HER2 POZİTİF MEME KANSERLİ HASTALARIN DEMOGRAFİK, PATOLOJİK VE KLİNİK ÖZELLİKLERİNİN Kİ-67 İLE İLİŞKİSİ

Transkript

1 T.C. TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ İÇ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI TIBBİ ONKOLOJİ BİLİM DALI Tez Yöneticisi Doç. Dr. İrfan ÇİÇİN HER2 POZİTİF MEME KANSERLİ HASTALARIN DEMOGRAFİK, PATOLOJİK VE KLİNİK ÖZELLİKLERİNİN Kİ-67 İLE İLİŞKİSİ (Yan Dal Uzmanlık Tezi) Dr. Bülent ERDOĞAN EDİRNE-2012

2 TEŞEKKÜR Bana onkolog olmayı öğreten tez danışmanım Sayın Doç. Dr. İrfan Çiçin e, eğitimimdeki katkılarından dolayı Doç. Dr. Hakan Karagöl ve Yrd. Doç. Dr. Sernaz Uzunoğlu na, tezimde bana yardımcı olan Yrd. Doç. Dr. Tülin Deniz Yalta ya uzmanlık eğitimime katkı sağlayan tüm İç Hastalıkları Anabilim Dalı öğretim üyelerine ve bütün çalışma arkadaşlarıma teşekkür ederim.

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER... 3 EPİDEMİYOLOJİ... 3 RİSK FAKTÖRLERİ... 4 TANI... 5 EVRELEME... 5 SINIFLAMA... 9 EPİDERMAL BÜYÜME FAKTÖRÜ RESEPTÖRÜ Kİ PROGNOSTİK FAKTÖRLER GEREÇ VE YÖNTEMLER BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR ÖZET SUMMARY KAYNAKLAR EKLER

4 SİMGE VE KISALTMALAR AC : Adriamisin, Siklofosfamid BRCA : Breast cancer CK : Sitokeratin CMF : Siklofosfamid, Metotreksat, 5FU ER : Östrojen reseptörü FEC : 5-Fluorourasil, Epirubisin, Siklofosfamid FISH : Floresan in situ Hibridizasyon Her2 : Human epidermal growth factor receptor 2 HR PR : Hormon reseptörü : Progesteron reseptörü TAC : Dosetaksel, Adriamisin, Siklofosfamid TC : Dosetaksel, Siklofosfamid

5 GİRİŞ VE AMAÇ Meme kanseri tüm dünyada kadınlarda en sık görülen kanser türüdür. Kadınlar arasında kansere bağlı ölümlerde de ikinci sırayı almaktadır (1). Bu nedenle üzerinde en çok araştırma yapılan kanser türlerinden biridir. Tarihi süreç içerisinde meme kanserlerinin benzer morfolojik özelliklere sahip olmalarına rağmen farklı klinik özellikler gösterdikleri gözlenmiştir. Moleküler biyolojideki gelişmeler meme kanserini daha ayrıntılı bir şekilde tanımamıza yardımcı olmuştur. Morfolojik sınıflamanın yanı sıra moleküler sınıflama gündeme gelmiş ve moleküler sınıflamaya göre de kişiselleştirilmiş tedaviler kullanılmaya başlanmıştır. Tüm meme kanserlerinin yaklaşık %20 si human epidermal growth factor receptor 2 (Her2) pozitiftir. Her2 pozitif meme kanserleri meme kanserlerinin kötü seyirli bir alt grubunu oluşturur. Her2 hücre içi sinyal ileti yolaklarını aktive ederek hücre proliferasyonunu artırmaktadır. Ki-67 hücre çekirdeğinde bulunan ve mitozda miktarı artan protein yapıda bir moleküldür. Hücre proliferasyonunun iyi bir belirtecidir. Ki-67 düzeyinin immunhistokimya ile tespiti hücre proliferasyon hızı hakkında bilgi vermektedir. Her2 pozitif meme kanserleri Her2 negatif meme kanserlerine göre daha yüksek proliferasyon indeksine sahiptir. Her2 pozitif tümörlerde proliferasyon hızlı olduğu için Ki-67 nin yüksek olması beklenmektedir. Ancak Her2 pozitif tümörlerin yaklaşık %30 unun Ki-67 si düşüktür. Proliferasyon indeksi yüksek olan meme kanserlerinin prognozu daha kötüdür. Her ne kadar Her2 pozitif meme kanserleri agresif seyretse de daha iyi prognoza sahip bir alt grubuda vardır (2). Ki-67 si düşük olan Her2 pozitif tümörler farklı bir klinik seyir gösterebilir. Ki-67, Her2 pozitif 1

6 hastalarda iyi prognozlu alt grubu tanımlamada faydalı olabilir. Her2 pozitif hastalarda Ki- 67 nin önemini araştıran çalışmalar az sayıdadır. Bu çalışmayla Her2 pozitif meme kanserli hastaların demografik, patolojik ve klinik özelliklerinin Ki-67 ile ilişkisini tespit etmek amaçlanmaktadır. Ki-67 si düşük olan Her2 pozitif tümörler farklı demografik, patolojik ve klinik özellikler gösterebilir. Her2 pozitif meme kanseri vakalarının demografik, patolojik ve klinik özelliklerinin Ki-67 düzeyi ile ilişkisinin bilinmesi Ki-67 düzeyine göre takip ve tedavi planlanmasında faydalı olacaktır. 2

7 GENEL BİLGİLER EPİDEMİYOLOJİ Meme kanseri tüm dünyada ve ülkemizde kadınlarda en sık görülen kanser türüdür. Dünya sağlık örgütünün verilerine göre 2008 yılında tüm dünyada 1 milyon 380 bin yeni meme kanseri tanısı konulmuş, meme kanserine bağlı 450 bin ölüm gerçekleşmiştir. Meme kanseri insidansı kadın popülasyonda % 23 ile en sık görülen kanser türü ve % 12,7 ile en sık kansere bağlı ölüm nedenidir (1). Amerika Birleşik Devletleri'nde ve Kuzey Avrupa ülkelerinde meme kanseri görülme sıklığı daha yüksektir. Bu durumun, beslenme alışkanlıklarındaki değişiklikler ile endüstrileşmiş modern yaşamda mensturasyonun daha erken yaşta başlamasına, daha ileri yaşta doğum yapılmasına, oral kontraseptif ve hormon replasman tedavisine, menopoz yaşının gecikmesine ve uzamış yaşam beklentisine bağlı olduğu ileri sürülmektedir (3). Amerikan Ulusal Kanser Merkezinin tahminlerine göre 2011 yılında Amerika Birleşik Devletleri nde 230 bin yeni meme kanseri tespit edilmesi, 39 bin ölüm gerçekleşmesi beklenmektedir (4). Ülkemizde ise Sağlık Bakanlığı verilerine göre 2006 yılında 6597 meme kanseri tespit edilmiştir. Meme kanseri insidansı 2008 yılında yüzbinde 41 olarak tespit edilmiştir (5). Meme kanseri insidansı tüm dünyada ve ülkemizde hızla artmaktadır. Erken teşhis amacıyla risk altındaki tüm bireyleri kapsayan tarama programları uygulanmaktadır. Gelişmiş ülkelerde meme kanseri insidansının az gelişmiş ülkelere oranla 3-4 kat daha fazla olmasına rağmen meme kanserine bağlı ölüm oranları hemen hemen eşittir (1). Bu veri tanı ve tedavi yöntemlerindeki gelişmelerin meme kanserine bağlı ölümleri azalttığının bir göstergesidir (6). 3

