O.M.Ü. T p Dergisi 21(2): , Ondokuz May s Üniversitesi, T p Fakültesi, nfeksiyon Hastal klar ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal, SAMSUN

Transkript

1 O.M.Ü. T p Dergisi 21(2): , 2004 Dr. Nuriye TAfiDELEN FIfiGIN Ondokuz May s Üniversitesi, T p Fakültesi, nfeksiyon Hastal klar ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal, SAMSUN Mikroorganizmalar n ve yap tafllar n n, immun sistem ile karfl laflmalar sonucu, inflamatuar mediatörler n afl r sal n m sepsis ile sonuçlan r. in etyolojisinde tüm mikroorganizmalar rol oynayabilmekle birlikte, son y llarda gram pozitif mikroorganizmalar ile oluflan sepsis insidans nda art fl bildirilmektedir. in mortalite ve morbiditesi halen yüksektir. nflamasyon ve koagulasyon sistemlerinin iliflkisini moleküler düzeyde ortaya koyan bilgiler, sepsisin tedavisinde yeni geliflmelere neden olmaktad r. Bu derlemede sepsisin patofizyolojisi ve koagülasyon ile inflamasyon aras ndaki iliflkiler tart fl lm flt r. Anahtar kelimeler: ve koagülasyon sistemi results from the overproduction of inflammatory mediators as a consequence of the interaction of the immune system with microorganisms and their constituents. Although all microorganisms can play a role in etiology of sepsis, gram positive microorganisms are reported frequently in the last period as the causative agents in sepsis. Mortality and morbidity of sepsis are still high. Advances in the understanding of the molecular mechanisms that control clotting and inflammation have led to the successful development in the sepsis therapy. In this review, the pathophysiology of sepsis and the relationship of coagulation to inflammation are discussed. Key words: and coagulation system G R fi Yüzy llard r insanlar n varl n ciddi flekilde tehdit eden bir hastal k olan sepsis, antik ça lardan beri bilinmesine ve modern t p taraf ndan üzerinde say s z araflt rma yap lmas na ra men, halen mortalite ve morbiditesini koruyan önemli bir klinik durumdad r. vücudun infeksiyona karfl verdi i sistemik inflamatuvar cevap olarak tan mlanmaktad r. nfeksiyon varl ya kan kültür pozitifli i ya da vücudun herhangi bir yerindeki kültür pozitifli i ile tespit edilmelidir. ve sepsis ile ilgili tan mlamalar çok çeflitli olmakla birlikte, bu terminolojiye aç kl k getirmek amac yla 1991 y l nda American College of Chest Physicians ve Society of Critical Care Medicine birlikte sepsis ile ilgili tan mlamalar ve s n flamalar gelifltirmifllerdir (1,2) (Tablo I). Aral k 2001 tarihinde yap lan uluslararas sepsis tan mlama konferans nda, 1992 y l nda yap lan tan mlamalar yeniden de erlendirilmifl, genel olarak tüm ihtiyaçlar karfl - lamamas na ra men bu tan mlar n aynen geçerlili ini korumas gerekti i ile ilgili görüfl birli ine var lm flt r (2). Bu tan mlamalar n sepsis evrelerini belirlemede yetersiz oldu u kabul edilmekte ve sepsis evrelerini belirlemede PI- RO (predispozan faktörler, infeksiyon, konak cevab, organ fonksiyon bozuklu u) sistemi öne sürülmektedir (2). Ancak PIRO sisteminin çok primitiv oldu u ve gelifltirilmeye ihtiyaç duydu u görüflü ifade edilmektedir (3). Son y llarda sepsisin patofizyolojisinde, özellikle de koagülasyon sisteminde önemli geliflmeler olmufltur. Bu geliflmelere paralel olarak, yeni tedavi modelleri gelifltirilmifltir. Bu 100

2 Nisan-Haziran 2004 Tablo I. le lgili Tan mlamalar. nfeksiyon Bakteriyemi Mikroorganizmalar n normalde bulunmad bir vücut bölgesine girmesi, ço almas ve kona a zarar vermesi Kanda bakterinin bulunmas ki veya daha fazla parametrenin bulunmas Sistemik inflamatuvar cevap sendromu (SIRS) A r sepsis Septik flok Yan ts z septik flok - Vücud s cakl n n 38 C üzerinde veya 36 C alt nda olmas - Kalp tepe at m n n >90/dak olmas - Solunum say s n n >20/dak veya PaCO2 <32 mmhg n n olmas - Lökosit say s n n >12000/mm 3 veya <4000/mm 3 olmas veya periferik yaymada >%10 çomak görülmesi SIRS ile birlikte ispatlanm fl infeksiyonun olmas ile birlikte organ disfonksiyonu, hipoperfüzyon veya hipotansiyon bulgular n n olmas (hipoperfüzyon ve perfüzyon bozuklu unda, laktik asidoz, oligüri veya mental durumda akut de ifliklik bulunabilir) te yeterli s v tedavisine ra men, hipotansiyon ile birlikte perfüzyon bozuklu u belirtilerinin (laktik asidoz, oligüri, akut mental