karsinomda mekanizmaları Dr. Haluk Özen

Transkript

1 Renal hücreli karsinomda hedefe yönelik y tedavi mekanizmaları Dr. Haluk Özen

2 Genel bilgiler ABD de yılda y kişiye iye RHK tanısı kişi RHK den ölüyor Böbreğe e sınırls rlı ise 10y % 95, lokal ileri ise 5y da % 65, metastatik ise 2 y da %20 sağkal kalım.

3 Son yıllardaki y heyecan verici gelişmeler Minimal invasiv yöntemler Metastatik hastalıkta cerrahinin yeri Moleküler ler genetik temelli patogenez Hedefe yönelik y akıll llı moleküller ller ile tedavi

4 Büyüme faktörleri ve Kanser Normal Hücreler Otokrin Faktörler Reseptörler Parakrin Faktörler Tumor Hücresi Host Stromal Epitel

5 Büyüme faktörleri reseptr eptörleri Extracellular Domain EGFR Cell Membrane Intracellular Domain P PLC P Grb2 Adaptor Proteins/ Signaling Enzymes PKC MAPK Signaling Cascades Nucleus Myc Gene Activation Cell Cycle Progression Fos Jun M G2 G1 S Survival Woodburn. Pharmacol Ther. 1999;82:241. Huang and Harari. Invest New Drugs. 1999;17:259. Proliferation of Tumor Cells Angiogenesis

6 EGFR/HER ailesi TGF alpha EGF Epi Ligand Binding BTC HB-EGF AR NRG2 NRG1 Epi HB-GF NRG1 BTC NRG2 NRG3 NRG4 Tyrosine Kinase EGFR HER1 C-erbB HER2 C-erbB2 HER3 HER4 Mendelsohn and Baselga. Oncogene. 2000;19:6550. Olayioye et al. EMBO J. 2000;19:3159. Prigent and Lemoine. Prog Growth Factor Res. 1992;4:1. Harari and Yarden. Oncogene. 2000;19:6102. Earp et al. Breast Cancer Res Treat. 1995;35:115.

7 EGFR Sinyal yolakları Hücre dışı Hücre içi Src PLCγ GAP Grb2 Shc Nck Vav Grb7 Crk Ras PKC Abl PI3K MAPK JNK Survival, Migration, Growth, Adhesion, Differentiation Sedlacek. Drugs. 2000;59:435.

8

9 EGFR ve proliferap roliferasyon EGFR sinyalleri cyclin D düzeylerini arttırır Cyclin D G1 checkpoint de önemli bir protein G0 HER1 DIMER Cell-cell Contact Differentiation Quiescence Terminal Cell Cycle Arrest Mitogens Growth Factors Nucleus Cyclin D Gene Activation Chromosome G1 Check Point Cyclin D Segregation M S Promotes GI S DNA Replication G2 Harari and Yarden. Oncogene. 2000;19:6102. Quon et al. Head Neck. 2001;23:147.

10

11 EGFR ve apoptosisa Chemotherapy and radiation damage cells and promote BAX translocation and apoptosis EGFR/HER family signal transduction increases BCL2 and prevents apoptosis Death Signal Proapoptotic Antiapoptotic Jost et al. J Invest Dermatol. 1999;112:443. Mitochondrial Failure Caspases Repair Apoptosis Survival

12 EGFR ve anjiogenezisis EGFR signaling increases vascular endothelial growth factor and matrix metalloproteinase levels EGFR VEGF VEGF MMPs Tumor Cell Capillary Endothelium MMPs Hanahan and Folkman. Cell. 1996;86:353. de Jong et al. J Pathol. 1998;184:53. Ravindranath et al. J Androl. 2001;22:432. O-charoenrat et al. Clin Exp Metastasis. 1999;17:631.

13 EGFR DisD isregulasyonu tipleri Overexpress Ligand Overexpress Receptors Mutations Conferring Constitutive Activity Phosphatase EGFR v.ii/iii HER1 and HER2 EGFR v.i Defective Internalization or Defective Downregulation by Phosphatase Khazaie et al. Cancer Metastasis Rev. 1993;12:255. Wiley and Burke. Traffic. 2000;2:12.