8 RİSK FAKTÖRLERİ Meme kanseri ile ilişkili birçok faktör belirlenmiştir. Bunların başlıcaları yaş, aile hikayesi ve genetik, hormonal faktörler, beslenme ve obezite, radyasyon maruziyeti ve benign meme hastalıklarıdır. Yaş Meme kanseri sıklığı yaşla birlikte artmaktadır. 30 yaş altında insidansı yüz binde 10 iken bu oran 60 yaş üzerinde 300 e çıkmaktadır (7). Aile Hikayesi ve Genetik Birinci derece akrabalarında meme kanseri görülen kadınların meme kanserine yakalanma riskleri daha yüksektir. Vakaların %10 ile %30unda aile hikayesi vardır. %5-%10 vaka ise kalıtsal meme kanserine bağlı gelişmektedir (8). Breast cancer 1 (BRCA1) ve BRCA2 gen mutasyonları ailesel meme kanseri ile ilişkilidir. Bu genler DNA hasarının onarımında görev alan tümör baskılayıcı genlerdir. BRCA1 veya BRCA2 gen mutasyonu taşıyan bireylerin ömür boyunca meme kanserine yakalanma ihtimali %40 ile %85 arasında değişmektedir. BRCA1 mutasyonuna bağlı gelişen meme kanserleri çoğunlukla gençlerde görülür, Östrojen reseptörü (ER), progesteron reseptörü (PR) ve Her2 negatif, yüksek gradlı, agresif tümörlerdir (9). BRCA1 veya BRCA2 taşıyıcılarında yumurtalık kanseri riski de artmıştır. BRCA2 taşıyıcılarında ise meme ve yumurtalık kanserinin yanı sıra fallop tüpü, endometrium, pankreas ve mide kanseri riski de artmıştır (10). Bu mutasyonu taşıyan bireylerde ve ailelerde erken tarama ve profilaktik cerrahi önerilmektedir. Meme kanseri riskini BRCA 1 ve 2 den başka genetik mutasyonlarda artırmaktadır. Üç veya daha fazla meme kanseri olan ailelerin %11 inde CHEK2 gen mutasyonu görülmektedir (11). PTEN ve P53 mutasyonu meme kanserlerini %1 inde görülmektedir. Hormonal Faktörler Endojen östrojene maruziyetin arttığı erken menarj ve geç menopoz meme kanseri gelişme riskini artırmaktadır. 35 yaşından sonra doğum yapan kadınlarda 18 yaşından önce doğum yapan kadınlara göre meme kanseri riski 3 kat artmıştır (12). Doğum kontrol hapları ve menopoz sonrası uygulanan hormon replasman tedavisi de meme kanseri riskini artırmaktadır. Bu ilaçların kesilmesinden yıllar sonra bu risk azalmaktadır (13). 4

9 Beslenme ve Obezite Yüksek yağ içeren beslenmenin meme kanseri riskini artırdığı ileri sürülmektedir. Ancak bu konuda kesin bir kanıt yoktur (14). Alkol tüketimi meme kanseri riskini artırmaktadır. Risk tüketilen alkol miktarı ile ilişkilidir (15). Post menopozal kadınlarda obezite artmış meme kanseri riski ve artmış mortalite ile ilişkilidir. Vücut kitle indeksi 31.1 ve üzerinde olan postmenopozal kadınlar vücut kitle indeksi 22.6 ve altında olan kadınlara göre iki buçuk kat fazla meme kanserine yakalanma riskine sahiptir (16). Radyasyon Maruziyeti İyonlaştırıcı radyasyona özellikle genç yaşta maruz kalınması meme kanseri riskini artırmaktadır. 15 yaşından önce lenfoma tanısıyla göğüs bölgesine radyoterapi alan kadınlarda meme kanseri riskinin arttığı bildirilmiştir (17). Benign Meme Hastalıkları Proliferatif olmayan benign meme hastalıkları (basit fibroadenom, fibrokistik hastalık) kanser riskini artırmamaktadır. Kompleks fibroadenom, sklerozan adenozis, intraduktal papillom gibi atipisiz proliferatif meme hastalıkları meme kanseri riskini 1,5-2,5 kat, atipik duktal veya lobüler hiperplazi ise 4-5 kat artırmaktadır (18). TANI Meme kanseri hastanın memesinde kitle, meme başında çekilme, meme cildinde portakal kabuğu manzarası, kızarıklık, ödem gibi değişiklikler veya yara tespit etmesi neticesinde yapılan tetkikler sonucu ya da tarama programlarında anormal mamografi bulgularının varlığıyla tespit edilir. Meme kanserinin asıl tanısı şüpheli lezyondan yapılan biyopsinin patolojik incelemesi sonucu konulur. EVRELEME Meme kanserinin evrelemesinde T (tumor) N (nod) M (metastaz) sistemi kullanılmaktadır. TNM evrelemesinde 2010 yılında revize edilen American Joint Commite on Cancer 7. versiyonu kullanılmaktadır (19). Meme kanserinin evrelemesi klinik ve patolojik olarak yapılır. 5

10 Evreleme Tipleri Klinik evreleme: Fizik muayene ve görüntüleme yöntemleri kullanılarak yapılan evrelemedir. Kayıt altına alınırken TNM evresini önüne c konularak belirtilir. Patolojik evreleme: Klinik evrelemenin yanında cerrahi materyalin makroskopik ve mikroskobik incelemesi sonucu yapılan evrelemedir. Kayıt altına alınırken TNM evresini önüne p konularak belirtilir Primer Tümör Patolojik ve klinik sınıflamada primer tümör tanımlaması aynıdır. TX : Primer tümör saptanamamaktadır T0 : Primer tümör yok Tis : Karsinoma in situ T1 : Tümörün en büyük boyutu 20 mm veya daha az T1mi : En büyük boyutu 1 mm veya daha az olan mikroinvazyon T1a : En büyük boyutu 1 mm'den büyük olan ancak 5 mm'yi geçmeyen tümör T1b : En büyük boyutu 5 mm'den büyük olan ancak 10 mm'yi geçmeyen tümör T1c : En büyük boyutu 10 mm'den büyük olan ancak 20 mm'yi geçmeyen tümör T2 : En büyük boyutu 20 mm'den büyük olan ancak 50 mm'yi geçmeyen tümör T3 : En büyük boyutu 50 mm'den büyük olan tümör T4 : Herhangi bir boyutta ancak (a) göğüs duvarına veya (b) cilde direkt yayılım T4a : Pektoral kasa ulaşmamış göğüs duvarı yayılımı T4b : Meme cildinde ödem veya ülserasyon veya aynı memede satelit deri nodülleri T4c : T4a ve T4b birlikte T4d : İnflamatuar karsinom NX N0 N1 N2 Bölgesel Lenf Nodülleri Klinik Evreleme : Bölgesel lenf nodu saptanamamaktadır : Bölgesel lenf nodu metastazı yok : Aynı taraftaki seviye 1-2 aksiller mobil lenf nodu metastaz : Birbirlerine veya çevre yapılara fikse aynı taraftaki seviye 1-2 aksiller lenf bezleri veya aynı taraf internal mammaryal lenf bezlerine metastaz varlığı N2a : Birbirlerine veya çevre yapılara fikse aynı taraftaki seviye 1-2 aksiller lenf 6

11 N3 nodu metastazı varlığı, klinik olarak belirgin N2b : Sadece klinik olarak aksiller lenf nodu metastazı olmadığında, klinik olarak belirgin aynı taraftaki internal mammaryal nodlarda metastaz : Aksiller lenf nodu tutulumu olsun ya da olmasın aynı taraftaki infraklavikular lenf nodları metastazı veya klinik olarak belirgin aynı taraftaki internal mammaryal lenf nodları metastazı ile birlikte klinik olarak belirgin aksiller lenf nodu metastazı veya aksiler ya da internal mammaryal lenf nodu metastazı olsun ya da olmasın aynı taraftaki supraklavikular lenf nodlarında metastaz. N3a : Aynı taraftaki infraklavikular lenf nodlarında metastaz N3b : Aynı taraftaki internal mammaryal lenf nodlarında ve aksiller lenf nodlarında metastaz N3c : Aynı taraftaki supraklavikular lenf nodlarında metastaz pnx pn0 pn1 Bölgesel Lenf Nodülleri Patolojik Evreleme : Bölgesel lenf nodları saptanamamakta : Histolojik olarak bölgesel lenf nodu metastazı yok, izole tümör hücreleri için ek inceleme yok Not: İmmunhistokimyasal ya da moleküler yöntemlerle saptanabilen, 0.2 mm'den daha geniş olmayan tümör hücreleri veya tek kesitte 200 hücreden az hücre kümeleri izole tümör hücreleri olarak tanımlanır. İzole tümör hücresi içeren lenf nodları pozitif olarak kabul edilmez. pn0(i-) : Bölgesel lenf nodu metastazı yok, negatif immunhistokimyasal inceleme pn0(i+) : Bölgesel lenf nodunda immunhistokimya ile tespit edilen 2 mm den küçük malign hücre grubu pn0(mol-) : Lenf nodu metastazı yok, negatif moleküler inceleme pn0(mol+) : Bölgesel lenf nodunda histolojik ve immunhistokimya ile tespit edilen tümör hücresi yok ancak pozitif moleküler inceleme : 1 3 arası aksiller lenf nodunda ve/veya internal mammaryal lenf nodlarında sentinel lenf nodu diseksiyonu ile saptanan, klinik olarak saptanamayan, mikrometastaz veya metastaz pn1mi : Mikrometastaz (0.2 mm den geniş veya 200 hücreden fazla, 2.0 mm'den geniş değil) pn1a : 1 3 adet aksiller lenf nodunda metastaz (en az bir metastaz 2 mm den büyük) 7