de ifliklik) devam etmesi durumu Hiçbir etkili tedaviye yan t vermeyen ve bir saatten uzun süren septik flok yaz da da sepsis irdelenirken, özellikle koagülasyon sistemi üzerinde durulmufltur. EP DEM YOLOJ in insidans 1930 lu y llardan beri artmaktad r (4) y l nda 73.6/ olarak bildirilen sepsis insidans, y llar içinde artarak, 1987 y l nda 175.9/100000, 2000 y l nda ise 240.4/ oran na ulaflm flt r (4,5). Bu artm fl insidans n nedenleri, sitotoksik ve immünosüpresif ilaçlar n kullan m nda artma, intravasküler kateter gibi invaziv aletlerin giderek daha fazla kullan m, sepsise yatk nl k oluflturan hastal klarda yaflam süresinin uzamas ve antibiyoti e dirençli olan organizmalar n neden oldu u infeksiyonlar n artmas d r (4). Predispozan faktörler aras nda, immunsüpresif durum, genetik polimorfizim, kanser ve kardiyovaskuler hastal klar n birlikteli i say lmaktad r (3). bir çok farkl mikroorganizma taraf ndan oluflturulabilmektedir.bunlar bakteriler, virusler, mantarlar ve parazitler fleklinde s n fland r labilir. Toplumdan kazan lm fl sepsis olgular nda en s k izole edilen mikroorganizmalar Escherichia coli (%22), Streptococcus pneumoniae (%16) ve Staphlococcus aureus dur (%12) (6). Nozokomiyal sepsiste ise etken mikroorganizmalar 1950 li y llarda gram pozitif bakteriler (S. aureus, S. pyogenes) iken, genifl spektrumlu antibiyotiklerin kullan lmas ile gram negatif mikroorganizmalar oran nda art fl tespit edilmifltir (7). Son y llarda 3. kuflak sefalosporinler ve kinolonlar gibi gram negatif mikroorganizmalara etkinli i yüksek antimikrobiyallerin kullan ma girmesi, uzun süreli kal c intravasküler kateter ve de iflik vücud içi protez uygulanmas n n artmas, gram pozitif mikroorganizmalar n etken olma s kl n da artt rm flt r (8). Ayr ca fungal mikroorganizmalar n insidans nda da 1979 y l ndan 2000 y l - na gelindi inde %207 oran nda art fl izlenmifltir (2). Bunun yan s ra sepsis geliflen hastalar n %65 inde tek, %20 sinde ise birden fazla mikroorganizma tespit edilmektedir (9). PATOGENEZ patogenezindeki yeni geliflmeler, tan ve tedavideki yenilikleri de beraberinde getirmektedir. Üzerinde en fazla yo unlafl lan gram negatif bakteri sepsisidir. Gram negatif bakterilerin hücre duvar n içte peptidoglikan tabaka, d flta lipopolisakkaritler, proteinler ve fosfolipitler oluflturur. Lipopolisakkarit taba- 101

3 Dr. Nuriye TAfiDELEN FIfiGIN O.M.Ü. T p Dergisi Cilt: 21 No. 2 kada yer alan endotoksin molekülü hücre membran nda kald sürece inaktiftir. Hücrenin h zla büyümesi veya hücre y k m s ras nda aç a ç kan endotoksin ve bu molekülün en iç k sm nda yer alan lipid A maddesi, sepsisteki olaylar dizisini bafllatan anahtar moleküllerdir (10). Bunun yan nda toksik flok sendromu toksini-1 (TSST-1), pirojenik ekzotoksin A, gram pozitif bakteri veya mantar hücre duvar yap lar, viral ve mantar antijenleri sepsis kaskad n bafllatabilir (4,11,12). fizyopatolojisi oldukça karmafl kt r. Mikroorganizmalar n hücresel yap lar ve toksinleri, dolafl mdaki mononükleer fagositleri, endotel hücrelerini ve di er farkl bir çok hücreyi uyararak güçlü mediyatörlerin sal nmas - na neden olurlar. Bunlar n en önemlileri; tümör nekrosis faktör alfa (TNF-a), interlökin- 1 (IL-1), interlökin- 2 (IL-2), interlökin- 6 (IL-6) ve trombosit aktive edici faktör dür (PAF) (4,11 19). Mediyatörlerin sal n m n takiben koagülasyon sistemi, kompleman sistemi, fibrinolizis ve kinin sistemi aktive olur (4,16 18). Tümör nekrosis faktör alfa sepsis patogenezinde merkezi rol oynar. Yap lan çal flmalarda, TNF, IL-1 ve IL-6 n n plazma düzeylerinin yüksek olmas ile mortalite aras nda do ru bir orant oldu u gösterilmifltir (16,18,19). Tümör nekrosis faktör alfa, IL-1 ve PAF sal nmas ndan sonra, araflidonik asit; lökotrienler, tromboksan A2 ve özellikle prostaglandin E2 ve prostaglandin I2 olmak üzere prostaglandinleri oluflturacak flekilde metabolize olur. nterlökin-1 ve IL-6 T hücrelerini aktive ederek, granülosit-monosit koloni stimüle edici faktör, gama interferon, IL-2 ve IL-4 oluflmas n sa lar. Ayr ca endotoksin, tromboksan A2, TNF, IL-1 ve lökotrienler endotel permeabilitesinin art fl na neden olur. Kompleman sisteminin aktivasyonu ile aç - a ç kan C3a ve C5a gibi anafilotoksinler, sepsis fizyopatolojisinde yer alan bir dizi