14 EGFR a a yönelik y tedavi stratejileri Anti-EGFR Blocking Antibodies Anti-Ligand Blocking Antibodies TK Inhibitors Ligand- Toxin Conjugates Antibody- Toxin Conjugates Noonberg and Benz. Drugs. 2000;59:753.

15

16 Anjiogene iogenezis Judah Folkman, M.D. Harvard Medical School, Boston

17 Anjio iogenezis sürdürülebilir tümör r büyümesi b için i in gerekli TAF (Tumour angiogenic factor) Folkman J. N Engl J Med 1971;285:1182 6

18 Anjiogene iogenezis tümör r oluşumunda umunda gelişiminde iminde ve metastazında gerekli Premalignant stage Malignant tumour Tumour growth Vascular invasion Dormant micrometastasis Overt metastasis (Avascular tumour) (Angiogenic switch) (Vascularised tumour) (Tumour cell intravasation) (Seeding in distant organs) (Secondary angiogenesis) Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progression Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:

19 Metastatik Renal Hücreli Karsinoma Sistemik tedavi RHK KT ye dirençli olup cevap oranları < % 5 in altında kalmış ıştır. IFN-alpha ile % 15 objektif cevap oranı sağlamas lamasına rağmen tam ve kalıcı cevap nadirdir. IL-2 %15 daha uzun erimli objektif cevap oluşturur ancak sadece % 5 tam cevap halindedir.

20 RHK: Histolojik ve Moleküler ler Özellikleri Proximal Nephron Distal Nephron Papillary Carcinoma (15%) Chromophobe (5%) Oncocytoma (5%) Clear Cell Carcinoma (75%) LOH - 3p25 VHL mutation (60-70%) Hypermethylation (5-20%) Type 1 c-met mutation Type 2 FH mutation Collecting Duct, Undifferentiated (rare)

21 RHK un biyolojisi VHL sendromus kromozom 3p deki germline mutasyon ve RHK gelişmesi ile karekterizedir. Sporadik şeffaf hücreli h RHK da VHL tümör t süpresör gen inaktivasyonu ile karekterizedir. VHL gen inaktivasyonu hipoksi induced faktör α (HIF) birikmesine ve bu gelişimde imde VEGF artımına sebeb olur. VEGF artışı da tümör t anjiogenezisine neden olur.

22 VHL ve Sporadik Şeffaf hücreli h RHK Yazar VHLgen mutasyonu Gnarra, % (56/98) Gallou, % (73/130) Brauch, % (68/151) Shuin, 1994 &Kondo, % (104/202) Yazar Herman, 1994 Clifford, 1998 Kondo, 2002 Brauch, 2000 VHL gen metilasyonu 19% (5/26) 15% (7/45) 5.4% (11/202) 7% (10/151) Total 8% (33/424) Schraml, % (38/113) Total 49% (339/694) Rini BI et al. J Clin Onc,2004

23 VHL, RHK un PATOGENEZ VHL gen ürünü Hipoksi Inducible faktör (HIF) VEGF Platelet Derived Growth Factor (PDGF) Eritropoetin

24

25 Kanser gelişiminde iminde köşe k taşlar ları Oncogenesis 1 (tumourigenesis) Kontrolsuz hücre çoğalmasına genetik değişiklikler iklikler yol açara ar Çevresel faktörler genellikle tetikleyici unsurlardır Bu gelişim im sürecinde s çok sayıda onkojenler rol alır Angiogenesis esis 2 Sadece kendi damarlarını oluşturma yeteneğine sahip tümörler 1-21 mm den daha büyük k hale gelebilirler 1. Kastan MB, Skapek SX. In: DeVita VT, et al., eds. Cancer Principles and Practice of Oncology; 2001: Folkman J. Curr Mol Med 2003;3:643 51