12 pn2 pn3 pn1b : İnternal mammaryal lenf nodlarında sentinel lenf nodu diseksiyonu ile saptanan, klinik olarak saptanamayan, mikrometastaz veya metastaz pn1c : 1 3 adet aksiller lenf nodunda ve internal mammaryal lenf nodlarında sentinel lenf nodu diseksiyonu ile saptanan, klinik olarak saptanamayan, mikrometastaz veya metastaz : 4 9 aksiller lenf nodunda metastaz veya aksiller lenf nodu metastazı olmadığında internal mammaryal lenf nodlarında klinik olarak belirgin metastaz pn2a : 4 9 aksiller lenf nodunda metastaz (en az bir metastaz 2 mm den büyük) pn2b : Aksiller lenf nodu metastazı yok iken, internal mammaryal lenf nodlarında klinik olarak belirgin metastaz : 10 veya daha fazla aksiller lenf nodunda veya infraklavikular lenf nodlarında veya bir ya da daha fazla aksiller lenf nodu pozitif olduğunda klinik olarak belirgin aynı taraftaki internal mammaryal lenf nodlarında metastaz veya internal mammaryal lenf nodlarda klinik olarak saptanamayan mikrometastaz veya makrometastaz ile birlikte üç ten fazla aksiller lenf nodunda metastaz veya aynı taraftaki supraklavikular lenf nodlarında metastaz pn3a : 10 veya daha fazla aksiller lenf nodunda metastaz (en az bir metastaz 2 mm den büyük) veya infraklavikular lenf nodlarında metastaz pn3b : Bir ya da daha fazla aksiller lenf nodu pozitif olduğunda klinik olarak belirgin aynı taraftaki internal mammaryal lenf nodlarında metastaz veya internal mammaryal lenf nodlarda klinik olarak saptanamayan mikrometastaz veya makrometastaz ile birlikte üç ten daha fazla aksiller lenf nodunda metastaz pn3c : Aynı taraftaki supraklavikular lenf nodlarında metastaz Uzak metastaz M0 : Klinik ve radyolojik olarak uzak metastaz yok M0(i+) : Klinik ve radyolojik olarak uzak metastaz yok, ancak kemik iliği veya kanda mikroskopik veya moleküler olarak tespit edilen tümör grupları veya bölgesel olmayan nodal dokuda mikroskopik veya moleküler olarak tespit edilen 2 mm den küçük tümör grupları M1 : Klinik veya radyolojik olarak tespit edilen ve/veya histolojik olarak kanıtlanmış 0.2 mm den büyük uzak metastaz 8

13 Evreler Evre 0 : TisN0M0 Evre IA : T1N0M0 Evre IB : T0NiM0, T1NiM0 Evre IIA : T0N1M0, T1N1M0, T2N0M0 Evre IIB : T2N1M0, T3N0M0 Evre IIIA : T0N2M0, T1N2M0, T2N2M0, T3N1M0, T3N2M0 Evre IIIB : T4N0M0, T4N1M0, T4N2M0 Evre IIIC : Herhangi T, N3, M0 Evre IV : T ve N ne olursa olsun M1 içeren tüm hastalar. SINIFLAMA Normal meme dokusu duktuslar ve duktuslara açılan lobüllerden oluşur. Lobülleri ise bir araya gelen asiner birimler oluşturur. Asiner birimler, hormona duyarlı bir stroma içine gömülü yapılardır. Asiner birimlerin iç yapısı; bazal membran, myoepitelyal hücreler ve bu bazal membrana yapışık lümene bakan epitelyal hücrelerden oluşturur. İmmünhistokimyasal incelemede glandüler hücreler sitokeratin (CK) 8/18 eksprese eder. Bazal myoepitelyal hücreler ise CK 5/6 ve CK 17 eksprese eder (20). Histopatolojik Sınıflama Meme kanserlerinin sınıflaması alınan materyalin mikroskobik incelemedeki morfolojik özelliklerine göre yapılmaktadır. Meme tümörlerinin %90 ını invazif duktal ya da invazif lobuler karsinom oluşturur. Duktal tip, meme kanserlerinin %80 ini oluşturur ve tubuler, mikropapiller, medüller gibi alt tiplere ayrılır. Bununla birlikte duktal karsinomaların %80 i hiç bir alt tipe uymayan not otherwise specified-nos olarak isimlendirilen tipten oluşur. Lobular karsinomlar meme kanserlerinin %10-15'ini oluşturur (21). Tümörün tübül formasyonu, nükleer pleomorfizm ve mitotik aktivitesi incelenerek tümörün histolojik gradı belirlenir. Grad 1 iyi diferansiye, grad 2 orta diferansiye, grad 3 ise kötü diferansiye tümörü ifade eder. Moleküler Sınıflama Benzer histopatolojik özelliklere sahip olan meme kanserleri farklı klinik seyirler göstermektedir yılında Preou ve ark. (22) 65 meme kanseri örneğinin DNA profilini 9

14 çıkararak meme kanserlerini genomik özeliklerine ve sitokeratin yapılarına göre dört gruba ayırmıştır de Sorlie ve ark. (23) yaptıkları çalışmayla daha önce Lüminal tip olarak sınıflanan tümörler Lüminal A ve B olmak üzere iki gruba ayrılmıştır. Tanımlanan bu beş gruba 2007 yılında claudin low olarak adlandırılan bir grup daha eklenmiştir (24). Lüminal A: Tüm meme kanserlerinin %50-60 ını oluşturur ve en sık görülen tiptir. Lüminal epitele benzer genomik özellik gözlenir. ER, PR, Bcl-2 ve CK 8/18 eksprese eder. HER2 eksprese etmezler, düşük gradlı, proliferasyon indeksi düşük olan tümörlerdir. Prognozları diğer tiplere göre daha iyidir (25-26). Bu tip tümörlerin hormonoterapiye yanıtları iyidir (27). Lüminal B: Tüm meme kanserlerinin %10-20 sini oluşturur (26). Lüminal A ile benzer genotipik özellikleri taşırlar, ancak yüksek gradlı, proliferasyon indeksi yüksek lüminal A ya göre daha agresif seyreden tümörlerdir (28). Her2 pozitif veya negatif olabilir. Her2 Pozitif: Tüm meme kanserlerinin %15-20 sini oluşturur (26). 17q12 kromozomu üzerinde bulunan Her2 geninin ve hücre proliferasyonuyla ilgili genlerin aşırı ekspresyonunun gözlendiği tümör tipidir. Hormon reseptörleri negatif kötü prognozlu tümörlerdir. Bazal Benzeri: Tüm meme kanserlerinin %15-20 sini oluşturur (26) Bazal myoepitelyal hücreler gibi CK 5/6 ve CK 17 ekspresyonu vardır. Çoğunlukla erken yaşta görülen, yüksek gradlı, agresif, tanı anında daha büyük boyutta ve lenf nodu metastazı olan tümörlerdir (29). Normal Meme Benzeri: Tüm meme kanserlerinin %5-10 unu oluşturur. Yağ dokusu benzeri genomik yapıya sahiptir. Kötü prognozlu tümörlerdir. Claudin-Low: Bazal benzeri tümörlere genomik olarak benzeyen tümörlerdir. Hücre adezyon proteinleri olan claudin 3-4 ve 7 nin ekspresyonu azalmıştır. %20 si hormon reseptör pozitiftir (30). Kemoterapiye yanıtı az olan kötü prognozlu bir alt tiptir. Bu altı tipinde kesin ayrımı için DNA dizilim analizi gereklidir. DNA analizi klinik pratikte mümkün olmadığı için immünohistokimyasal olarak ER, PR, Her2 ve Ki-67 10

