riski, tanısı ve profilaksisi ile ilgili veriler yetersizdir. YBÜ hastalarının heterojen olması, çoğunda tromboz ve kanama riskinin bir arada olması, VTE nin asemptomatik ya da nonspesifik semptom ve bulgularla seyretmesi, tanısal yöntemlerin uygulanabilirliğinin sınırlı olması gibi faktörler hastalığın sıklığının belirlenmesinde, tanı ve tedavisinde güçlüklere neden olmaktadır. Bu yazıda, YBÜ hastalarında VTE tanı, tedavi ve tromboprofilaksisi ile ilgili sorunlar güncel bilgiler ışığında tartışılmıştır. YOĞUN BAKIM HASTALARINDA VENÖZ TROMBOEMBOLİZM SIKLIĞI YBÜ hastalarında, mortalite ve morbiditeden asıl sorumlu VTE komplikasyonu PE olduğu halde, PE insidansını veya prevalansını belirleyen sistematik çalışmalar olmadığı için, hastalığın gerçek insidansı bilinmemektedir. VTE sıklığı ile ilgili veriler daha çok DVT taraması çalışmalarına dayanır. En sık kullanılan DVT tarama yöntemi olan kompresyon ultrasonografisi (USG) nin, standart tanı yöntemi olan venografiye göre sensitivitesinin düşük olması nedeniyle saptanabilen DVT insidansı da beklenenin altındadır (2). DVT sıklığını belirleyen çalışmalarda YBÜ ye yatış anındaki DVT (prevalans) ile YBÜ de kalış süresi boyunca yeni ortaya çıkan DVT sıklığı (insidans) ayrı ayrı ele alınmaktadır. YBÜ de USG ile yapılan tarama çalışmalarında cerrahi hastalarında DVT prevalansının %7.5, kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) akut alevlenme nedeniyle yatanlarda %10 olduğu bildirilmiştir (3,4). Hirsch ve arkadaşları dahili YBÜ hastalarında, %61 ine tromboprofilaksi uygulandığı halde, DVT insidansının %33 olduğunu bildirmişlerdir (5). Diğer bir dahili ve cerrahi YBÜ hastalarında yapılan çalışmada 102 olguda DVT insidansı, tromboprofilaksi uygulanmayanlarda %25, mekanik profilaksi uygulananlarda %19, heparin profilaksisi uygulananlarda ise %7 oranında bulunmuştur (6). Tromboprofilaksi uygulanan YBÜ hastalarında VTE insidansı azalmaktadır. Son yıllarda yayınlanan Kanada da 12 dahili-cerrahi yoğun bakım merkezinin dahil edildiği bir yıllık gözleme dayalı çalışmada, hastanın 252 (%2) sinde radyolojik olarak VTE (DVT ya da PE) saptanmıştır. YBÜ ye yatış sırasında DVT prevalansı %0.4, PE prevalansı yine %0.4 olarak bulunmuş; buna karşın YBÜ de yatış sırasında DVT insidansının %1, PE insidansının ise %0.5 olduğu bildirilmiştir. VTE gelişen olguların yaklaşık 2/3 ünün YBÜ de kaldıkları günlerin en az %80 inde tromboprofilaksi uygulandığı vurgulanmıştır (7). RİSK FAKTÖRLERİ Virshow tarafından 1856 yılında tanımlanan damar içi lokal travma, staz ve hiperkoagülabilite VTE ye yol açan üç temel faktördür. Damar duvarı hasarı daha çok travma, cerrahi ya da venöz kateterizasyon sonucu oluşur. Uzun süreli immobilizasyon, uzamış anestezi, konjestif kalp yetmezliği, korpulmonale ve geçirilmiş VTE staz nedenleri arasında sayılabilir. Hiperkoagülabilite ise konjenital ya da malignite, sepsis, östrojen tedavisi ve nefrotik sendrom gibi edinsel nedenlere bağlı olabilir (Tablo 1). YBÜ hastalarının büyük bir kısmı VTE için majör risk faktörüne sahiptir ve bunların da çoğunun sahip olduğu risk faktörü sayısı birden fazladır (8,9). Hastaların çoğu YBÜ ye kabul edildiklerinde immobilizasyon, eşlik eden KOAH, kalp yetmezliği gibi dahili hastalıklar, travma, cerrahi girişimler, paralizi ve malignite gibi nedenlere bağlı olarak yüksek VTE riskine sahiptirler. YBÜ de kaldıkları süre içinde tüm bu nedenlere YBÜ ile ilişkili risk faktörleri de eklenir. Mekanik ventilasyon, sedatif ve paralitik tedavi, santral venöz kateterizasyon ve sepsis YBÜ de yatış ile Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2010; 58(3):

3 Habeşoğlu MA, Öner Eyüboğlu F. Tablo 1. YBÜ hastalarında VTE risk faktörleri. YBÜ ye yatış anında YBÜ ye yatış sırasında Cerrahi-travma İmmobilizasyon Malignite Paralitik tedavi ve sedasyon İnme-paralizi Mekanik ventilasyon Solunum-kalp yetmezliği Santral venöz kateterizasyon Geçirilmiş PE, DVT Sepsis İleri yaş Obezite Oral kontraseptifler Gebelik, postpartum dönem Herediter veya edinsel trombofili YBÜ: Yoğun bakım ünitesi, VTE: Venöz tromboembolizm, PE: Pulmoner emboli, DVT: Derin ven trombozu. ilişkili bulunan risk faktörleri arasındadır. Tromboprofilaksi uygulanmaması da VTE riskini artırmaktadır (8,10). YBÜ hastalarında hiperkoagülabilite herediter veya edinsel nedenlere bağlı olabilir. En sık görülen herediter hiperkoagülabilite nedenlerinin prevalansı ve göreceli VTE gelişme riski Tablo 2 de özetlenmiştir (11). Özellikle birden fazla herediter trombofilik faktöre sahip olan hastalarda masif ve tekrarlayıcı VTE olasılığı artmaktadır. YBÜ koşullarında herediter hiperkoagülabilite faktörlerinin VTE gelişimindeki rolü bilinmemektedir. Crowther ve arkadaşları, YBÜ ye yatan hastalarda aktive protein C/faktör V oranı, protein C ve S düzeyi, antitrombin III düzeyi ve antikardiyolipin antikor düzeyi gibi trombofilik risk faktörlerinin bazal düzeylerinin DVT gelişiminin belirleyicisi olamadığını bildirmişlerdir (12). Edinsel hiperkoagülabilite belirleyicileri arasında lupus antikoagülanı, antikardiyolipin antikoru, homosistein yüksekliği sayılabilir. YBÜ hastalarında tüketime bağlı olarak antitrombin III, protein C ve protein S düzeylerinde düşme VTE ve mortalite riskini