inflamatuvar olaydan sorumludurlar (19). Kompleman sisteminin stimülasyonu ve polimorfonükleer hücre (PNL) aktivasyonu ile birlikte bazofil ve mast hücrelerinden histaminin sal n m n n artmas sonucu, düz kaslarda vazokonstriksiyon, kapiller permeabilitede artma ve hipotansiyonda derinleflme oluflur (19). Endotel permeabilitesini art ran bir baflka faktör de nötrofillerin degranülasyonu sonucunda aç a ç kan toksik oksijen radikalleri ve lizozomal enzimlerdir. Permeabilitenin artmas ve endotel hasar, mikrotrombüslerin oluflumunu kolaylaflt r r. Endotel hasar ve mikrotrombüsler, organ yetmezli inin geliflmesine katk da bulunur. te en s k karfl lafl lan organ yetmezli i akci er, karaci er, böbrek ve kalp yetmezli idir (13,16). ve septik flokta hemostaz dengesinde meydana gelen de iflimler nedeniyle yayg n damar içi p ht laflmaya zemin haz rlanmakta olup, bu tablonun geliflmesi yüksek mortalite ve kötü prognoz iflareti olarak kabul edilmektedir (17,20). Yayg n damar içi p ht laflma tan s afla daki parametrelerden en az üçünün birarada olmas temeline dayand r l r (21) ; 1. Trombosit say s sn n /mm 3 ün alt nda olmas, 2. Protrombin zaman (PT) veya aktive parsiyel tromboplastin zaman n (PTT) uzamas, 3. Fibrin y k m ürünleri nin (FYÜ) 10 µg/dl üzerinde olmas veya D-dimerin uzamas, 4. Fibrinojenin 150 mg/dl nin alt nda olmas. te koagülasyonun nas l bafllad tam olarak aç klanamam flt r (20). Gram pozitif sepsiste, lökositler parçalanarak elastaz ve tromboplastin aç a ç kar. Elastaz antitrombin-iii (AT III) e ba lan r. Tromboplastin ise, faktör VII (FVII) yi aktive ederek eksojen p ht - laflma yolunu bafllat r. Gram negatif sepsiste ise, bakteri endotoksini damar endotelini tutarak faktör XII (FXII) nin aktifleflmesine neden olur ve böylece intrensek yol tetiklenmifl olur. Hemostaz mekanizmas nda proenzimler, aktivatörler ve inhibitör sistemler aras nda ciddi bir denge söz konusudur. Doku zedelenmesi oldu u yerde fibrin oluflumu için koagülasyon sistemi aktive olurken, bir taraftanda bu aktivasyonu dengeleyecek inhibitör sistem aktive olur. Bu inhibitör sistemi AT-III, protein C (PC) ve protein S (PS) oluflturur (22). Antitrombin-III bir alfa-2 glikoprotein olup 102

4 Nisan-Haziran 2004, karaci erde sentezlenir (23,24) Antitrombin-III serin proteazlar n n inaktivasyonundan sorumludur. Koagülasyonda aktif rol oynayan serin proteazlar, tromboz geliflimine neden olmaktad r (25). Ayr ca AT-III, FVII, doku faktörü ve trombosit faktörü 2 (PF2) yide inaktive etmektedir (20). Antitrombin-III ün tüketimindeki art fl, özellikle yayg n damar içi p ht laflmada görülmektedir. Bu da venöz ve arteriyel tromboz riskini beraberinde getirmektedir (24,26 31). Do al antikoagülanlardan bir di eri olan PC nin, aktivasyon gösterebilmesi için öncelikle aktif PC ye (APC) dönüfltürülmesi gerekmektedir. Trombin, PC yi APC ye dönüfltüren tek fizyolojik serin proteaz d r. Hücre yüzeyindeki trombomodulin ad verilen trombin ba lay c protein, PC yi aktive eder. Aktive protein C olufltuktan sonra, FV-Va ve FVIII-VIIIa y inaktive ederek güçlü bir do al antikoagülan özellik gösterir (17). Aktive protein C, FV ve FVa n n ve FVIII ve FVIIIa n n a r zincirini parçalar. Sonuç olarak, APC protrombinaz kompleksinin (FXa-Va) oluflmas n önleyerek trombinin oluflumunu bask lar. Faktör Va ve FVIIIa her ikisi de inaktive oldu undan PC hem intrensek hem de ekstrensek sistemle oluflacak p ht laflmay engellemektedir (17). Protein S 1980 y l nda APC nin aktivasyon h z n artt ran bir protein olarak tan mlanm flt r (32). Karaci erde K vitaminine ba ml olarak sentez edilen PS, az miktarda endotel hücreleri ve trombositler taraf ndan da sentez edilmektedir. Protein S, trombositlerin alfa granüllerinde depolan r ve trombositlerin aktivasyonu ile sal n r (33,34). Dolafl mda %40 serbest (fonksiyonel) ve %60 C4b ba lay c proteine (C4b-BP) ba l (inaktif form) olmak üzere iki flekilde bulunur (25,34). li hastalarda endotoksemi ve ard ndan sal nan inflamatuvar mediyatörler olan sitokinler taraf ndan hem PC, hem de PS in karaci erde sentezi inhibe edilmektedir (20). Ayr - ca inflamasyon yan t ortaya ç kt nda, PC-PS sisteminde 3 farkl olay meydana gelmektedir. Bunlar; PC nin aktive olmas n n inhibe edilmesi, APC nin antikoagülan aktivitesinin