15 bakılarak Tablo 1 deki gibi gruplandırılmaktadır. ER, PR ve Her2 negatif olan tümörler triple negatif olarak adlandırılır. Tablo 1. Meme Kanserinin Moleküler Alt Tipleri Luminal A : ER(+) PR(+) Her2(-) Ki-67< %1 Luminal B : ER(+) PR(+) Her2(-/+) Ki-67 %14 Bazal Benzeri : ER(-) PR(-) Her2(-) Her2 Pozitif : ER(-) PR(-) Her2(+) Normal meme benzeri : ER(-/+) Her2(-) Claudin-low : ER(-) PR(-) Her2(-) ER: Östrojen reseptörü, PR: Progesteron reseptörü. EPİDERMAL BÜYÜME FAKTÖRÜ RESEPTÖRÜ 2 Epidermal büyüme faktörü reseptörü ailesi dört üyeden oluşur. Büyüme faktörü reseptörleri transmembran glikoproteinlerdir. Resptörler, ligand bağlayan ekstraselüler bölge, transmembran bölge ve tirozin kinaz aktivitesine sahip sitoplazmik bölge olmak üzere üç bölgeden oluşur. Büyüme faktörlerinin bu reseptörlerin ekstraselüler kısmına bağlanmasıyla reseptörler, homodimer veya heterodimer oluşturarak tirozin kinaz aktivitesi kazanır (31). Diğer reseptörlerden farklı olarak Her2 ligand bağlamaz. Her2 ligand olmadan homodimer oluşturarak veya ligand bağlayarak konformal değişikliğe uğrayan diğer reseptörlerle heterodimer oluşturarak aktive olur (32). Aktive olan Her2 RAS/RAF/MAPK ve PI3K/AKT yolaklarını çalıştırır. RAS/RAF/MAPK yolağının aktive olması tümör büyümesinde rol alan genlerin transkripsiyonunu artırır. PI3K/AKT aktivasyonu; hücre proliferasyonu için gerekli proteinlerin sentezini artırır ve apoptozisi inhibe eder (31). Şekil 1 de Her2 nin hücre içindeki aktivitesi gösterilmiştir. Her2 aşırı ekspresyonu veya mutasyonu oluşan hücrelerde reseptör homodimerizasyonu artarak kontrolsüz Her2 aktivitesi oluşur (33). Meme kanserlerinin yaklaşık %20-30 unda aşırı ekspresyonu tespit edilmiştir. Bu vakaların prognozları daha kötüdür (34). Kötü prognozlu meme kanserlerinin bir grubunda Her2 aşırı ekspresyonu tespit edilmesi bu hastaların tedavisine yönelik çabaları artırmıştır. Trastuzumab (Herceptin; Roche, Basel, İsviçre) Her2 yi hedefleyen monoklonal bir antikordur. Trastuzumab birçok yoldan etki gösterir. Her2 ye bağlanarak tirozin kinaz aktivitesini baskılar ve dimerizasyonu engeller. Her2 ye bağlanan trastuzumab antikor bağımlı sitotoksite yoluyla tümör hücrelerine karşı bir 11

16 immün yanıt oluşturur. Ayrıca trastuzumaba bağlanan reseptör endositoz ile hücre içine alınarak yıkılır hücre zarındaki Her2 miktarı azalır (35). Metastatik Her2 pozitif hastalarda kemoterapiye trastuzumab eklenmesi hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım sürelerini artırmaktadır (36-38). NSABP B31 ve HERA çalışmalarıyla erken evre Her2 pozitif meme kanserinde tedaviye trastuzumab eklenmesinin sağkalımı ve hastalıksız sağkalımı olumlu yönde etkilediği gösterilmiştir (39-40). Bu çalışmaların ardından trastuzumab, Her2 pozitif meme tümörlerinin hem metastatik hem de adjuvan tedavisinde standart hale gelmiştir. Metastatik hastalarda progresyona kadar, adjuvan tedavide ise 1 yıl süreyle uygulanması önerilmektedir. Şekil 1. Epidermal büyüme faktörü reseptörü ailesi (35) Kİ-67 Hücre nukleusunda bulunan Ki-67, mitoz sırasında sentezi artan, proliferasyon indeksi olarak ta adlandırılan bir non-histon proteindir. Gerdes ve ark. (41) tarafından 1983 yılında tanımlanmıştır. Polimeraz 1 bağımlı ribozomal RNA sentezinde rol aldığı bilinmesine rağmen hücre nükleusundaki fonksiyonu tam olarak bilinmemektedir (42). Hücre döngüsünde G1, S, G2 ve M fazlarında sentezlenir, G0 fazında sentezlenmez. Ki-67 sentezi G1 ve S fazlarında 12

17 artarak en yüksek seviyesine ulaşır mitoz sonunda da hızlıca düşer (43). Ki-67, MİB-1 antikoru kullanılarak immünhistokimyasal olarak boyanır. Raporlanırken boyanan hücrelerin boyanmayan hücrelere oranı yüzde ile ifade edilir. MİB-1 ile boyanan hücreler, incelenen popülasyon içinde bölünmeye hazırlanan, çoğalan hücrelerdir. Diğer bir deyişle Ki-67 (proliferasyon indeksi) çoğalan hücrelerin çoğalmayan hücrelere oranıdır. Lüminal A ve Lüminal B tümörlerin ayrımında eşik değer olarak %14 kabul edilmektedir (44). Birçok çalışmada Ki-67 nin prognostik değeri ortaya konmuştur. Azambuja ve ark. (45) yaptıkları meta analizde toplam hastanın yer aldığı 46 çalışmayı değerlendirmiş. Bu meta-analizde erken evre meme tümörleri ele alınmış, hem nod negatif hem de nod pozitif grupta hastalıksız sağkalım ve genel sağkalım süreleri Ki-67 si yüksek grupta anlamlı olarak düşük bulunmuştur. Bu metaanaliz Ki-67 nin prognostik değerini ortaya koymaktadır. Ki- 67 nin prognostik değeri genel kabul görmüştür ancak prediktif değeri konusunda kesin kanıtlar yoktur. PACS 01 çalışmasının alt grup analizinde Ki-67 yüksek olan grup tedaviye taksan eklenmesinden fayda görmüştür (46). BR9601 çalışmasında Ki-67 ile antrasikline yanıt arasında bir bağlantı gösterilememiştir (47). Her iki çalışmada da bu veriler planlanmamış alt grup analizleri oldukları için güçlü kanıt oluşturmamaktadır. Neoadjuvan çalışmalardan proliferasyon indeksi yüksek olan tümörlerin kemoterapiye yanıtlarının daha iyi olduğunu bilinmektedir (48). Proliferasyon indeksi Her2 pozitif vakalarda Her2 negatif vakalara göre daha yüksektir. Ancak Her2 pozitif vakaların yaklaşık %30 unda proliferasyon indeksinin düşük olduğu bilinmektedir (49). PROGNOTİK FAKTÖRLER Prognostik faktörler hastaların doğal seyrini önceden belirlemek amacıyla tanımlanmış özelliklerdir. Hastalarda prognostik faktörlerin belirlenmesi hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımın tahmini olarak belirlenmesi ve tedavi seçimi konusunda klinisyene yol gösterir. Genel olarak tümöre ve hastaya ait faktörler olmak üzere ikiye ayrılır. Tümöre Bağlı Özellikler Aksiller nod tutulumu: Aksiller lenf nodlarında metastatik tutulum, en güçlü prognostik faktördür. Metastaz tespit edilen lenf nodu sayısı ile klinik seyir arasında doğrudan ilişki olduğu gösterilmiştir (50). 13

18 Tümör çapı: Aksiller lenf nodu tutulumu olmayan hastalarda en güçlü prognostik faktördür. Tümör çapı büyüdükçe sağkalım azalmaktadır (51). Tümör çapı, tutulan aksiller lenf nodu sayısı ile de ilişkilidir (52). ilişkilidir (53). Tümör gradı: Düşük gradlı tümörler daha az yineleme ve daha uzun sağkalım ile Lenfovasküler ve perinöral invazyon: Meme tümörlerinin üçte birinde lenfatik invazyon mevcuttur. Lenfatik invazyon kötü bir prognostik faktördür. Birçok çalışmada lenfatik invazyon, aksiller lenf nodu metastazı, tümör boyutu, histolojik grad ile ilişkili bulunmuştur (54). Perinöral invazyon da çoğunlukla lenfatik invazyonla birlikte bulunur (55). Östrojen ve progesteron reseptörleri: Hem erken evre hem de metastatik hastalarda hormon reseptör pozitifliği daha uzun hastalıksız sağkalımın belirtecidir (56). Human epidermal growth factor receptor2 : Her2 yukarıda vurgulandığı gibi hücre proliferasyonunu artırır dolayısıyla Her2 pozitif vakalar daha kötü prognozludur (34). ilişkilidir (45). Ki-67: Çoğalan hücre fraksiyonunun bir göstergesi olan Ki-67 kötü prognozla Hastaya Ait Özellikler Tanı sırasında yaş: Otuz beş yaş altındaki meme kanserlerinin prognozu kötüdür. Bu yaş grubunda görülen tümörler hızlı büyüyen, agresif tümörlerdir (57). Etnik özellikler: Siyah ırkta ve Latin Amerikalılarda meme kanseri tanısından sonra sağkalım beyaz ırktan daha kötüdür (58). Yukarıda da vurgulandığı üzere meme kanseri farklı etiyoloji ve prognoza sahip heterojen bir hastalık grubudur. Hastalığın seyrini ve tedaviye yanıtını belirleyen hastaya ve tümöre ait birçok faktör tanımlanmıştır. Özellikle son on yılda gen analizleri ile farklı prognostik gruplar tanımlanmıştır. Ancak gen analizleri günlük pratikte zaman ve maliyet nedeniyle uygulanabilir değildir. Son dönemde günlük pratiğe en çok yansıyan ve uygulanabilir olan tümöre ait iki özellik; Her2 ve Ki-67 dir. Her2 ve Ki-67 patoloji 14