26 VHL gen mutasyonu sonucunda neler olur? VHL mutasyonu Multiprotein complex VHL protein Mutant α-domain β-domain HIF HIF HIF HIF1-α, HIF2-α birikmesi CXCR4 VEGF PDGF TGF-α Organ-spesifik metastaz Angiogenesis Endotel stabilizasyonu Otokrin büyüme uyarılması VHL = von Hippel Lindau; HIF = hypoxia-inducible factor CXCR4 = chemokine receptor 4; VEGF = vascular endothelial growth factor; PDGF = platelet-derived growth factor TGF = transforming growth factor Bernards R. Nature 2003;425:247 8 Lineham WM, et al. J Urol 2003;170:

27 RHK da VHL Biyolojisi yolojisi: Gen Mutasyonu sonucu CUL2 E2 Rbx1 VHL Protein b-domain Elongin B Elongin C Mutant a-domain VHL Complex Bozulması Temsirolimus HIF 1α, HIF 2α birikmesi (mtor Regulation) Proteosome Degradation Bevacizumab VEGF PDGF TGF-α, Angiogenesis Endotel Stabilizasyonu Otokrin Büyüme uyarılması VEGFR PDGFR EGFR Sorafenib Sorafenib Erlotinib Sunitinib Sunitinib Gelfitinib Axitinib Pazopanib

28 RHK da VHL Biyolojisi yolojisi: Gen Mutasyonu sonucu CUL2 E2 Rbx1 VHL Protein b-domain Elongin B Elongin C Mutant a-domain VHL Complex Bozulması Temsirolimus HIF 1α, HIF 2α Birikmesi (mtor Regulation) Proteosome Degradation VEGF PDGF TGF-α, Angiogenesis Endotel Stabilizasyonu Otokrin Büyüme Uyarılması VEGFR PDGFR EGFR Sorafenib Sorafenib Sunitinib Sunitinib

29 Vasküler Endotelyal Growth Factor (VEGF) Hedefli tedavi VEGF ekspresyonue kspresyonu; sitokinler,, büyüme b faktörleri, hormonlar, hipoksi ve tümör t süpresör genleri tarafından düzenlenir. d RHK da ise VEGF ekspresyonu von Hippel-Lindau (VHL) tumor suppressor geni inaktivasyonu ile düzenlenir. VHL RHK da sık k görüldg ldüğünden ve RHK deki anjiogenez ile direk ilintili olduğundan; undan; VEGF, RHK un tedavisinde çok önemli bir hedef haline gelmiştir.

30 Bevacizumab Recombinan monoklonal IgG 1 antikor VEGF in bütün isoformlar larına etkili 1 Yarı ömür 20 gün 1. Presta et al. Cancer Res. 1997;57:4593.

31 Bevacizumab VEGF i i bağlar Anti-VEGF antikoru (Bevacizumab) VEGF P P P P VEGFR-1 P P P P VEGFR-2 Endotel Presta et al. Cancer Res. 1997;57:4593.

32

33 Anti-VEGF X X X C-RAF Inhibitor

34 Tirozin kinazlar Tirozin rezidülerini fosforile ederek hücre siklusunu etkilerler. TKların aktivasyonu büyüme b faktörlerinin upregulasyonuna ve kanser gelişimi, imi, proliferasyon, differensiasyon hücre motilitesi apoptosis ve hücre h yaşam amını etkileyen yaşamsal amsal yolları etkiler.

35 Sorafenib hem tümör t r hücresine h hem de anjiogeneze etkili Tümör hücresi Endotel KIT/Flt-3/RET VEGFR/PDGFR Raf Ras Raf Ras MEK MEK ERK PI3K PLC ERK Nucleus Nucleus Sorafenib PI3K = phosphatidylinositol 3-kinase PLC = phospholipase C Wilhelm SM, et al. Cancer Res 2004;64:

36 RHK da tedavi hedefleri VHL = HIF mtor Bevacizumab Temsirolimus VEGF PDGF TGF-α VEGFR PDGFR EGFR Raf Raf Sorafenib Sorafenib Sunitinib AG mtor = mammalian target of rapamycin EGFR = endothelial growth factor receptor VEGFR = VEGF receptor; PDGFR = PDGF receptor Sorafenib Erlotinib Kaelin WG. Nat Rev Cancer 2002;2:673 82