inhibisyonu ve geçici olarak serbest PS düzeylerinde azalmad r (35). Yap lan bir çok çal flmada sepsisli hastalarda do al antikoagülan proteinlerin (AT III, PC, PS) düfltü ü ve bu proteinlerin düzeyleri ile prognoz aras nda iliflki bulundu- u, replasman tedavisi ile klinik düzelmeye ve mortalite oran n n azalmas na yard mc oldu- u gösterilmifltir (26,27,31). KL N K BEL RT VE BULGULAR in erken dönemdeki klinik bulgular ve belirtileri nonspesifik olabilir. Mikroorganizmalar n kan dolafl m na geçiflinin erken belirtileri; üflüme, titreme, atefl, halsizlik, bitkinlik, uykuya meyil, konfüzyon, bulant, kusma ve hiperventilasyon gibi semptomlar olabilir. Bu semptomlar hastal n fliddetine göre de iflmekte ve a rlaflmaktad r. (Tablo II) (36). Tablo II. Klinik Belirti ve Bulgular. Atefl veya hipotermi, fiuur de iflikli i, Organ yetmezli i; Üflüme ve titreme, Kanama, Akci er; Siyanoz, ARDS Hiperventilasyon, Trombositopeni, Böbrek; Oligüri, anüri, asidoz Taflikardi, Lökositoz veya Karaci er; lökopeni, Sar l k Hipotansiyon, Deri lezyonlar, Kalp; Konjestif yetmezlik Özellikle yafll hastalarda, yenido anda, immunsüpresif tedavi alan hastalarda atefl olmayabilir. Baz sepsisli hastalarda hipotermi görülebilir ve bu prognozun kötü oldu unu gösterir (37). li hastalarda erken bulgu olarak hiperventilasyon ve solunumsal alkaloz geliflir. Bu semptomlara daha sonra atefl, titreme ve mental durumda de ifliklik efllik eder (38). Fulminan bakteriyeminin seyrinde taflikardi, vazokonstriksiyon, oligüri ve flok tablosu geliflebilir. Hipotansiyonun sebebi vazodilatasyon ve vasküler permeabilite art fl d r (37). teki en önemli bulgulardan biri ARDS dir (adult respiratuvar distres sendromu) (Tablo III) (39). Bu hastalarda takipnenin gözlenmesi ve hipoksemi saptanmas önemli- 103

5 Dr. Nuriye TAfiDELEN FIfiGIN O.M.Ü. T p Dergisi Cilt: 21 No. 2 Tablo III: ARDS Tan Kriterleri. ARDS ye neden olabilecek altta yatan bir öykü, Refrakter hipoksemi (PaO 2 < 60 torr (<8.0kPa), FiO 2 >0.4, arteriyel/alveoler oksijen bas nc oran <250), Akci er grafilerinde alveoler ödemi düflündüren bilateral intertisyel pulmoner infiltratlar, Pulmoner arter oklüzyon bas nc < mmhg (normal kolloid osmotik bas nçta), Total torasik komplians < 30 ml/cm H 2 O. dir. Alveoler bofllu a s v s zmas ile intrapulmoner flant artar ve hipoksemi derinleflir. Sülfaktan kayb sonucu yüzey gerilimi azal r ve alveoller kollebe olur. Akci er komplians düfler. Solunum h zl ve yüzeyel hale gelir (39). Nazal oksijen deste i ile hipoksemi düzelmez. Laboratuvar Tan : in erken tan s, prognoz ve hastal n tedavi baflar s aç s ndan çok önemlidir. düflünülen hastada; kan say m, kan biyokimyas, kan gazlar gibi temel tetkikler mutlaka yap lmal d r. DIC geliflimi aç s ndan hemostaz testleri (PT, PTT, fibrinojen, D-dimer, fibrin y - k m ürünleri gibi) takip edilmelidir. Etyolojik tan da kan kültürü ve primer infeksiyon oda ndan al nan kültür de erlidir. Kandaki mikroorganizman n tespitinde örnek alma zaman ile örne in pozitif bulunma zaman aras ndaki süreyi k saltmaya yönelik bir çok kan kültürü sistemi gelifltirilmifltir (40). Kan kültürü al rken dikkat edilecek en önemli nokta deri temizli inin uygun yap lmas ve uygun teknikle kan al nmas d r. Kan al nacak bölge önce %70 lik etil ya da izopropil alkol ile silindikten sonra %2 lik tentürdiyot veya %10 luk povidon iyodin solüsyonu ile silinmelidir ve temas süresi en az sn olmal d r (41). Ayr ca kan kültürü fliflelerinin lastik t palar da ayn flekilde dezenfekte edilmelidir. Mikroorganizmalar n kanda en yüksek düzeyde bulundu u zaman atefl yükselmeden önceki dakikad r (41). Bu nedenle en çok mikroorganizmalar üflüme ve titremenin oldu u anda al nan kan kültürlerinde üretilebilirler. 