19 raporlarında rutin olarak yer almaktadır. Her2 kötü prognozlu grubun belirtecidir ve yeni nesil ilaçların hedefi durumundadır. Ki-67 de hızlı çoğalan, agresif tümörlerin belirtecidir. Ki-67 si yüksek olan tümörler daha kemosensitiftir. Ancak buna rağmen kötü prognozlu tümörlerdir. Ki-67 si düşük tümörler ise hormonsensitif iyi prognozlu tümörlerdir (48). Gen analizi ile Her2 pozitif hastaların içinde daha iyi prognozlu bir alt grup tanımlanmıştır (2). Her2 pozitif hastalarda proliferasyon hızlı olduğu için Ki-67 nin yüksek olması beklenmektedir. Buna rağmen Her2 pozitif tümörlerin yaklaşık %30 unun Ki-67 sinin düşük olduğu bilinmektedir (49). Meme kanserinde proliferasyonun güçlü bir uyaranı olan Her2 pozitifliği durumunda Ki-67 si düşük kanserlerde Her2 nin klinik seyir ve tedaviye yanıt durumları üzerine daha zayıf bir faktör olabileceği düşünülebilir. Ki-67, Her2 pozitif hastalarda iyi prognozlu alt grubu tanımlamada faydalı olabilir. Böyle bir grubun tanımlanması tedavi seçeneklerini etkileyebilir ki bu konuda az sayıda çalışma yapılmıştır. 15

20 GEREÇ VE YÖNTEMLER Çalışmaya, Ocak 2000 Temmuz tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı Polikliniği ne meme kanseri tanısı ile başvuran Her2 pozitif hastalar alındı. Erken ve ileri evre meme kanseri tanılı hastaların dosyaları retrospektif olarak incelendi. İmmünhistokimyasal boyama yöntemiyle Her2 reseptörü 3+ olan ve Her2 reseptörü 2+ boyanan hastalardan da flöresan in situ hibridizasyon (FISH) yöntemiyle Her2/neu amplifikasyonu saptanan hastalar Her2 pozitif olarak kabul edildi. Patoloji bloklarına ulaşılamayan hastalar çalışma dışı bırakıldı. Neoadjuvan kemoterapi uygulanan hastaların neoadjuvan tedavi öncesi biyopsi örnekleri çalışmaya alındı. Hastaların patoloji örnekleri immünhistokimyasal boyama ile Ki-67 çalışıldı. Örneklerin boyanması MİB-1 antikoru kullanılarak yapıldı (Şekil 2). En yoğun boyanmanın tespit edildiği bölgelerden 2000 hücre sayıldı MİB-1 ile boyanan hücrelerin sayısı yirmiye bölünerek yüzde olarak Ki-67 değerleri elde edildi. Ki-67 değeri %20 ve altında olan hastalar ile %20 den fazla olan hastalar karşılaştırıldı. Vakaların yaşı, ilk adet görme yaşı, çocuk sayısı, menopoz durumları, beden kitle indeksi, tanı tarihi, opere ise cerrahi tipi, kemoterapi tarihi, adjuvan radyoterapi alıp almadığı, hastaların son durumu ve son kontrol tarihleri poliklinik dosya kayıtlarından; tümörün histolojik tipi, çapı, hormon reseptör durumu, lenfovasküler invazyon durumu, aksiller lenf nodu tutulumu ve gradı (Scharf-Bloom-Richardson gradına göre) patoloji raporlarından belirlendi. Evreleme, The American Joint Committee on Cancer 7. versiyonu esas alınarak yapıldı (19). Hastalığın yineleme durumu, yineleme tarihi, yineleme yeri, tüm metastaz yerleri, hastaların hastalıksız ve genel sağkalımları dosya kayıtlarından belirlendi. En son 16

21 takipleri 6 aydan önce olanlara telefon ile ulaşılarak son durumları hakkında bilgi alındı. Tüm hasta grubunda belirtilen prognostik faktörlerin belirlenebildiği ölçüde dağılımları incelendi. Çalışma, Helsinki Deklerasyonu kararlarına, hasta hakları yönetmeliğine ve etik kurallara uygun olarak planlandı. Çalışma öncesinde Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu onayı alındı (Ek-1). Metastatik hastalarda yanıt değerlendirmesinde Dünya Sağlık Örgütü ölçütleri kullanıldı (59). Tümörün ilk patolojik tanısı ile hastalığın ilk yinelemesi (lokal/bölgesel, uzak) arasında geçen süre hastalıksız sağkalım, ilk tanı ile ölüm tarihine kadar geçen süre genel sağkalım süresi olarak hesaplandı. Takip süresi ilk tanı tarihi ile son kontrol veya ölüm tarihi arasındaki süreler dikkate alınarak belirlendi. Parametrik olmayan değişkenlerin birbiri ile ilişkileri Ki-kare testi ile araştırıldı. Parametrik değişkenlerin gruplar arası karşılaştırılması bağımsız değişken t testi ile yapıldı. Sağkalım hesapları Kaplan-Meier yöntemi ile yapıldı. Log-rank testi ile sağkalım ile ilişkili prognostik öneme sahip histopatolojik, klinik ve tedavi özellikleri belirlendi. İstatistiksel analizler SPSS lisans No lu veri analiz programı kullanılarak yapıldı. p <0.05 değeri istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi Şekil 2. İmmunhistokimyasal olarak MİB-1 antikoru kullanılarak boyanmış doku örnekleri: A-Yüksek oranda boyanma, B-Düşük oranda boyanma (60) 17

22 BULGULAR Yapılan dosya taramasında Ocak 2000 ile Temmuz tarihleri arasında Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Tıbbi Onkoloji Bilim Dalı polikliniğine başvuran erken ve ileri evre meme kanseri tanısı ile başvuran 150 hasta immunohistokimyasal veya FISH ile Her2 pozitifti. Patoloji Anabilim Dalı arşivinde doku blokları olmayan 71 hasta çalışma dışı bırakıldı. Çalışmaya patoloji blokları bulunan 79 hasta alındı. DEMOGRAFİK ÖZELLİKLER Ortanca takip süresi 27 ay (2-92 ay) idi. Çalışmaya alınan tüm hastaların tanı sırasında ortanca yaşı 51 yıl (31-80 arası) idi. Hastaların ortalama beden kitle indeksleri (ortalama ± standart sapma) 28.4 ± 6 kg/m2 idi. Ortanca adet görme yaşı 13 (11-17 yaş) idi. Hastaların 7 si hiç doğum yapmamıştı, 2 hasta 8, dört hasta ise 7 doğum yapmıştı ortanca ilk doğum yaşı 20 (15-34 yaş) ortanca doğum sayısı 2 (0-8 doğum) idi. Ortanca menopoz yaşı 50 (40-56 yaş) olarak bulundu. Hastaların 28'i (%35.4) premenopozal, 51'i (%64.6) postmenopozal dönemde idi. Atmışbeş hastanın kayıtlarında östrojen ya da progesteron içeren ilaç kullanımı ile ilgili veri bulundu. Sadece 7 hastada hormon replasman tedavisi öyküsü vardı. Bu ilaçları kullanma süresi ve tam içeriklerine ait dosya kayıtlarından ayrıntılı bilgi elde edilemedi. Çalışmaya alınan 12 (%15,1) hasta Ki-67 indeksi düşük, 67 (%84,9) hasta ise Ki-67 indeksi yüksek grupta yer almaktadır. Hasta grupları, demografik özelliklerinden ölçülebilir parametreler bağımsız değişken t testi ile nonparametrik testler Ki-kare testi ile karşılaştırıldı. Gruplar arasında Tablo 2 de özetlendiği gibi demografik özelliklerde farklılık tespit edilmedi. 18