37 CCI-779: mtor inhibitor Growth/survival factors Plasma membrane 0 2 Mitochondria ASK1 S6K1 ATP TOR 4E-BP1 Cytoplasm Amino acids Phosphatidic acid Protein stability Transcription-factor translocation Translation ribosomal proteins eif4e Nucleus Apoptosis Ribosome biogenesis Capdependent translation Nutritional-stress response Schematic from Bjornsti and Houghton Nat Rev Cancer 4L (2004) Atkins J, et al. J Clin Oncol. 2004;22:

38 RHK un gelişmesinde önemli moleküler yollar C225, Abx- EGF SDF EGF-R EGF/TGFα Tarceva, Iressa CXCR4 G protein Coupled receptor VEGF-R2 VEGF? ras PI-3K PTEN X AKT mtor CCI-779 raf RAD001 Survival Protein Synthesis BAY MEK HIF X VHL,O 2 Bevacizumab, VEGF TRAP Valatinib, AG SU11248, Sorafinib ZD2171 proteasomal degradation ERK

39 VEGFR İnhibitörleri (Tirozin kinaz inhibitörleri rleri) Ürün Firma Faz Etki mek. 1 Sorafinib Bayer Ph III Raf/VEGFR 2 Valatinib Novartis Ph III VEGFR Inhib all 1uM 3 Sunitunib Pfizer Ph III VEGFR, PDGFR, Kit, Flt-3 4 ZD6474 AstraZeneca Ph II VEGFR & EGFR, QTc in Ph I 5 CP-547,632 Pfizer Ph II VEGFR & FGFR Inhib. (No PDGFR) 6 CEP-7055 Cephaln/Sanofi Ph I VEGFR, Flt-3 Inhib, Prodrug 7 AG Pfizer Ph II VEGFR/FGFR/PDGFR Inhib 8 ZD2171 AstraZeneca Ph I VEGFR, PDGFR Inhib 9 CHIR258 Chiron Ph I VEGFR, FGFR, PDGFR, Lck, Fyn 10 KRN951 Kirin Ph I VEGFR, PDGFR Inhib 11 AMG-706 Amgen Ph I VEGFR, PDGFR, Kit inhib 12 AEE-788 Novartis Ph I EGFR,her-2 VEGFR Inhib. 13 Indolyl Quinolinone Merck Ph I Ph I data from healthy volunteers reported at AACR, Pyrimidopyridines Roche Ph I VEGFR, EGFR, FGFR, PDGFR Inhib 15 SU5416 Sugen/Pfizer Disc. 16 SU6668 Sugen/Pfizer Disc.

40 Çeşitli hedefe yönelik y tedavinin birlikte uygulanması? Monoterapi Birlikte veya ardışı ışık k tedavi Hedefe yönelik y tedaviler: VEGF antikoru VEGFR inhibitörü EGFR inhibitörü mtor inhibitörü Adjuvan Tedavi Neoadjuvan Tedavi Sitokinlerle veya KT ile birlikte HYT Sitoredüktif nefrektomi Şeffaf hücreli h RHK dışıd RHK lerde tedavi

41 VHL geninin bulunması Tümörlerdeki anjiogenezin moleküler ler mekanizmalarının bulunması mrhk de prognozun iyileşmesi Klinik ve patolojik prognostik faktörler Moleküler ler tümör belirleyiciler

42 Sayı T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü : B.10.0.IEG Konu : Kemoterapotik İlaçların Endikasyon Dışı Kullanımı GENELGE 2007/86 Bilindiği gibi Bakanlığımız kemoterapotik ilaçların endikasyon dışı kullanımını 2007/29 ve 2007/36 sayılı Genelgeleriyle düzenlemiş ve bazı kemoterapi ilaçları ile bunların endikasyon dışı kullanım alanlarını tanımlamıştı. İlgili tanımlamalar güncel gelişmeler, izin verilen hastalarla ilgili geri bildirimler, konu ile ilgili kurum, dernek, hekim görüşleri de dikkate alınarak yeniden gözden geçirilmiş olup uygulama aşağıdaki şekilde sürdürülecektir: a) Kemoterapotik ilaçların endikasyon dışı kullanım müracaatları Ek-1 listesinde yer alan ilaçlar için sadece tanımlanmış alanlarda yapılacaktır. Hekimler Ek-1 listesindeki ilaçlar için tanımlanmış alanlar haricinde endikasyon dışı kullanımına yönelik hasta bazında herhangi bir müracaatta bulunmayacaklardır. b) Onkoloji dışındaki alanlarda endikasyon dışı ilaç kullanımı hususunda müracaat etmek isteyen hekimler 2006/115 ve 2007/63 sayılı Genelgelerimiz doğrultusunda müracaatta bulunabileceklerdir. 42