24 saatlik bir zaman diliminde 2 ya da 3 setlik kan örneklerinin al nmas önerilmektedir (41). Kontaminasyon riski yüksek olan damar içi kateterlerden, kültür amac yla kan al nmamal d r (41). Kan kültürü al nmas nda di er bir önemli nokta al nan kan n hacmidir. Yap lan çal flmalar al nan kan hacminin kan kültür duyarl l - n etkileyen önemli faktörlerden biri oldu unu ortaya koymufltur (42). Önerilen miktar eriflkin hasta için, her damara giriflte ml kan n al nmas d r. Tüm bu kurallara uyulmas na ra men etken kan kültüründe tespit edilemeyebilir. Bu sepsis tan s n ekarte ettirmez. Bafllang ç empirik antibiyotik tedavisine yol göstermek için, belirlenebilen primer infeksiyon oda ndan al nan materyalin gram boyas da çok önemlidir. nfeksiyon veya sellüler harabiyet sonucu oluflan inflamasyon varl nda hepatositler IL- 1 in etkisi alt nda süratle akut faz reaktanlar olarak bilinen proteinleri salg larlar. te tan sal de eri olan akut faz reaktanlar ; CRP, fibrinojen, eritrosit sedimentasyon h z ve haptoglobulindir (43). Eritrosit sedimentasyon h z - n n spesifitesi di er yöntemlere göre daha az olmakla birlikte, inflamasyon durumunda artma beklenir. CRP nin infeksiyondaki rolü klasik kompleman sistemini aktive etmek, fagositozun oluflmas n sa lamak, lenfosit fonksiyonunu düzenlemek ve trombosit aktivasyonunu sa lamakt r. te, klinik ve laboratuvar parametrelerin spesifite ve sensitivitelerinin düflük olmas, sepsis tan s n destekleyen kültür pozitifli- inin geç sonuçlanmas gibi nedenlerden dolay, infeksiyöz kaynakl yayg n inflamatuvar cevab gösteren erken belirleyicilere ihtiyaç duyulmufltur. Bu verilerden yola ç k larak sepsiste son y llarda üzerinde durulan bir baflka erken tan sal parametre prokalsitonin (PCT) olmufltur (44). AYIRICI TANI Bir çok klinik tablo sepsisi taklit edebilir. Multipl travmalar, akut pankreatit ve yan klar, SIRS bulgular n oluflturmas nedeniyle bafllang çta sepsisle kar flt r l r. Bunun yan nda, adrenal yetmezlik ve vaskülit tablolar nda kan bas nc de ifliklikleri, atefl ve mental de iflik- 104

6 Nisan-Haziran 2004 likler olmas nedenleriyle sepsisi düflündürebilir (Tablo IV) (36,37). Tablo IV: in Ay r c Tan s. 1 - fiiddetli kanama 2 -Akci er embolisi 3 -Myokard infarktüsü 4- Akut pankreatit 5- Diyabetik ketoasidoz 6- Sistemik lupus eritematozus 7- Ventriküler psödoanevrizma 8 -Masif aspirasyon/atelektazi 9 -Sistemik vaskülit 10- Hipovolemi 11- Adrenal yetmezlik, 12- Spinal kord yaralanmalar 13- Anaflaksi 14- Multipl travma 15- Yan klar MORTAL TE te mortalite, sepsisin evrelerine göre farkl l k göstermektedir. Bu oran SIRS da %6-27, sepsiste %0-36, a r sepsiste %18-52 ve septik flokta %46-82 olarak bildirilmektedir (45,46). TEDAV te mortalite ve morbiditenin önlenmesi için erken tan ve tedavi son derece önemlidir (47).Buna ra men yo un bak m ünitelerinde ciddi sepsiste ölüm oran %40-50 lere ulaflmakta olup insidans da giderek artmaktad r (48,49). tedavisinin temelini infeksiyon etkeni belirleninceye kadar geçen sürede bafllanan empirik antibiyotik tedavisi, metabolik ve kardiyovasküler bozukluklar n destekleyici yöntemlerle düzeltilmesi oluflturmaktad r (50). Empirik antibiyotik tedavisinin planlanmas, olas infeksiyon etkenine yönelik, infeksiyonun yeri ve kayna belirlenerek ve altta yatan hastal klar göz önüne al narak yap lmal d r. Ayr ca etkin tedavi için predispozan faktörlerin ortadan kald r lmas gerekmektedir (infekte kateterin ç kar lmas, apse drenaj gibi) (37). Antimikrobiyal tedavi bafllanmadan önce kan kültürüde dahil tüm kültürler al nmal ve olas etkenleri kapsayan genifl spektrumlu antibiyotik bafllanmal d r (Tablo V) (36,38). Kültür ve duyarl l k testi sonuçland ktan sonra, bunlar n sonucuna göre uygun antibiyotik verilmelidir. Tedavi süresi gram negatif etkenlere ba l geliflen sepsiste gün olmakla beraber hastan n ve infeksiyonun özelliklerine göre her hasta için ayr ayr de erlendirilmelidir (37). Antibiyotik tedavisinin yan nda hemodinamik de iflikliklerin yak ndan izlenmesi ve uygun inotropik tedavi ve volüm replasman n yap lmas, destekleyici tedavinin temelini oluflturmaktad r. Bunun yan nda farkl tedavi seçenekleri halen sepsis tedavisinde denenmektedir. Anti-TNF ve IL antikorlar : lk yap lan hayvan modellerinde patofizyolojik bozukluklar azaltt ve yaflamda kalma oranlar n artt rd - gösterilmifltir (51). Ancak sitokin üretimini bask layan bu tedavi rejimi bir yandan da infeksiyon kontrolü için gerekli sitokin yan t n da azaltabilece inden, klinik tabloyu kötülefltirebilece i ve etkin tedavi yöntemi olmad sonucuna var lm flt r (50). Anti endotoksin antikor ve AT III: Mortalite ve morbidite üzerine olumlu etkisi tespit edilmemifltir (47). Rekombinant (insan) aktive protein C (aktive drotrekogin): Aktive protein C nin düflük doz hidrokortizon ile kombinasyon tedavisi son y llarda üzerinde s kça durulan bir yaklafl m haline gelmifltir. Büyük ve çok merkezli çal flmalar sonunda, özellikle son 2 y ld r bu tedavi flekli benimsenmektedir (50). Aktif protein C antiinflamatuvar, antitrombotik ve profibrinolitik olmas nedeniyle, ciddi sepsisli olgularda yararl sonuçlar elde edilmifltir. Bu tedavinin uygulanmas yaflamda kal m oran n yükseltirken ilk 28 gündeki ölüm oran n azaltmaktad r (52 54). Özellikle a r sepsiste, 105