artırmaktadır. Bu faktörlerin yerine konmasıyla sepsis, tromboz ve dolayısıyla mortalite riskinin azalacağı düşünülmektedir. İnflamasyon ve koagülasyon kaskadı arasındaki ilişkiyi araştıran çalışmalar son yıllarda hız kazanmıştır (2). Örneğin; sistemik inflamasyon ve organ disfonksiyonu olup rekombinant aktive protein C verilen hastalarda 28 günlük mortalitenin %30.8 den, %24.7 ye düştüğü gösterilmiştir (13). Diğer yandan sepsisi olup antitrombin III verilen hastalarda mortalite oranları değişmemiştir (14). Tablo 2. Herediter trombofili prevalansı ve rölatif VTE riski. Prevalans (%) Herediter trombofili Genel popülasyon VTE li hastalar Rölatif risk Antitrombin III eksikliği Protein C eksikliği Protein S eksikliği Faktör V Leiden mutasyonu Protrombin mutasyonu Hiperhomosisteinemi Faktör VIII yüksekliği VTE: Venöz tromboembolizm. 323 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2010; 58(3):

4 Yoğun bakım hastalarında venöz tromboembolizm Sonuç olarak, VTE risk faktörleri YBÜ ye yatış sırasında ya da daha sonra ortaya çıkabilir; herediter ya da edinsel olabilir. Bu risk faktörlerinin bilinmesi YBÜ deki VTE sorununun farkına varmak ve tromboprofilaksi stratejileri belirlemek açısından önemlidir. YBÜ ye yatış ile ilişkili VTE riskini azaltmak için santral venöz kateterizasyon, sedasyon gibi işlemleri en düşük düzeyde tutmak gerekir (2). YOĞUN BAKIM HASTALARINDA VENÖZ TROMBOEMBOLİZM TANISI VTE tanısında, öncelikle hastalıktan kuşkulanmak ve uygun tanı yöntemini belirlemek için ayrıntılı ve dikkatli bir klinik değerlendirme yapmak gerekir. Hastanede yatan ya da ayaktan başvuran hastalarda DVT ve PE nin klinik olasılığını belirlemek amacıyla kabul görmüş klinik modeller tanımlanmıştır (15,16). Bu modellere göre hastaların taşıdıkları risk faktörleri, semptom ve bulguları matematiksel olarak skorlanarak DVT ve/veya PE düşük, orta ve yüksek klinik olasılıklı olarak sınıflandırılmaktadır. Buna göre, örneğin düşük klinik olasılıklı PE olgusunda basit ve noninvaziv bir yöntem olan D-dimer düzeyinin normal olması halinde PE tanısı ekarte edilirken, D-dimer pozitifse ileri tanısal yöntemlere başvurulmaktadır. Söz konusu skorlama sonuçları PTE şüphesiyle acil servise başvuran hastalardan elde edilmiştir. Bu skorlamaların YBÜ ye yatan hastalardaki güvenilirliği bilinmemektedir. Ollenberg ve arkadaşları PIOPED çalışmasına alınan hasta grubunda Wells ve Wicki nin klinik skorlama modellerinin hastaneye yatan hastalardaki (cerrahi servisi, dahiliye servisi, koroner bakım üniteleri ve YBÜ) tanısal performansının, ayaktan veya acil servise başvuran hastalara göre belirgin olarak düşük olduğunu göstermişlerdir (17). Özellikle cerrahi hastalarında bu modellerin kullanılamayacağı sonucuna varılmıştır. YBÜ hastalarında VTE nin klinik olasılığını belirlemek oldukça güçtür. Zaten hastaların çoğu birden fazla VTE için majör risk faktörüne sahiptir. YBÜ hastalarında gerek DVT gerekse PE tipik klinik bulgularla seyretmemektedir. Hastalar mekanik ventilatöre bağlı veya konfüze oldukları için yakınmaları sorgulanamamaktadır. Analjezik, sedatif ve kas gevşetici verilmesi semptomları maskelemektedir (18). Alt ekstremitelerin fizik muayenesinin DVT tanısına yardımcı olmadığı bildirilmiştir (19). Fizik muayenesi normal olan YBÜ hastalarında USG ile yapılan taramalarda DVT saptanma oranı %10 ile %100 arasında değişmektedir (3,5). Diğer yandan YBÜ hastalarında üst ekstremite DVT göz ardı edilmemelidir. VTE şüphesi olduğu halde trombüs odağı saptanamayan hastalarda USG ile kollarda DVT araştırılmalıdır. Özellikle venöz kateterizasyon uygulanan veya malignitesi olan hastalarda üst ekstremite DVT si daha sık görülmektedir (20). Klinik olarak öngörülemeyen PE de YBÜ de önemli bir sorundur. PE hastanın mekanik ventilatörden ayrılmama nedeni olabilir (5). Mekanik ventilatöre bağlı hastada ani gelişen hipotansiyon, taşikardi veya hipoksemi PE nin habercisi olabilir (18). VTE tanısında kullanılan hiçbir tanı yöntemi tek başına hem yüksek duyarlılık hem de yüksek özgüllüğe sahip değildir. Bazı testlerin pozitif olması [spiral bilgisayarlı tomografi (BT), %85 pozitif prediktif değere sahip] yüksek oranda tanı koydurucu, bazı testlerin ise negatif olması (D-dimer, %95 negatif prediktif değere sahip) yüksek oranda tanıyı dışlayıcıdır. Çoğu yöntem ise [ventilasyon/perfüzyon (V/P) sintigrafisi dahil] genellikle tanısal değildir (21). YBÜ koşullarında bu testlerin uygulanabilirliği ve/veya değerlendirilmesi sorun olmaktadır. Aşağıda YBÜ koşullarında VTE tanısında kullanılan yöntemlerin tanısal değeri, avantaj ve dezavantajları ele alınacaktır. LABORATUVAR İNCELEMELERİ Biyokimyasal incelemeler, arteryel kan gazı, elektrokardiyografi ve akciğer grafisi bulguları PE için spesifik değildir. Normal olmaları PE tanısını dışlamamaktadır (22). Arteryel Kan Gazları Ayaktan başvuran PE hastalarının %10-25 inde arteryel kan gazları normal bulunmaktadır. Bu hastalarda en sık saptanan arteryel kan gazları bulguları hipoksi, normo/hipokapni ve alveoloarteryel gradiyentte (> 20 mmhg) artış olması- Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2010; 58(3):