23 Tablo 2. Hastaların demografik özelliklerinin Ki-67 ile ilişkisi Tüm Grup n: 79 Ki-67<20 n: 12 Ki n: 67 p değeri Yaş [yıl, ortanca (min-mak)] 51 (31-80) 50,5 (34-72) 51 (31-80) 0,483* Beden kitle indeksi (kg/m 2, ortalama±ss) 28,4±6,2 26,5±5,7 28,8±6,3 0,342* Menarş yaşı [yıl, ortanca (min-mak)] 13 (11-17) 13 (12-16) 13 (11-17) 0,396* İlk doğum yaşı [yıl, ortanca (min-mak)] 20 (15-34) 21 (17-29) 20 (15-34) 0,983* Doğum sayısı [doğum, ortanca (min-mak)] 2 (0-8) 2 (1-8) 2 (0-8) 0,575* Menopoz yaşı [yıl, ortanca (min-mak)] 50 (40-56) 47 (45-50) 50 (40-56) 0,853* Menopoz durumu Premenopozal Postmenopozal Hormon kullanımı 28 (%35,4) 51 (64,6) 54 (%68,4) 7 (%8,9) 5 (%41,7) 7 (%58,3) 6 (%85,7) 1 (%14,3) 23 (%34,3) 44 (%65,7) 48 (%88,9) 6 (%11,1) 0,625** 0,804** n: Hasta sayısı, *: Bağımsız değişken t testi, **: Ki-kare, min: Minimum, mak: Maksimum, ss: Standart sapma. Tablo 3. Hastaların demografik özelliklerinin östrojen reseptörü ile ilişkisi ER (+) n: 46 ER (-) n: 32 p değeri Yaş [yıl, ortanca (min-mak)] 49,50 (31-80) 54 (32-79) 0,050* Beden kitle indeksi (kg/m 2, ortalama±ss) 27,7±6,4 29,4±6,1 0,335* Menarş yaşı [yıl, ortanca (min-mak)] 13 (12-16) 13 (11-17) 0,435* İlk doğum yaşı [yıl, ortanca (min-mak)] 21 (17-34) 19 (15-33) 0,134* Doğum sayısı [doğum, ortanca (min-mak)] 2 (0-7) 2 (0-8) 0,095* Menopoz yaşı [yıl, ortanca (min-mak)] 50 (40-555) 50 (41-56) 0,587* Menopoz durumu Premenopozal Postmenopozal Hormon kullanımı 19 (%41,3) 27 (%58,7) 31 (%93,9) 2 (%6,1) 9 (%28,1) 23 (%71,9) 22 (%81,5) 5 (%18,5) 0,233** 0,226** ER: Östrojen reseptörü n: Hasta sayısı, *: Bağımsız değişken t testi, **: Ki-kare, min: Minimum, mak: Maksimum, ss: Standart sapma. 19

24 Östrojen reseptörü negatif olan hastalar pozitif olan hastalara göre daha ileri yaştaydı. Östrojen reseptör durumuna göre diğer demografik özellikler Tablo 3 te özetlenmiştir. Diğer demografik özellikler yönünden iki grup istatistiksel olarak anlamlı farlılık göstermemekteydi. Progesteron reseptörü pozitif hastalar negatif olan hastalara göre anlamlı olarak daha genç ve daha fazla hasta premenopozal dönemdeydi (p=0,005 ve p=0,04). Progesteron reseptör durumuna göre diğer demografik özellikler Tablo 4 te özetlenmiştir. Diğer demografik özellikler yönünden iki grup istatistiksel olarak anlamlı farlılık göstermemekteydi. Tablo 4. Hastaların demografik özelliklerinin progesteron reseptörü ile ilişkisi PR (+) n: 33 PR (-) n: 46 p değeri Yaş [yıl, ortanca (min-mak)] 47 (31-77) 54 (35-80) 0,005* Beden kitle indeksi (kg/m 2, ortalama±ss) 27,85±6,4 28,8±6,1 0,590* Menarş yaşı [yıl, ortanca (min-mak)] 13 (11-17) 13 (11-17) 0,878* İlk doğum yaşı [yıl, ortanca (min-mak)] 20 (15-29) 20,5 (15-34) 0,725* Doğum sayısı [doğum, ortanca (min-mak)] 2 (0-8) 2 (0-8) 0,211* Menopoz yaşı [yıl, ortanca (min-mak)] 50 (40-53) 50 (41-56) 0,475* Menopoz durumu Premenopozal Postmenopozal Hormon kullanımı 19 (%41,3) 27 (%58,7) 20 (%87,0) 3 (%13,0) 12 (%26,1) 34 (%73,9) 34 (%89,5) 4 (%10,5) 0,040** 0,765** PR: Progesteron reseptörü, n: Hasta sayısı, *: Bağımsız değişken t testi, **: Ki-kare, min: Minimum, mak: Maksimum, ss: Standart sapma. Hormon reseptörü pozitif olan hastalar hormon reseptörü negatif hastalara göre daha gençti. Hormon reseptör durumuna göre diğer demografik özellikler Tablo 5 te özetlenmiştir. Diğer demografik özellikler yönünden iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı farlılık göstermemekteydi. 20

25 Tablo 5. Hastaların demografik özelliklerinin hormon reseptörü ile ilişkisi HR (+) n: 33 HR (-) n: 46 p değeri Yaş [yıl, ortanca (min-mak)] 49 (31-80) 55,5 (35-79) 0,012* Beden kitle indeksi (kg/m 2, ortalama±ss) 29,95±5,8 27,5±6,3 0,183* Menarş yaşı [yıl, ortanca (min-mak)] 13 (11-17) 13 (11-17) 0,580* İlk doğum yaşı [yıl, ortanca (min-mak)] 19 (15-33) 21 (15-34) 0,084* Doğum sayısı [doğum, ortanca (min-mak)] 3 (0-8) 2 (0-8) 0,061* Menopoz yaşı [yıl, ortanca (min-mak)] 50 (41-56) 50 (40-55) 0,482* Menopoz durumu Premenopozal Postmenopozal Hormon kullanımı 22 (%43,1) 29 (%56,9) 33 (%89,2) 4 (%10,8) 6 (%21,4) 22 (%78,6) 21 (%87,5) 3 (%12,5) 0,054** 0,840** HR: Hormon reseptörü n: Hasta sayısı, *: Bağımsız değişken t testi, **: Ki-kare, min: Minimum, mak: Maksimum, ss: Standart sapma. TÜMÖR ÖZELLİKLERİ Yetmiş dokuz hastanın 75 i (%95) invazif duktal karsinom 4 ü (%5) mikst invazif duktal ve lobuler karsinom idi. Yetmiş beş invazif duktal karsinomdan 3 ü (%4) medüller karsinom 1 i ise invazif apokrin karsinom 1 i ise mikroinvazif karsinomdu. Yetmişdokuz hastanın 4 ü (%5) inflammatuar meme kanseri idi. Ortanca Ki-67 %34 (5-80 arası) ortalama Ki-67 ise %36,5 (±16,8) olarak bulundu. Tanı sırasında ortanca tümör çapı 3.5 cm (0.1-10cm) saptandı. Kapsüldışı tutulum için değerlendirilen 68 hastanın 14 ünde (%20,6) kapsüldışı tutulum tespit edilmiştir. Tümör gradı ile ilgili 69 hastanın verisi toplanabildi. Değerlendirilebilen 69 hastanın 2'si (%2,9) grad 1, 34'ü (%49,3) grad 2 ve 33'ü (%47,8) grad 3 idi. Lenfovasküler invazyon için 61 hastanın verisine ulaşıldı; 36 (%59) hastada invazyon saptanırken 25 (%41) hastada invazyon olmadığı görüldü. Perinöral invazyon için değerlendirilebilen 33 hastadan 17 sinde (%51,5) invazyon saptanırken 16 sında (%48,5) invazyon saptanmadı. Bir hastanın ER sonucuna ulaşılamadı 46 (%59) hasta ER pozitif, 32 (%41) hasta ER negatif idi. Bütün hastaların PR sonuçlarına ulaşıldı, 33 (%41,8) hastada PR pozitif, 46 (%58,2) hastada PR negatif tespit edildi. Hormon reseptörü pozitif olan hastalar Ki-67 düşük grupta yer almaktaydı (p=0,02). Hormon reseptör durumu dışında iki grup arasında fark tespit edilmemiştir. Tömüre ait özelliklerin Ki-67 ile ilişkisi Tablo 6 da 21