7 Dr. Nuriye TAfiDELEN FIfiGIN O.M.Ü. T p Dergisi Cilt: 21 No. 2 Tablo V: Antimikrobiyal Tedavi. nfeksiyon yeri Olas etkenler Önerilen antibiyotik tedavisi Solunum Sistemi Toplum kökenli sepsis S. pneumonia,h. nfluenzae, 2. veya 3. kuflak sefalosporin ± S. aureus, Klebsiella spp aminoglikozid Nozokomiyal sepsis P. aeruginosa, Enterobacter spp, Antipsödomonal beta laktam + K. pneumoniae, Acinetobacter spp, aminoglikozid/aztreonam Serratia marcescens Tek antibiyotik?karbapenem, kinolon ntraabdominal, pelvis ve safra yollar Toplum kökenli sepsis E. coli, Klebsiella spp, B. Fragilis, Metranidazol/klindamisin + S. aureus aminoglikozid/aztreonam/kinolon/3. kuflak sefalosporin/sefepim Tek antibiyotik?karbapenem Nozokomiyal sepsis E. coli, Klebsiella spp, Metranidazol/klindamisin + Enterobacter spp, aminoglikozid/aztreonam/kinolon/ Enterococcus spp, 3. kuflak sefalosporin/sefepim Bacteroides fragilis Tek antibiyotik?karbapenem Üriner sistem Toplum kökenli sepsis E. coli, Enterococcus spp. 3. kuflak sefalosporin/genifl spektrumlu penisilin/kinolon ± aminoglikozid Beta laktam- beta laktamaz inhibitörleri Nozokomiyal sepsis Ba rsak bakterileri, Beta laktam- beta laktamaz P. aeruginosa, Enterococcus spp, inhibitörleri ± aminoglikozid/ Stafilococcus spp. kinolon/aztreonam Deri ve yumuflak doku Toplum kökenli sepsis S. aureus, A grubu streptekoklar Antistafilokokal penisilin/1. kuflak sefalosporin ± aminoglikozid Nozokomiyal sepsis Yan k P.aeruginosa, S. aureus Antipsödomonal beta laktam + aminoglikozid Bas yaras P.aeruginosa, ba rsak bakterileri, Aminoglikozid/kinolon/aztreonam + Anaeroplar metronidazol/klindamisin Kemik ve eklem Damar içi kateter Damar grefti ve flant nfüzyon mayi Cerrahi yara S. aureus, A grubu streptekoklar Antistafilokokal penisilin/1. kuflak sefalosporin ± aminoglikozid S. aureus, S. epidermidis, Vankomisin ± Klebsiella spp, Enterobacter spp. aminoglikozid/kinolon S. aureus, koagülaz negatif Antistafilokokal penisilin?/ stafilokok glikopeptid Enterobacter spp, S. marcecens, 3. kuflak sefalosporin + Klebsiella spp, Pseudomonas spp, aminoglikozid/aztreonam Citrobacter spp, Stenotrophomonas. maltophilia Koagülaz negatif satfilokok, Antistafilokokal penisilin?/ S. aureus, Enterobacter spp, glikopeptid + 3. kuflak sefalosporin/ P. aeruginosa, E. coli aminoglikozid/kinolon 106

8 Nisan-Haziran 2004 dünya çap nda protein C kullan m ile ilgili oluflturulan grup (Porein C World Wide Evaluation in Severe -PROWESS), aktive protein C nin mutlak mortalite riskini %6 oran nda, relatif mortalite riskini %19 oran nda azaltt n plasebo ile karfl laflt rmal yapt çal flmada göstermifltir (55). Bu çal flmalarda aktive protein C kullan lacak hasta grubunun; bilinen veya kuflkulan lan bir infeksiyona sahip olmas, 24 saatlik peryodda 3 veya daha fazla say da sistemik inflamasyon belirtisi olmas ve sepsisin indükledi i, 24 saatten daha fazla sürmeyen en az bir organ veya sistemin disfonksiyona sahip olmas gerekti i vurgulanmaktad r. Bu özellikleri tafl yan hasta grubuna 96 saat süreyle intravenöz yolla sabit bir h zda 24 µg/kg/saat dozunda aktive protein C uygulanm flt r. Bu infüzyonun bafllamas ndan sonraki ilk 7 gün boyunca plazma D-dimer seviyelerinde plasebo gruba göre anlaml olarak azalma gözlenmifltir, bu trombin oluflumundaki azalmay göstermektedir. Ancak 96 saatlik infüzyonun tamamlanmas ndan sonra D-dimer seviyelerinde tekrar art fl olmas sepsiste görülen prokoagülan durumun devam etti ini ve belki de daha uzun süreli aktive protein C infüzyonu üzerinde de erlendirilmelerin yap lmas gerekti i sonucuna var lm flt r (56). Bu tedavi s ras ndaki ciddi kanama riskinde art fl olmas ve yüksek maliyet tedavi rejiminin dezavantaj olarak görülmektedir (57,58. Gelifl Tarihi : Yay na kabul tarihi : Yaz flma adresi: Dr. Nuriye TAfiDELEN