5 Habeşoğlu MA, Öner Eyüboğlu F. dır. Oysa YBÜ hastalarında arteryel kan gazlarındaki bozulma birçok farklı nedene bağlanabilir. Özellikle entübe hastalarda mekanik ventilatör ayarlarındaki değişiklikler bile arteryel kan gazları değerlerinde bozulmaya yol açabilir. Yine de entübe hastalarda ani gelişen, nedeni açıklanamayan ve düzeltilemeyen hipoksemilerde PE akla gelmelidir. Akciğer Grafisi PE li olguların %20-25 inde akciğer grafisi normaldir. En sık görülen bulgular fokal infiltrasyon, segmenter veya subsegmenter atelektazi, diyafragma elevasyonu, plevral efüzyon ve bu bulguların kombinasyonları şeklindedir. YBÜ hastalarına çoğu zaman yatarak çekildiği için akciğer grafisini değerlendirmek zordur. Söz konusu bulgular değişik etyolojilere bağlı olarak YBÜ hastalarında sıklıkla karşımıza çıkabilmektedir. D-Dimer VTE de spesifik bir fibrin yıkım ürünü olan D- dimer in serum düzeyi genellikle yükselir. D- dimer serum düzeyi, ELISA veya lateks aglutinasyon yöntemleriyle ölçülür. ELISA yönteminin duyarlılığı lateks ve whoole blood aglutination (simplired) testlerinden yüksektir. ELISA yöntemi kullanıldığında serum düzeyinin 500 ng/ml nin altında olması VTE olasılığını %95-99 oranında dışlamaktadır. Ancak hastanede yatan kişilerde D-dimer testinin güvenilirliği azalmaktadır. Brotman ve arkadaşları çalışmalarında hastaneye yatan hastalarda ELISA yöntemi dahil dört farklı yöntemle D-dimer düzeyi baktıklarında, üç günden uzun süre hastanede yatan, yaşı 60 ın üstünde olan ve C-reaktif proteini yüksek olan hastalarda testin duyarlılığının düştüğünü göstermişlerdir (23). Son yıllarda yapılan bir çalışmada YBÜ hastalarında D-dimer in %77 oranında pozitif olduğu ve bunun VTE dışında sepsis, cerrahi girişim, travma ve renal bozukluklar gibi nedenlere bağlı olduğu bildirilmiştir (24). Diğer bir çalışmada YBÜ hastalarında yapılan altı farklı ticari D-dimer testi seri USG ile karşılaştırıldığında, hiçbir testin DVT gelişiminin göstergesi olmadığı görülmüştür (25). Sonuçta, negatif prediktif değeri yüksek bir test olan D- dimer in YBÜ hastalarında çok sayıda VTE dışı nedene bağlı olarak pozitif sonuç vermesi testin kullanılabilirliğini azaltmaktadır. D-dimer, negatif prediktif değeri yüksek bir test olma özelliğini ise korumaktadır. DERİN VEN TROMBOZU İNCELEMESİ Venografi DVT tanısında referans tanı yöntemidir. Bu yöntemle alt ekstremite, pelvis ve vena kava inferior dahil klinik açıdan önemli tüm yerleşim bölgelerindeki trombüsleri saptama avantajı vardır. Ancak YBÜ koşullarında testin uygulanabilirliği sınırlıdır. Stabil olmayan çoğu YBÜ hastası anjiyografi ünitesine nakledilemediği için işlem yapılamamaktadır. Venografi sırasında kontrast madde verilmesi nefrotoksisite riski taşımaktadır. Her ne kadar noniyonik kontrast madde kullanımı nefrotoksisite riskini azaltsa da YBÜ hastalarında dehidratasyon, sepsis, mekanik ventilasyon, cerrahi gibi böbrek yetmezliği için ek risk faktörleri olması venografi çekilebilecek hasta sayısını önemli ölçüde azaltmaktadır. Bu nedenle venografi YBÜ hastalarında ancak DVT şüphesi olup seri kompresyon USG si negatif olan seçilmiş hastalarda başvurulması gereken bir tanı yöntemidir. Kompresyon Ultrasonografisi Klinik pratikte YBÜ koşullarında en sık kullanılan DVT tanı yöntemi kompresyon USG dir. Yöntemin hasta yatak başında uygulanabilmesi ve noninvaziv olması önemli üstünlükleridir. Ancak pelvik venler ve vena kava inferiordaki trombüsleri saptamada yetersizdir. Alt ekstremitelerdeki distal trombüsleri saptamadaki duyarlılığı düşüktür. Semptomatik hastalarda proksimal DVT yi saptamadaki sensitivitesi %95 olup, asemptomatik hastalarda sensitivitesi %62 ye düşmektedir. Distal DVT yi belirlemedeki duyarlılığı düşük olup semptomatik hastalarda %73, asemptomatik olanlarda ise %53 olduğu bildirilmiştir (26). Bu nedenle kalf venlerde (distal) DVT şüphesi olan hastalarda seri USG ile takip yapılmalıdır. Hastanede yatan YBÜ dışı hastalarda yapılan DVT taramasında USG ve venografinin karşılaştırıldığı çalışmalarda USG nin yalancı pozitif sonuç verebileceği vurgulanmıştır (27). 325 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2010; 58(3):

6 Yoğun bakım hastalarında venöz tromboembolizm BT Venografi Diğer bir tanı yaklaşımı da torakal BT anjiyografi ile eş zamanlı alt ekstremitelere BT venografi çekilerek DVT nin tespit edilmesidir. PIOPED II çalışmasında BT anjiyografinin VTE yi saptamadaki sensitivitesi %83 bulunurken, BT venografi eklenmesiyle bu oran %90 a çıkmıştır (28). Diğer çalışmalarda BT venografinin VTE tanısının sensitivitesini %1-27 oranında artırdığı gösterilmiştir (29). BT anjiyografiye BT venografi eklenmesi hastanın maruz kalacağı radyasyon miktarını artıracağı için klinik pratikte yöntemin kullanımını tartışmalı hale getirmiştir. Daha sonra yapılan bir çalışmada BT anjiyografi ve BT venografi kombinasyonu ile BT anjiyografi ve kompresyon USG kombinasyonu karşılaştırıldığında her iki modelin VTE yi doğrulama ya da dışlamada benzer sonuçlar verdiği gösterilmiştir (30). Günümüzde YBÜ hastalarında kompresyon USG ucuz, yatak başı uygulanabilir ve noninvaziv olması ve kontrast madde gerektirmemesi nedeniyle DVT tanısında kullanılan en uygun yöntemdir. PULMONER TROMBOEMBOLİ TANISI V/P Sintigrafisi YBÜ dışı hastalarda yıllarca en çok kullanılan PE tanı yöntemi olmuştur. YBÜ dışında PE şüpheli hastaların