26 özetlenmiştir. Çalışmamıza alınana hastalarda hormon reseptör durumu dışında klinik özellikler açısından Ki-67 ye göre karşılaştırıldığında istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemekteydi. Tablo 6. Hastaların klinik özelliklerinin Ki-67 ile ilişkisi Tüm Grup n: 79 Ki-67<20 n: 12 Ki n: 67 p değeri Tümör çapı [cm (ortalama±ss)] 3,9±3,1 3,3±2,5 4±2,0 0,354* Tutulan lenf nodu [ortanca (min-mak)] 2 (0-31) 1,5 (0-19) 2 (0-31) 0,672* Ki-67 (%, ortalama±ss) [%, ortanca (min-mak)] Aksiller metastaz Kapsül dışı tutulum Tümör gradı Grad l Grad 2 Grad 3 ER Pozitif Negatif PR Pozitif Negatif ER ve PR Pozitif Negatif Hormon Reseptörü Pozitif Negatif Lenfovasküler invazyon Perinöral invazyon 36,5±16,9 34(5-80) 56 (%72,7) 21 (%27,3) 14 (%20,6) 54 (%79,4) 2 (%2,9) 34 (%49,3) 33 (%47,8) 46 (%58,9) 32 (%41,1) 33 (%41,8) 46 (%58,2) 27 (%34,6) 51 (%65,4) 51 (%63,3) 28 (%36,7) 36 (%59) 25 (%41) 17 (%51,5 16 (%48,5) 14,2±4,2 15 (5-19) 6 (%54,5) 5 (%45,5) 2 (%18,2) 9 (%81,8) 1 (%9,2) 5 (%45,4) 5 (%45,4) 9 (%81,8) 2 (%18,2) 9 (%75) 3 (%25) 7 (%63,6) 4 (%36,4) 11 (%91,7) 1 (%8,3) 4 (%40) 6 (%60) 2 (%33,3) 4 (%66,7) 40,5 ±15,1 36 (22-80) 50 (%75,8) 16 (%24,2) 12 (%21,1) 45 (%78,9) 1 (%1,7) 29 (%50) 28 (%48,3) 37 (%55,2) 30 (%44,8) 24 (%35,8) 43 (%64,2) 20 (%29,9) 47 (%70,1) 40 (%58,2) 27 (%41,8) 32 (%62,7) 19 (%37,3) 15 (%55,6) 12 (%44,4) 0,144** 0,829** 0,410** 0,097** 0,011** 0,029** 0,027** 0,181** 0,325** n: Hasta sayısı, *: Bağımsız değişken t testi, **: Ki-kare, min: Minimum, mak: Maksimum, ss: Standart sapma, ER: Östrojen reseptörü, PR: Progesteron reseptörü. 22

27 Tablo 7. Ki-67 nin evre ile ilişkisi T Evresi T1 T2 T3 T4 N Evresi N0 N1 N2 N3 Evre Evre 1 Evre 2 Evre 3 Evre 4 Tüm Grup n: (%20,8) 39 (%50,6) 15 (%19,5) 7 (%8,9) 21 (%27,3) 26 (%33,8) 14 (%18,2) 16 (%20,7)) 11 (%13,9) 29 (%36,7) 32 (%40,5) 7 (%8,9) n: İlgili veri için değerlendirilebilen hasta sayısı, **: Ki-kare, Ki-67<20 n: 12 3 (%27,3) 5 (%45,4) 2 (%18,2) 1 (%9,1) 5 (%45,4) 3 (%27,2) 1 (%9,3) 2 (%18,1) 2 (%16,7) 5 (%41,7) 4 (%33,3) 1 (%8,3) Ki n: (%19,6) 34 (%51,5 13 (%19,6) 6 (%9,1) 16 (%24,2) 23 (%34,8) 13 (%19,7) 14 (%21,3) 9 (%13,4) 24 (%35,8) 28 (%41,8) 6 (%9) p değeri 0,952** 0,505** 0,949** Çalışmamıza alınan hastaların 16 sı (%20.8) T1, 39 u (%50,6) T2, 15 i (%19,5) T3, 7 si (%9,1) T4 idi. İki hastanın (%2,5) T evresine ilişkin bilgiye ulaşılamadı. Lenf nodu durumu için 73 hasta değerlendirilebildi. Çıkarılan ortanca lenf nodu sayısı 13 (1-46 arası) adetti. Tümör metastazı saptanan lenf nodu sayısı ortanca 2 (0-31 arası) adetti. Çalışmamıza dahil edilen 22 (%28,9) hasta N0, 24 (%30,4) hasta N1, 14 (%17,7) hasta N2, 16 (%21,1) hasta N3 idi. TNM evrelemesine göre çalışmamıza alınan 79 hastadan 11 i (%13,9) evre 1, 29 u (%36,7) evre 2, 32 si (%40,5) evre 3 idi. Başvuru sırasında 7 hasta (%8,9) metastatik evredeydi. Evre ile Ki-67 si düşük ve yüksek olan iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki tespit edilmedi (Tablo 7). Mikst tip histolojiye sahip tümörlerin 4 ününde Ki-67 yüksek olan gruba dahil olduğu görüldü. İnflamatuar meme kanseri kliniği ile başvuran hastalarda 1 tanesi Ki-67 düşük grupta 3 tanesi ise yüksek grupta idi. Östrojen reseptörü pozitif olan hastaların aksiller lenf nodu metastazı daha fazlaydı (p=0,012). Östrojen reseptörü negatif olan tümörler yüksek gradlıydı (p=0,021). Tümör çapı östrojen reseptörü negatif tümörlerde anlamlılığa yakın düzeyde daha fazlaydı (p=0,055). Hastaların klinik özelliklerinin östrojen reseptörü ile ilişkisi Tablo 8 de özetlenmiştir. Lenf nodu metastazı dışında östrojen reseptörü pozitif ve negatif olana hastalar arasında klinik olarak anlamlı bir farklılık tespit edilmedi. 23

28 Tablo 8. Hastaların klinik özelliklerinin östrojen reseptörü ile ilişkisi ER (+) n: 46 ER (-) n: 32 p değeri Tümör çapı [cm (ortalama±ss)] 3,5±1,9 4,5±2,3 0,055* Tutulan lenf nodu [ortanca (min-mak)] 1 (0-16) 6 (0-31) 0,012* Ki-67 (%, ortalama±ss) [%, ortanca (min-mak)] Aksiller metastaz Kapsül dışı tutulum Tümör gradı Grad l Grad 2 Grad 3 Lenfovasküler invazyon Perinöral invazyon Evre Evre 1 Evre 2 Evre 3 Evre 4 34,8±16,5 32 (8-80) 28 (%62,2) 17 (%37,8) 6 (%15,0) 34 (%85,0) 2 (%5,0) 24 (%60,0) 14 (%35,0) 20 (%52,6) 18 (%47,4) 12 (%52,2) 11 (%47,8) 8 (%17,4) 21 (%45,7) 13 (%28,3) 4 (%8,7) 39,6 ±17,2 34 (5-76) 27 (%87,1) 4 (%12,9) 7 (%25,9) 20 (%74,1) 0 (%0) 9 (%32,1) 19 (%67,9) 15 (%68,2) 7 (%52,6) 5 (%55,6) 4 (%44,4) 3 (%9,4) 8 (%25,0) 18 (%56,3) 3 (%9,4) 0,215* 0,017** 0,267** 0,021** 0,239** 0,863** 0,080** ER: Östrojen reseptörü, n: Hasta sayısı, *: Bağımsız değişken t testi, **: Ki-kare, min: Minimum, mak: Maksimum, ss: Standart sapma. Progesteron reseptör durumuna göre pozitif ve negatif olan iki grup arasında tümöre ait özelliklerde istatistiksel anlamlılığa ulaşan farklılık tespit edilmedi. İki gruptada tümör çapı, tutulan lenf nodu sayısı, Ki-67 oranı, aksiller metastaz varlığı, kapsül dışı tutulum varlığı, tümör gradı, lenfovasküler invazyon varlığı, perinöral invazyon varlığı ve hastalık evresi benzer özelliklere sahipti. Hastaların klinik özelliklerinin progesteron reseptörü ile ilişkisi Tablo 9 de özetlenmiştir. 24

29 Tablo 9. Hastaların klinik özelliklerinin progesteron reseptörü ile ilişkisi PR (+) n: 33 PR (-) n: 46 p değeri Tümör çapı [cm (ortalama±ss)] 3,8±2,1 3,9±2,1 0,831* Tutulan lenf nodu [ortanca (min-mak)] 1 (0-19) 3 (0-31) 0,138* Ki-67 (%, ortalama±ss) [%, ortanca (min-mak)] Aksiller metastaz Kapsül dışı tutulum Tümör gradı Grad l Grad 2 Grad 3 Lenfovasküler invazyon Perinöral invazyon Evre Evre 1 Evre 2 Evre 3 Evre 4 33,5±15,3 32 (8-66) 21 (%65,6) 11 (%34,4) 7 (%25,0) 21 (%55,0) 1 (%3,3) 17 (%56,7) 12 (%40,0) 13 (%50,0) 13 (%50,0) 7 (%43,8) 9 (%56,3) 4 (%12,1) 14 (%42,4) 12 (%36,4) 3 (%9,1) 38,7 ±17,7 34 (5-80) 35 (%77,8) 10 (%22,2) 7 (%17,5) 33 (%82,5) 1 (%2,6) 17 (%43,6) 21 (%53,8) 23 (%65,7) 12 (%59,0) 10 (%58,8) 7 (%41,2) 11 (%13,9) 15 (%32,6) 20 (%43,5) 4 (%8,7) 0,176* 0,238** 0,267** 0,521** 0,217** 0,387** 0,830** PR: Progesteron reseptörü, *: Bağımsız değişken t testi, **: Ki-kare, min: Minimum, mak: Maksimum, ss: Standart sapma. Hormon reseptörü negatif olan hastalarda aksiller lenf nodu metastazı anlamlı olarak daha fazlaydı (p=0,048). Hastaların klinik özelliklerinin progesteron reseptörü ile ilişkisi Tablo 10 da özetlenmiştir. Lenf nodu metastazı dışında diğer klinik özellikler iki grupta da benzerdi. Çalışmamızda aksiller lenf nodu metastazı varlığının östrojen reseptörü pozitifliği ile ilişkili bulunmasına rağmen progesteron reseptörü varlığıyla lenf nodu metastazı arasında ilişki tespit edilmemiştir. Tümör gradı ile östrojen resptörü arasındaki ilişki progesteron reseptörü ile tespit edilmemiştir. 25