FIfiGIN Ondokuz May s Üniversitesi, T p Fakültesi Klinik Mikrobiyoloji ve nfeksiyon Hastal klar Anabilim Dal Kurupelit, SAMSUN KAYNAKLAR 1. Bone RC, Balk RA, Cerra FB, et al. American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference Committee: Definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis. Chest 1992; 101: , Alp E, Do anay M. te Aktive Protein C Tedavisi. Flora 2003; 8(2)Suppl: Levy MM, Fink MP, Marshall JC, et al SCCM/ESIC/ACCP/ATS/SIS International Definitions Conference. Intensive Care Med 2003; 29: Bone RC, The pathogenesis of sepsis. Ann Intern Med 1991; 115: Martin GS, Mannino DM, Eaton S, Moss M. The epidemiology of sepsis in the United States from 1979 through N Engl J Med. 2003; 348: Weinstein MP, Murphy JR, Reller LB, et al. The clinical significance of positive blood cultures: a comprehensive analysis of 500 episodes of bacteremia and fungemia in adults.1. Laboratory and epidemiology observations. Rev Infect Dis 1983; 5: Bamberger DM, Gurley MB.Microbial etiology and clinical characteristics of distributive shock. Clin. Infect. Dis 1994; 18: McCabe WR, Johns M, DiGenio T. Common enterobacterial antigen. 3. Initial titers and antibody response in bacteremia caused by gram negative bacilli. Infect Immun 1973; 7: Uzun Ö.Nozokomiyal sepsis. Akal n HE,ve ark. Hastane nfeksiyonlar nda. Günefl Kitabevi, Ankara, 1993; Lugtenberg B, Van Alphen A. Molecular architecture and function of the outer membrane of Escherichia coli and other gram negative bacteria. Biochim Biophys Acta 1983; 737: Natanson C, Hoffman WD, Suffredini AF et al. Selected treatment strategies for septic shock based on proposed mechanisms of patogenesis. Annuals of Internal Medicine 1994; 120: Guidet B, Barakett V, Vasal T et al. Endotoxemia and bacteriemia in patients with sepsis syndrome in the intensive care unit. Chest 1994; 106: Do anay M.. Yeni tan mlar ve patogenez. Flora 1996; 1: Bauer KA, Cate H, Barzegar S et al. Tumor necrosis factor infusions have a prokoagulant effect on the hemostatic mechanism of humans. Blood 1989; 74: Calandra T, Gerain J, Heumann D. High cilculating levels of interleukin-6 in patients with septic shock: evolution during sepsi, prognostic value and interplay 107

9 Dr. Nuriye TAfiDELEN FIfiGIN O.M.Ü. T p Dergisi Cilt: 21 No. 2 with other cytokines. Am J Med 1991; 91: Dinarello CA. The proinflammatory cytokines interlökin-1 and tumor necrosis factor and treatment the septic shock syndrome. J Infect Dis 1991; 163: Levi M, Cate H, Poll T et al. Pathogenesis of disseminated intravascular coagulation in sepsis. JAWA 1993; 270: Poll T, BullerHR, Cate H. Activation of coagulation after administration of tumor necrosis factor to normal subjects. N Engl Med 1990; 322: Saez- Llorens X, Mc Cracken GH. syndrome and septic shock in pediatrics: current concepts of terminology, pathophysiology and management. J Pediatr 1993; 123: Bone RC. Modulators of coagulation. A critical appraisal of their role in sepsis. Arch Intern Med 1992; 152: Levi M, Cate HT. Disseminated Intravacular Coagultion. The New Eng J of Med. 1999; 19: Hesselvik JF, Malm J, Dahback B et al. Protein C, Protein S end C4b binding protein in severe infections and septic shock. Tromb. Haemost 1991; 65: Buller HR, ten Cate JW. Acquired antithrombin III deficiency: laboratory diagnosis, incidence, clinical implications, and treatment with antithrombin III concentrate. Am J Med 1989 Sep 11; 87 (3B): 44S 48S. 24. Schwartz RS, Bauer KA, Rosenberg RD, et al.clinical experience with antithrombin III concentrate in treatment of congenital and acquired deficiency of antithrombin. The Antithrombin III Study Group. Am J Med 1989 Sep 11; 87(3B): 53S 60S. 25. Pizzo SV.Serpin receptor 1: a hepatic receptor that mediates the clearance of antithrombin III-proteinase complexes. Am J Med 1989 Sep 11;87 (3B): 10S 14S. 26. Blanco A, Guisasola JA, Solis P, et al.fibronectin in meningococcal sepsis. Correlation with antithrombin III and protein C. Acta Paediatr Scand 1990 Jan; 79: Brandtzaeg P, Sandset PM, Joo GB, et. al. The quantitative association of plasma endotoxin, antithrombin, protein C, extrinsic pathway inhibitor and fibrinopeptide A in systemic meningococcal disease. Thromb Res 1989 Aug 15 ;55: Dickneite