yaklaşık %25 inde normal veya normale yakın V/P sintigrafisinin sonucu alınmaktadır ki, testin normal olması PE yi %95-98 civarında dışlamaktadır. Hastaların %10 unda V/P sintigrafisi yüksek olasılıklı sonuç vermekte olup, %80-90 oranında PE tanısını doğrulamakta ve bu hastalara ileri tetkiklere gerek kalmadan antikoagülan tedavi başlanabilmektedir. PE şüphesi olan hastaların yaklaşık %65 inde sintigrafi tanısal değildir (orta veya düşük olasılıklı), bu hastalarda ileri tanısal yöntemlere gereksinim duyulur (21). YBÜ hastasının nükleer tıp ünitesine naklinin her zaman mümkün olmaması, entübe hastalara ventilasyon sintigrafisinin yapılamaması yöntemin uygulanabilirliğini kısıtlamaktadır. YBÜ hastalarının önemli bir kısmında var olan amfizem gibi pulmoner hastalıklar V/P sintigrafisinin yorumlanmasını güçleştirmektedir. Nükleer tıp ünitesine nakledilemeyen unstabil 45 hastaya mobil gama kamera ile yapılan yatak başı perfüzyon sintigrafisi ile PE tanısı olguların ancak %49 unda doğrulanmış ya da dışlanabilmiştir (31). Henry ve arkadaşları 88 i mekanik ventilasyon desteği alan toplam 220 YBÜ hastasıyla 627 YBÜ dışında yatan hastada V/P sintigrafisinin sonuçlarını karşılaştırdıkları çalışmalarında iki grup arasında testin sensitivitesi (sırasıyla %33 ve %38) ve spesifisitesi (sırasıyla %100 ve %96) açısından fark olmadığını göstermişlerdir (32). Halen bu çalışmanın sonuçlarını destekleyen başka çalışmalar olmaması nedeniyle YBÜ hastalarında V/P sintigrafisinin sensitivitesi ve spesifisitesi ile ilgili kesin sonuçlar çıkarmak mümkün görünmemektedir. BT Anjiyografi Son yıllarda birçok merkezde PE tanısında spiral BT pulmoner anjiyografi V/P sintigrafisinin yerini almıştır. En önemli dezavantajı görüntüleme için intravenöz kontrast madde verilmesi gerekmesidir ki orta ve ileri düzeyde böbrek fonksiyonları bozuk olan hastalara BT pulmoner anjiyografi çekilememektedir. BT anjiyografi ile hastanın klinik durumunu açıklayabilecek pnömoni, pnömotoraks, alveoler hemoraji gibi PTE dışı pulmoner patolojileri saptama şansı vardır. Yukarıda bahsedildiği gibi aynı seansta tekrar kontrast madde vermeye gerek kalmadan pulmoner anjiyografi ile beraber BT venografi çekilerek DVT varlığı araştırılabilir. Pulmoner BT anjiyografinin tanısal doğruluğu trombüsün yerleşim ve büyüklüğüne bağlıdır. Santral ve segmental pulmoner arterlere yerleşen trombüsleri saptamadaki sensitivitesinin %85-90, spesifisitesinin ise %90 civarında olduğu bildirilmiştir. Subsegmental trombüsleri saptamadaki duyarlılığı ise %75-50 ye düşmektedir. Detektör sayısının artması ve rekonstrüksiyon teknikleri sayesinde subsegmenter seviyedeki lezyonları göstermedeki sensitivitesi artmaktadır. Multidedektör BT anjiyografinin kullanıldığı PIOPED II çalışmasında testin sensitivitesi %83, spesifisitesi %96 bulunurken, ana ve lober arterlerdeki trombüslerde pozitif prediktif değeri %95, segmental dallarda %68, subsegmental dallarda %25 bulunmuştur (28). BT anjiyografinin sub- Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2010; 58(3):

7 Habeşoğlu MA, Öner Eyüboğlu F. segmental arter dallarındaki trombüsleri saptamadaki duyarlılığının düşük olması izole küçük embolilerin tanısı için ek tanısal yöntemlere başvurulmasını gerektirmektedir. YBÜ dışı hastalarda BT anjiyografi ile saptanamayacak kadar küçük PE lilerin genellikle klinik olarak ciddi bir sorun yaratmayacağı düşünülse de, eğer yüksek klinik olasılık varsa ek tanısal yöntemlere başvurulması (BT teknik olarak yetersizse BT nin tekrarlanması, seri venöz USG, DSA anjiyografi ya da perfüzyon sintigrafisi) önerilmektedir (33). Oysa kardiyopulmoner rezervleri sınırlı olan YBÜ hastasında hipoksi atakları ile birlikte kardiyak aritmiler ve iskemik ataklara yol açabilir. Hastanın mekanik ventilasyondan ayrılmasına engel olabilir ya da ekstübasyon sonrası hipoksi ve nefes darlığı nedeni olabilir. YBÜ hastalarında BT anjiyografisi negatif olan hastalarda VTE tanısını dışlamadan önce bilateral seri USG yapılması gerekmektedir. Pulmoner Anjiyografi PE tanısında altın standart yöntemdir. YBÜ hastalarında pulmoner anjiyografinin uygulanabilirliği venografide olduğu gibi sınırlıdır. Uygun hastalarda alt ekstremite venöz USG, BT anjiyografi veya V/P sintigrafisi gibi yöntemlerin tanısal olmadığı ve klinik şüphesinin devam ettiği durumlarda endikedir. Ekokardiyografi PE kuşkusu olup hemodinamisi stabil olmadığı için diğer tanı yöntemlerine başvurulamayan YBÜ hastalarında ekokardiyografi ilk tanı yöntemi olabilir. Sağ kalpte ya da ana pulmoner arterlere yerleşen trombüsler direkt olarak görüntülenebilir. Transtorasik ekokardiyografi ile %5 oranında sağ kalpte trombüs saptanabilmektedir. Transözefageal ekokardiyografide ise sağ kalpte ve ana bronşiyal arterlerde trombüs saptama şansı yüksektir. PE klinik şüphesi olan 44 olguluk bir seride transözefageal ekokardiyografinin proksimal arterlere yerleşen trombüsleri saptamadaki duyarlılık ve sensitivite ve spesifisitesinin %84 olduğu bildirilmiştir (34). Ekokardiyografi ayrıca ani dispne, siyanoz, akut sağ kalp yetmezliği ve hipotansiyon varlığında, bu tabloyu açıklayabilecek PE dışı aort anevrizması, perikardiyal tamponad ve miyokard infarktüsü gibi diğer patolojilerin ayırıcı