43 Kanser İlaçları Verilme İlkeleri a) Kemoterapi yapılacak kanserli hastalara kür k r tedavisi uygulanıyor yor ise epikriz ile birlikte düzenlenecek kür k r protokolünü gösterir sağlık k kurulu raporuna dayanılarak bir kürlk rlük, kür k tedavisi uygulanmayanlarda ise en fazla 3 aylık k dozda ilaç verilebilir. Ancak; hormonlar ve hormon antagonistleri ile maligniteye bağlı metastatik olgularda kullanılan lan yardımc mcı ilaçlar, lar, sağlık k kurulu raporu ile 3 aylık k dozlarda verilebilir. b) Kanser ilaçlar ları diğer ilaçlarda larda olduğu u gibi Sağlık k Bakanlığı ığının n izin verdiği endikasyonlarda kullanılacakt lacaktır. Ruhsatlı endikasyonda kemoterapi seçene eneğini kullanmış olan ve kemoterapi dışıd ışında seçene eneği i olmayan kanserli hastalar için; i in; cevap alınabilecek veya sağ kalım m avantajı sağlayabilecek kanser ilaçlar larının n bedeli, yeterli literatür r desteği ile birlikte Sağlık k Bakanlığı ığınca onaylandığı takdirde ödenir. Bu durumda sağlık k kurulu raporunda ilk tedavi veya rekürrent rrent hastalıkta kullanım m muhakkak belirtilecektir. c) Bu ilaçlar lar hastalığı ığın n teşhisi, teşhise esas teşkil eden patoloji veya sitoloji raporunun merkezi, tarihi ve numarası,, (patoloji veya sitolojik inceleme yapılamam lamamış ise teşhise esas teşkil eden bilgiler içeren i bir epikriz) evre veya risk grubu, varsa daha önce uygulanan kemoterapiler, planlanan kemoterapi ve planı yapan ilgili uzman hekimin adı, ünvanı ve imzasının n bulunduğu u sağlık k kurulu raporuna istinaden diğer tabiplerce de yazılabilecektir. Interferon alfa 2a-2b, 2b, eritropoietin alfa-beta, darbepoetin, trastuzumab, rituximab, interleukin-2, bevacisumab, cetuximab, ibritumomab, imatinib, gefinitib, erlotinib, octreotid, bortezomib, talidomit etken maddelerini içeren i ilaçlar lar tıbbi t onkoloji ile pediatrik onkoloji, hematoloji veya pediatrik hematoloji uzmanlar anlarınca, nca, ayrıca bu uzmanların n bulunduğu u hastanelerde diğer hekimlerce tavsiye edildiğinde inde yukarıda sayılan uzmanların n uygun görüşüyle, g sayılan uzmanların n bulunmadığı hastanelerde ise hastalıkla ilgili branşlarda diğer uzmanlarca düzenlenmid zenlenmiş sağlık k kurulu raporlarına istinaden tüm t hekimlerce yazılabilir. 43

44 EK-1 KEMOTERAPÖTİK İLAÇLARIN ENDİKASYON DIŞI KULLANIM KILAVUZU Medikal Onkolog imzası gerektiren ilaçlardan lardan bazılar ları: (25 Mayıs s 2007 tarihli genelgeye göre) g Sunitinib Sorafenib Interleukin BCG İnterferon 44

45 Ne yapmalıyız? TÜD Diğer Üroloji Dernekleri Kişisel isel lobi Eğitim programları Teşekkür... Bu alanı kaybetmemeliyiz. Gelecek nesillere hesap veremeyiz. Bir bütün olarak hareket etmeliyiz. 45