G, Paques EP. Reduction of mortality with antithrombin III in septicemic rats: a study of Klebsiella pneumoniae induced sepsis. Thromb Haemost 1993 Feb 1;69: Emerson TE Jr, Fournel MA, Redens TB, et al. Efficacy of antithrombin III supplementation in animal models of fulminant Escherichia coli endotoxemia or bacteremia. Am J Med 1989 Sep 11;87(3B): 27S 33S. 30. Fourrier F, Lestavel P, Chopin C, et al. Meningococcemia and purpura fulminans in adults: acute deficiencies of proteins C and S and early treatment with antithrombin III concentrates. Intensive Care Med 1990; 16: Fourrier F, Chopin C, Goudemand J, et al. Septic shock, multiple organ failure, and disseminated intravascular coagulation. Compared patterns of antithrombin III, protein C, and protein S deficiencies. Chest 1992 Mar; 101: Strickland DK, Kessler CM. Biochemical and functional properties of protein C and protein S. Clin Chim Acta Nov 30; 170: D Angelo A, Vigano-D Angelo S, Esmon CT, Comp PC. Acquired deficiencies of protein S. Protein S activity during oral anticoagulation, in liver disease, and in disseminated intravascular coagulation. J Clin Invest May; 81: Sheth SB, Carvalho AC. Protein S and C alterations in acutely ill patients. Am J Hematol Jan;36: Esmon CT, Vigano-D Angelo S, D Angelo A, Comp PC. Anticoagulation proteins C and S. Adv Exp Med Biol. 1987; 214: Do anay M. te klinik, tan ve tedavi. Yo un Bak m Dergisi 2002; 2: Leblebicio lu H. Bakteremi, sepsis ve septik flok. Alt ntop L, Karaaslan Y. Acil El Kitab,MD yay nc l k, Ankara 2003; Do anay M. Nozokomiyal kan dolafl m infeksiyonlar. Do anay M, Ünal S. Hastane nfeksiyonlar. Bilimsel T p yay nevi, Ankara 2003; Uzun Ö. Nozokomiyal sepsis: patogenez ve klinik özellikler. Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1998; 2: 4; Chandrasekar PH, Brown WJ. Clinical issues of blood cultures. Arch Intern Med 1994 Apr;154: Sümerkan B. Nozokomiyal sepsis: etyoloji ve mikrobiyolojik tan s. Hastane nfeksiyonlar Dergisi 1998;2:4;

10 Nisan-Haziran Mermel LA, Maki DG. Detection of bacteremia in adults: consequences of culturing an inadequate volume of blood. Ann Intern Med 1993 Aug;119: Klein OJ, Marcy MS. Infectious Diseases of the fetus and newborn infant, Remignton and Klein 3th. Philadelphia W.B. Saunder Company, 1990; 18: F flg n TN, Baykam N, Portakal AO, ve ark. Yo un Bak m Ünitesinde ve SIRS Olgular nda Prokalsitoninin Tan daki Rolü. Yo un Bak m Dergisi 2003; 3: Matot I, Sprung CL. Definition of sepsis.intensive Care Med 2001; 27: Rangel-Frausto MS, Pittet D, Costigan M, et al. The natural history of the systemic inflammatory response syndrome (SIRS). JAWA 1995; 273: Sharma VK, Dellinger RP.Recent developments in the treatment of sepsis. Expert Opin Investig Drugs 2003 Feb; 12: Pechlaner ChPlasminogen activators in inflammation and sepsis. Acta Med Austriaca 2002; 29: Hyvelin JM, Shan Q, Bourreau JP. Adrenomedullin: a cardiac depressant factor in septicshock. J Card Surg 2002 Jul-Aug;17: Weigand MA, Bardenheuer HJ, Bottiger BW. Clinical management of patients with sepsis.anaesthesist 2003 Jan; 52: Bernard GR.Drotrecogin alfa (activated) (recombinant human activated protein C) for the treatment of severe sepsis. Crit Care Med 2003 Jan; 31 (1 Suppl): S Ely EW, Laterre PF, Angus DC,et al.drotrecogin alfa (activated) administration across clinically important subgroups of patients with severe sepsis. Crit Care Med 2003 Jan; 31: Morris PE, Light RB, Garber GE. Identifying patients with severe sepsis who should not be treated with drotrecogin alfa (activated). Am J Surg 2002 Dec; 184 (6A Suppl): S Laterre PF, Heiselman D. Management of patients with severe sepsis, treated by drotrecogin alfa (activated). Am J Surg 2002 Dec; 184 (6A Suppl): S Rudis MI, Fish DN. Pharmacology, clinical efficacy, and safety of drotrecogin alfa (activated). Pharmacotherapy 2002 Dec; 22 (12 Pt 2): 182S 195S. 56. Bernard GR, Vincent JL, Laterre PF, et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis.n Engl J Med. 2001: 10; Pastores SM. Drotrecogin alfa (activated): a novel therapeutic strategy for severe sepsis. Postgrad Med J 2003 Jan; 79 (927): Schein RM, Kinasewitz GT. Risk-benefit analysis for drotrecogin alfa (activated). Am J Surg 2002 Dec;184 (6A Suppl): S