tanısını sağlayan değerli bir tanı yöntemidir. Masif PE düşünülen olgularda ise ekokardiyografide sağ ventrikül dilatasyonu, sağ ventrikül sistolik disfonksiyonu, triküspit yetmezliği, pulmoner arter basınç yüksekliği ya da septal paradoks hareket gibi sağ kalpteki hemodinamik değişikliklerin gösterilmesi trombolitik tedavi endikasyonu koydurur. Ayrıca, ekokardiyografide sağ kalp yetmezliği ve patent foramen ovale gibi bulguların saptanması PTE için göreceli olarak kötü prognoz göstergesidir (21). Sonuç olarak; YBÜ hastalarında VTE tanısında yüksek doğruluk oranlarıyla uygulanabilir tanı testi yoktur. Bu hastalarda DVT tanısında tüm eksikliklerine rağmen en kabul edilebilir ve yaygın kullanıma sahip yöntem USG, PE tanısındaki temel tanı yöntemi ise spiral BT dir. Bugünkü bilgiler ışığında DVT şüphesi olan hastalarda Şekil 1, PE şüphesi olan hastalarda Şekil 2 deki tanısal algoritmaların uygulanması önerilebilir (18). Hemodinamisi stabil olmayan hastalar için ilk tanı seçeneği olarak ekokardiyografinin kullanıldığı tanısal algoritma Şekil 3 te verilmiştir (35). YOĞUN BAKIM HASTALARINDA VENÖZ TROMBOEMBOLİZM TEDAVİSİ DVT ve PE de standart tedavi antikoagülan tedavidir. Antikoagülan tedavi ile yeni pıhtı oluşumu, genişlemesi ve fatal pulmoner tromboemboli rekürrensinin engellenmesi amaçlanır. YBÜ hastalarında uygulanacak antikoagülan tedavi protokolü hastadaki kanama riski ve eşlik eden klinik patolojilere göre belirlenmelidir. Buna göre masif olmayan PE ve DVT tedavisinde; Düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH) tedavisinin en az standart heparin tedavisi kadar etkin ve güvenilir bir tedavi olduğu gösterilmiştir. Kanama riski olan hastalarda DMAH tercih edilmelidir. Aktif malignitesi olan hastalarda daha düşük kanama riski taşımaları ve oral varfarine göre kemoterapötik ajanlarla daha az etkileşime girdikleri için, uzun dönem tedavide DMAH ların verilmesi önerilmektedir. 327 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2010; 58(3):

8 Yoğun bakım hastalarında venöz tromboembolizm Derin ven trombozu klinik şüphesi Venöz ultrasonografi Test pozitif Test negatif Tedavi başla Seri venöz ultrasonografi Venografi Test pozitif Test negatif Ek tetkike gerek yok Şekil 1. Yoğun bakım hastalarında önerilen derin ven trombozu tanı algoritması. Klinik pulmoner emboli şüphesi BT anjiyografisi V/P sintigrafisi Test pozitif Negatif/tanısal değil Test negatif Tedavi başla Seri venöz USG Test pozitif Test negatif BT: Bilgisayarlı tomografi, V/P: Ventilasyon/perfüzyon, USG: Ultrasonografi. Ek tetkike gerek yok Şekil 2. Yoğun bakım hastalarında önerilen pulmoner emboli tanı algoritması. DMAH böbrek yoluyla atılmaktadır. Böbrek yetmezliği olanlarda DMAH ların yarı ömürleri uzadığı için standart heparin tedavisi verilmesi daha uygundur. Ciddi karaciğer yetmezliği, gebelik, santral sinir sistemi ve göz cerrahilerinden sonra warfarin kontrendike olduğu için idame tedavisinde DMAH tercih edilmelidir. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2010; 58(3):

9 Habeşoğlu MA, Öner Eyüboğlu F. Unstabil hasta (şok, resüsitasyon) Masif PE kuşkusu Yatak başı ekokardiyografi Sağ ventrikül disfonksiyonu İntrakardiyak/intrapulmoner trombüs Tanısal değil/belirsiz Diğer tanılar (tamponad, aort diseksiyonu) PE tedavisi Spiral BT/pulmoner anjiyografi? Tedavi et PE: Pulmoner emboli, BT: Bilgisayarlı tomografi, Şekil 3. Masif pulmoner emboli şüphesi olan hemodinamisi unstabil hastada önerilen tanı algoritması. Heparin Tedavisi Standart tedavi yaklaşımı olarak U (80 U/kg) unfraksiyone heparin (UFH) İntravenöz bolus olarak uygulandıktan sonra idame tedavide 1000 U/saat ya da 18 U/kg/saat şeklinde infüzyona devam edilir. Bolustan dört-altı saat sonra aktive tromboplastin zamanı bakılarak normal üst değerin katı olacak şekilde doz ayarlanır. Doz ayarlama protokolü Tablo 3 te özetlenmiştir. Genellikle beş-yedi günlük heparin tedavisi yeterlidir. UFH tedavisinin ilk 24 saati içinde kontrendikasyonu yoksa oral warfarin başlanmalı ve dozu protrombin zamanı kontrol değerinin katı ya da INR (International Normalisation Ratio) arasında olacak şekilde ayarlanmalıdır. Oral warfarin başlama dozu genellikle 5 mg/gün olup, genç obez hastalarda mg/gün dozla başlanabilir. Kronik alkol kullanımı, malnütrisyon, bilinen karaciğer hastalığı olan ve 80 yaşından büyük hastalarda daha düşük dozla (2 mg/gün) başlanmalıdır. UFH tedavisine en az beş gün devam etmek şartıyla hedef INR düzeyi elde edildikten sonra heparin tedavisi kesilir. UFH tedavisinin uzaması heparine bağlı trombositopeni gelişme riskini artırmaktadır. DMAH Tedavisi Standart UFH ye göre daha uzun yarı ömürlü, subkütan uygulanan, kanama ve immün trom- Tablo 3. Heparin tedavi dozunun ayarlanması. Değişken Başlangıç tedavi dozu aptt < 35 saniye (1.2 x kontrol) aptt saniye ( x kontrol) aptt saniye ( x kontrol) aptt saniye (2.3-3 x kontrol) aptt > 90 saniye (> 3 x kontrol) aptt: Aktive parsiyel tromboplastin zamanı. Heparin dozu 80 U/kg bolus, sonra 18 U/kg/saat infüzyon. 80 U/kg rebolus, sonra infüzyon hızını 4 U/kg/artır. 40 U/kg rebolus, sonra infüzyon hızını 2 U/kg/saat artır. Heparin dozuna aynen devam. İnfüzyon hızını 2 U/kg/saat azalt. İnfüzyonu 1 saat durdur, sonra infüzyon hızını 3 U/kg/saat azalt. 329 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2010; 58(3):

10 Yoğun bakım hastalarında venöz tromboembolizm bositopeni riski daha düşük olan ve kanama yönünden gebelik dışında rutin laboratuvar izlemi (faktör Xa aktivitesi) gerektirmeyen ilaçlardır. Masif embolili olgularda DMAH lar önerilmemektedir. DMAH tedavisi başlanan hastalarda UFH tedavisinde olduğu gibi ilk 24 saat içinde oral warfarin eklenerek en az beş günlük DMAH tedavisinden sonra tedaviye oral warfarin ile devam edilebileceği gibi VTE nin uzun dönem tedavisine DMAH larla devam edilebilir. VTE nin başlangıç ve idame tedavisinde kullanılan DMAH ların tedavi protokolleri Tablo 4 te verilmiştir. Trombolitik Tedavi Trombolitik tedavi hemodinamik olarak stabil olmayan masif pulmoner tromboembolide verilir. Trombolitik tedavi mevcut trombüsü hızla eriterek, pulmoner perfüzyon, hemodinamik değişiklikler, gaz alışverişi ve sağ kalp fonksiyonlarında erken dönemde belirgin düzelme sağlar. PE nin kaynağı olan venöz trombüsün eliminasyonu rekürrens riskini azaltır. Ayrıca, erken ve Tablo 4. Düşük molekül ağırlıklı heparinler ile venöz tromboembolizm tedavisi. DMAH Doz 24 saatte/subkütan Enoksaparin 1 mg (100 IU)/kg 2 x mg/kg 1 x 1 Nadroparin 0.1 ml/10 kg 2 x 1 (85.5 IU/kg) (2 x 1) 171 IU/kg 1 x 1 Deltaparin 100 IU/kg 2 x IU/kg 1 x 1 DMAH: Düşük molekül ağırlıklı heparin. hızlı pıhtı rezolüsyonu kronik vasküler obstrüksiyon ve tromboembolik pulmoner hipertansiyon gelişimini önleyebilir. Hemodinamik bozulma olmadığı halde sağ kalp disfonksiyonu olan hastalarda, yeterince karşılaştırmalı prospektif çalışma olmaması nedeniyle, trombolitik tedavi verilmesi tartışmalıdır. Günümüzde trombolitik tedavide rt-pa, streptokinaz ve ürokinaz kullanılmaktadır. Trombolitik ajanların uygulama protokolleri Tablo 5 te özetlenmiştir. PE li olgularda yapılan randomize kontrollü çalışmalarda iki saat rt-pa infüzyonu sonrasında diğer ajanlara göre çok daha hızlı bir şekilde pulmoner arter basıncında ve vasküler direncinde azalma olduğu gösterilmiştir. Ancak 24 saat sonunda ve daha ileriki zaman periyotlarında tüm ajanların benzer etkinlik ve güvenilirliğe sahip oldukları görülmüştür (36). İntrakraniyal veya intraspinal hastalıklar, 10 gün içinde geçirilmiş operasyon veya biyopsi, son altı ay içinde geçirilmiş majör kanama, hipertansiyon (sistolik > 200 mmhg, diyastolik > 100 mmhg), endokardit, perikardit, anevrizma ve kanama diyatezi varlığında trombolitik tedavi kontrendikedir. Bu nedenle YBÜ de trombolitik tedavi uygulanabilecek hasta sayısı oldukça azdır. VENÖZ TROMBOEMBOLİZMDE GİRİŞİMSEL TEDAVİ YÖNTEMLERİ Yaşamı tehdit eden, masif PE olgularında yüksek kanama riski nedeniyle trombolitik tedavi verilememesi veya bu tedavinin başarısız olduğu durumlarda kateter aracılı trombolizis, perkütan embolektomi, trombüs fragmantasyon teknikleri ve balon anjiyoplasti gibi girişimsel tedavi Tablo 5. Venöz tromboembolizmde trombolitik tedavi. Ajan Yükleme dozu intravenöz İnfüzyon dozu saatte Tedavi süresi Streptokinaz IU/30 dakika IU/saat PE: 24 saat DVT: saat Ürokinaz 4400 IU/10 dakika 4400 IU/kg/saat PE: 12 saat DVT: Onaylanmamış Doku tipi plazminojen Gerekmiyor 50 mg/saat PE: 2 saat aktivatörü (rt-pa) DVT: Onaylanmamış PE: Pulmoner emboli, DVT: Derin ven trombozu. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2010; 58(3):

11 Habeşoğlu MA, Öner Eyüboğlu F. yöntemleri önem kazanmaktadır. Ancak bu yöntemlerin kullanıldığı çalışmalarda olgu sayısı sınırlı olup, kateter teknikleriyle diğer tedavi yöntemlerini karşılaştıran randomize kontrollü çalışmalar yoktur. Bu nedenle kateter aracılı tedavilerin rutin uygulanmaları önerilmemekle birlikte durumu kritik, seçilmiş olgularda denenebilirler (37). Uygulanacak girişimsel tedavi yöntemi radyoloji ünitesinin olanakları ve girişimsel radyoloji uzmanının deneyimine göre belirlenmelidir. Tedavi başarısı trombüs yaşı ile ilişkilidir. Semptom süresi ve anjiyografi bulguları trombüs yaşının belirlenmesine yardımcı olur. Genellikle trombüs yaşı üç haftadan küçük olan olgularda girişimsel tedavi yöntemlerinin başarısı daha yüksektir (38). YOĞUN BAKIM ÜNİTESİNDE TROMBOPROFİLAKSİ STRATEJİLERİ VTE önlenebilir bir mortalite ve morbidite nedenidir. Medikal tromboprofilaksi uygulanan cerrahi ve dahili YBÜ hastalarında VTE gelişme riski dramatik olarak azalmaktadır. Buna karşın YBÜ lerde tromboprofilaksi uygulanma oranı %33 ile %100 arasında değişmekte olup ortalama %69 civarındadır (39). YBÜ hastalarında tromboprofilaksi mekanik ve farmakolojik yöntemlerle uygulanabilmektedir. Mekanik profilakside antiembolik çoraplar ve pnömatik kompresyon araçları kullanılmaktadır. Antiembolik çorapların bacak venlerinin lümenini daraltıp venöz stazı önleyerek etki ettikleri tahmin edilmektedir. YBÜ hastalarında uygulanabilirlik ve etkinlikleri sınırlıdır. Açık yarası olan hastalarda kullanılamazlar. Obez, bacağı ödemli hastalarda ya da bacakta kaymaları sonucu gelişen turnike etkisi ile vazokonstrüksiyon, geriye doğru kan akımı ve venöz staza yol açabilirler. Zamanla elastik özelliklerini kaybetmektedirler. Pnömatik kompresyon cihazları, harici elektrikli kompresörlerle bacağın değişik kısımlarına yerleştirilen cuffları dönüşümlü olarak şişirerek kan akımını hızlandırır ve venöz stazı önlerler. Bilinmeyen bir mekanizma ile endojen fibrinolitik aktiviteyi artırırlar (40). Periferik arter hastalığı olanlarda ve daha önce herhangi bir profilaksi yöntemi uygulanmadığı halde 72 saatten uzun süre immobil kalan hastalarda yeni gelişen trombüsleri harekete geçirerek emboliye yol açma riskleri nedeniyle kontrendikedirler. VTE açısından yüksek risk grubuna giren YBÜ hastalarında, çok yaygın kullanılmasına rağmen mekanik profilaksinin, etkili olduğuna dair kanıtlar azdır (41). VTE nin medikal profilaksisinde düşük doz subkütan UFH, doz ayarlı standart heparin tedavisi, DMAH lar ve vitamin K antagonistleri kullanılabilmektedir. Subkütan heparin etkin, nispeten ucuz, uygulaması kolay, laboratuvar izlemi gerektirmeyen bir tromboprofilaksi yöntemi olup, majör kanama riski diğer yöntemlerden farklı değildir. Standart heparin ile tromboprofilaksi etkili olmasına rağmen laboratuvar izlemi gerektirmesi nedeniyle tercih edilmemektedir. Vitamin K antagonistlerinin ise hem laboratuvar izlemi gerekmekte hem de etkileri geç başlamaktadır. YBÜ hastalarında önerilen tromboprofilaksi stratejileri aşağıda özetlenmiştir; YBÜ ye yatan her hasta trombozis riski açısından değerlendirilmeli ve mümkün olan en kısa zamanda uygun bir tromboprofilaksi yöntemi başlanmalıdır. Başlanacak tromboprofilaksi seçeneği kanama ve trombozis riski göz önünde bulundurularak her hasta için özel olarak belirlenmelidir. Genel olarak, DMAH ya da subkütan düşük doz heparin ile medikal profilaksi, tek başına mekanik profilaksiye tercih edilmelidir. Düşük ve orta trombozis riski olanlarda subkütan düşük doz heparin; majör travma, spinal kord yaralanması, majör kanser cerrahisi ya da diz ve kalça cerrahisi uygulanan yüksek trombozis riski olan hastalarda ise DMAH ile profilaksi önerilmektedir. Buna karşın kanama riski yüksek olan hastalarda kanama riski azalana kadar mekanik profilaksi başlanarak daha sonra medikal profilaksi ile devam edilebilir. Medikal ve mekanik yöntemlerin bir arada uygulandığı kombine profilaksinin koruyuculuğu daha yüksek olabilir, ancak YBÜ hastalarında bu konuda yapılmış yeterli çalışma yoktur (Tablo 6). Uygulanan profilaksi yöntemi her gün gözden geçirilerek hastanın klinik durumuna göre gerektiğinde değiştirilmelidir. 331 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2010; 58(3):

12 Yoğun bakım hastalarında venöz tromboembolizm Tablo 6. Yoğun bakım hastalarında tromboprofilaksi önerileri. Trombozis riski Kanama riski Profilaksi önerisi Orta Düşük Düşük doz heparin (2 x 5000 U subkütan) Yüksek* Düşük DMAH Orta Yüksek Mekanik profilaksi Kanama riski azalınca düşük doz heparin Yüksek Yüksek Mekanik profilaksi Kanama riski azalınca DMAH * Yüksek trombozis risk grubu: Majör travma, spinal kord yaralanması, majör kanser cerrahisi ya da diz ve kalça cerrahisi. DMAH: Düşük molekül ağırlıklı heparin. Kanama riski artmadıkça girişimsel işlemler ve cerrahi nedeniyle tromboprofilaksiye ara verilmemelidir. Asemptomatik hastalarda rutin DVT taramasına gerek yoktur. Ancak seçilmiş yüksek riskli hastalara bir kez alt ekstremitelere kompresyon USG yapılarak DVT saptananlara tedavi, diğerlerine profilaksi uygulanmalıdır. YBÜ den çıkarılan hastaların tromboprofilaksisine izlendikleri kliniklerde devam edilmelidir. Her YBÜ kendi profilaksi politikasını belirlemeli ve bunu yeni gelişmeler doğrultusunda periyodik olarak güncellemelidir. Sonuç olarak; YBÜ hastalarında VTE, tanısı ve tedavisi sorun olan önemli bir mortalite ve morbidite nedenidir. Bu sorunun çözülmesi için öncelikle klinisyenlerin hastalığın farkında olması gerekmektedir. Ülkemizde YBÜ lerde VTE insidansı ve prevalansı tespit edilerek ülke koşullarına uygun tanı ve tedavi stratejileri belirlenmelidir. KAYNAKLAR 1. Moser KM, Fedullo PF, LitteJohn JK, et al. Frequent asymptomatic pulmonary embolism in patients with deep venous thrombosis. JAMA 1994; 271: Cook DJ, Crowther MA, Meade MO, et al. Prevalance, incidence, and risk factors for venous thromboembolism in medical-surgical intensive care unit patients. J Crit Care 2005; 20: Harris LM, Curl RC, Booth FV, et al. Screening for asymptomatic deep vein thrombosis in surgical intensive care patients. J Vase Surg 1997; 26: Schonhofer B, Kohler D. Prevalence of deep-vein thrombosis of the leg in patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease. Respiration 1998; 65: Hirsch DR, Ingenito EP, Goldhaber SZ. Prevalence of deep venous thrombosis among patients in medical intensive care. JAMA 1995; 274: Marik PE, Andrews L, Maini B. The incidence of deep venous thrombosis in ICU patients. Chest 1997; 111: Patel R, Cook DJ, Meade MO, et al. Burden of illness in venous thromboembolism in critical care: a multicenter observational study. J Crit Care 2005; 20: Cook D, Attia J, Weaver B, et al. Venous thromboembolic disease: an observational study in medical-surgical intensive care unit patients. J Crit Care 2000; 15: Selby R, Geerts WH. Venous thromboembolism: risk factors and prophylaxis. Semin Respir Crit Care Med 2000; 21: Geerts W, Cook D, Selby R, et al. Venous thromboembolism and its prevention in critical care. J Crit Care 2002; 17: International Consensus Statement: thrombophilia and venous thromboembolism. Int Angiol 2005; 24: Crowther MA, Cook DJ, Meade M, et al. Baseline thrombophilic markers do not predict venous thrombosis in medicalsurgical ICU patients. J Thromb Heamost 2003; 1: Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, et al. Recombinant human protein C Worldwide Evaluation in Severe Sepsis (PROWESS) Study Group. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis. N Engl J Med 2001; 344: Baudo F, Caimi TM, de Cataldo F, et al. Antithrombin III (ATIII) replacement therapy in patients with sepsis and/or postsurgical complications: a controlled double-blind, randomized, multicenter study. Intensive Care Med 1998; 24: Wells PS, Anderson DR, Rodger M, et al. Derivation of a simple clinical model to categorize patients probability of pulmonary embolism: increasing the models utility with the SimpliRED D dimer. Thromb Haemost 2000; 83: Wicki J, Perneger TV, Junod AF, et al. Assessing clinical probability of pulmonary embolism in the emergency ward: a simple score. Arch Intern Med 2001; 161: Ollenberger GP, Worsley DF. Effect of patient location on the performance of clinical models to predict pulmonary embolism. Thrombosis Research 2006; 118: Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2010; 58(3):

13 Habeşoğlu MA, Öner Eyüboğlu F. 18. Cook D, Douketis J, Crowther MA, et al. The diagnosis of deep venous thrombosis and pulmonary embolism in medical-surgical intensive care unit patients. J Crit Care 2005; 20: Cook D, McMullin J, Hodder R, et al. Prevention and diagnosis of venous thromboembolism in critically ill patients: a Canadian survey. Critical Care 2001; 5: Munoz FJ, Mismetti P, Poggio R, et al. Clinical outcome of patients with upper-extremity deep vein thrombosis: results from the RIETE registry. Chest 2008; 133: Kearon C. Diagnosis of pulmonary embolism. CMAJ 2003; 168: Arseven O. Venöz tromboembolizm. Çöplü L, Kaya A (editörler). Solunum Hastalıkları. Ankara: Poyraz Tıbbi Yayıncılık, 2007; 31: Brotman DJ, Segal JB, Jani JT, et al. Limitations of D-dimer testing in unselected inpatients with suspected venous thromboembolism. Am J Med 2003; 114: Shitrit D, Izbicki G, Shitrit AB, et al. Prognostic value of a new quantitative D-dimer test in critically ill patients 24 and 48 h following admission to the intensive care unit. Blood Coagul Fibrinolysis 2004; 15: Crowther MA, Cook DJ, Griffith LE, et al. Neither baseline tests of molecular hypercoagulability nor D-dimer levels predict deep venous thrombosis in critically ill medicalsurgical patients. Intensive Care Med 2005; 31: Fraser JD, Anderson DR. Deep venous thrombosis: recent advances and optimal ınvestigation with US. Radiology 1999; 211: Tomkowski WZ, Davidson BL, Wisniewska J, et al. Accuracy of compression ultrasound in screening for deep venous thrombosis in acutely ill medical patients. Thromb Haemost 2007; 97: Stein PD, Fowler SE, Goodman LR, et al. PIOPED II Investigators. Multidetector computed tomography for acute pulmonary embolism. N Engl J Med 2006; 354: Goodman LR, Stein PD, Beemath A, et al. CT venography for deep venous thrombosis: continuous images versus reformatted discontinuous images using PIOPED II data. Am J Roentgenol 2007; 189: Goodman LR, Stein PD, Matta F, et al. CT venography and compression sonography are diagnostically equivalent: data from PIOPED II. Am J Roentgenol 2007; 189: Jolliet P, Slosman DO, Ricou B, et al. Pulmonary scintigraphy at the bedside in intensive care patients with suspected pulmonary embolism. Intensive Care Med 1995; 21: Henry JW, Stein PD, Gottschalk A, et al. Scintigraphic lung scans and clinical assessment in critically ill patients with suspected acute pulmonary embolism. Chest 1996; 109: Stein PD, Woodard PK, Weg JG, et al. PIOPED II Investigators. Diagnostic pathways in acute pulmonary embolism: recommendations of the PIOPED II investigators. Radiology 2007; 242: Vieillard-Baron A, Qanadli SD, Antakly Y, et al. Transesophageal echocardiography for the diagnosis of pulmonary embolism with acute cor pulmonale: a comparison with radiological procedures. Intensive Care Med 1998; 24: Konstantinides SV. Contemporary diagnostic algorithm for the hemodynamically unstable patient with suspected massive pulmonary embolism. In: Konstantinides SV (ed). Management of Acute Pulmonary Embolism. New Jersey: Humana Press, 2007: Arcasoy SM, Vachani A. Local and systemic thrombolytic therapy for acute venous thromboembolism. Clin Chest Med 2003; 24: Büller HR, Agnelli G, Hull RD, et al. Antithrombotic therapy for venous thromboembolic disease: The Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126: Uflacker R. Interventional therapy for pulmonary embolism. J Vasc Interv Radiol 2001; 12: Geerts W, Selby R. Prevention of venous thromboembolism in the ICU. Chest 2003; 124: Comerota AJ, Chouhan V, Harada RN, et al. The fibrinolytic effects of intermittent pneumatic compression: mechanism of enhanced fibrinolysis. Ann Surg 1997; 226: Limpus A, Chaboyer W, McDonald E, et al. Mechanical thromboprophylaxis in critically ill patients: a systematic review and meta-analysis. Am J Crit Care 2006; 15: Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2010; 58(3):