30 Tablo 10. Hastaların klinik özelliklerinin hormon reseptörü ile ilişkisi HR (+) n: 51 HR (-) n: 28 p değeri Tümör çapı [cm (ortalama±ss)] 3,6±1,9 4,4±2,4 0,144* Tutulan lenf nodu [ortanca (min-mak)] 1 (0-19) 5 (0-31) 0,048* Ki-67 (%, ortalama±ss) [%, ortanca (min-mak)] Kapsül dışı tutulum Tümör gradı Grad l Grad 2 Grad 3 Lenfovasküler invazyon Perinöral invazyon Evre Evre 1 Evre 2 Evre 3 Evre 4 34,7±16,6 32 (8-80) 8 (%18,2) 36 (%81,8) 2 (%4,4) 26 (%57,8) 17 (%37,8) 23 (%54,8) 19 (%45,2) 13 (%52,0) 12 (%48,0) 8 (%15,7) 21 (%41,2) 17 (%33,3) 5 (%9,8) 39,8 ±17,1 34 (5-76) 6 (%25,0) 18 (%75,0) 0 (%0) 8 (%33,3) 16 (%66,7) 13 (%68,4) 6 (%31,6) 4 (%50,0) 4 (%50,0) 3 (%10,7) 8 (%28,6) 15 (%53,6) 2 (%7,1) 0,198* 0,506** 0,521** 0,315** 0,922** 0,380** HR: Hormon reseptörü, n: Hasta sayısı, *: Bağımsız değişken t testi, **: Ki-kare, min: Minimum, mak: Maksimum, ss: Standart sapma. CERRAHİ TEDAVİ Çalışmaya alınan 79 hastanın 75 ine cerrahi tedavi yapılmış idi. Başvuruda metastazı olan 7 hastanın 3 üne cerrahi tedavi yapılmıştı. Cerrahi tedavi yapılan bu hastaların 2 sinin sadece kemik metastazı vardı diğer bir hastanın metastazı cerrahi tedaviden sonra tespit edilmişti. Ellibeş (%73,3) hastaya mastektomi, 20 (%27,7) hastaya meme koruyucu cerrahi yapılmıştı. Meme koruyucu cerrahi Ki-67 düşük grupta 5 (%25) hastaya, Ki67 yüksek grupta 25 (%75) hastaya yapılmıştı. Mastektomi ise Ki-67 düşük grupta 6 (%10,9) hastaya, Ki67 yüksek grupta 49 (%89,1) hastaya yapılmıştı. İki grup arasında cerrahi tedavi seçiminde istatistiksel fark tespit edilmedi (p=0,127). Ki-67 düşük grupta 1 (%9,1) hastaya sentinel lenf nodu örneklemesi, 10 (%90,9) hastaya aksiller küretaj yapılmıştı. İki grup arasında cerrahi tedavi seçiminde istatistiksel fark tespit edilmedi (p=0,748) 26

31 MEDİKAL TEDAVİ Çalışmaya alınan 52 hastaya adjuvan kemoterapi, 17 hasta neoadjuvan kemoterapi, 7 hastaya palyatif kemoterapi, 2 hastaya adjuvan hormonoterapi uygulanmıştı. Bir hasta ise tedaviyi reddettiği için her hangi bir tedavi uygulanmamıştı. Neoadjuvan Tedavi Neoadjuvan kemoterapi uygulanan 17 hastanın; 2 sinde stabil yanıt, 13 ünde parsiyel yanıt, 2 sinde ise patolojik tam yanıt sağlanmıştı. Neoadjuvan kemoterapi uygulanan Ki-67 si yüksek olan 15 hastanın; 1 inde tam yanıt, 13 ünde parsiyel yanıt, 1 inde ise stabil yanıt alındı. Ki-67 düşük grupta 2 hastaya neoadjuvan kemoterapi uygulanmıştı birinde tam yanıt birinde stabil yanıt alınmıştı. Hasta sayısı az olduğu için istatistiksel karşılaştırma yapılamamıştır. Dört hastaya 6 kür FEC, 4 hastaya 3 kür FEC sonrası 3 kür dosetaksel, 4 hastaya 3 kür FEC cerrahi sonrasi 3 kür dosetaksel, 2 hastaya 3 kür FEC cerrahi sonrası yine 3 kür FEC, bir hastaya 3 kür FEC sonrası 3 kür dosetaksel-trastuzumab kombinasyonu, bir hastaya 4 kür AC sonrası 4 kür dosetaksel-trastuzumab kombinasyonu, bir hastaya cerrahi öncesi ve sonrası 3 kür TAC tedavi protokolleri uygulanmıştı. Neoadjuvan tedaviye tam yanıt alınan iki hastada trastuzumab içeren protokol uygulanan hastalardı. Adjuvan Tedavi Adjuvan kemoterapi uygulanan 10 hastaya 3 kür FEC 3 kür dosetaksel, 9 hastaya 6 kür TAC, 9 hastaya 6 kür FEC, 8 hastaya4 kür AC, 6 hastaya 3 kür FEC 3 kür dosetakseltrastuzumab, 3 hastaya 4 kür AC 12 hafta paklitaksel-trastuzumab, 2 hastaya 4 kür AC 4 kür dosetaksel, 2 hastaya 4 kür AC 4 kür dosetaksel-trastuzumab, 2 hastaya 6 kür CMF, 1 hastaya 6 kür TC tedavi protokolleri uygulanmıştı. 11 hastaya taksan ile kombine trastuzumab verilmişti. Trastuzumab 34 hastaya 9 hafta 23 hastaya 1 yıl olarak uygulanmıştı, trastuzumab uygulanmayan 34 hasta ise 2009 yılı önce tanı alan veya evre 1 hastalardı. Premenapozal 7 hastaya tamoksifen 18 hastaya tamoksifen ile birlikte lüteinleştirici hormon salgılatıcı hormon analoğu verilmişti. Postmanopozal 22 hastayada aromataz inhibitörü verilmişti. KLİNİK SEYİR Adjuvan tedavi uygulanan 13 (%17) hastada yineleme gelişti. Yinelemeye kadar geçen süre ortanca 24 ay (8-32), ortama 21±9,18 ay idi. Yineleme gözlenen grup ile yineleme gözlenmeyen grup arasında demografik özellikler yönünden bir farklılık tespit edilmedi. 27

32 Tablo 11. Yineleme ile ilişkili faktörler Yineleme n: Yineleme n: 59 p değeri Tümör çapı [cm (ortalama±ss)] 3,9 ±2,2 3,9 ±2,3 0,966* Tutulan lenf nodu [ortanca (min-mak)] 9 (0-19) 1 (0-31) 0,008* Ki-67 [%,ortanca (min-mak)] 31 (12-66) 34 (5-80) 0,912* Ki-67 Kİ67 < 20 Ki67 20 Tümör gradı Grad l Grad 2 Grad 3 Aksiller metastaz Kapsül dışı yayılım T Evresi T1 T2 T3 T4 N Evresi N0 N1 N2 N3 ER Pozitif Negatif PR Pozitif Negatif HR Pozitif Negatif Lenfovasküler invazyon Perinöral invazyon 2 (%15,4) 11 (% 84,6) 0 (%0) 6 (%54,5) 5 (%45,5) 13 (%100) 0 (%0) 4 (%36,4) 7 (%63,6) 3 (%23) 5 (%38,5) 2 (%15,4) 3 (%23,1) 0 (%0) 2 (%15,4) 5 (%38,5) 6 (%46,1) 3 (%25) 9 (%75) 5 (%38,5) 8 (%61,5) 5 (%38,5) 8 (%61,5) 10 (%90,9) 1 (%9,1) 6 (%66,7) 3 (%33,3) 9 (%15,3) 50 (%84,7) 2 (%3,8) 26 (%49,1) 25 (%47,2) 38 (%64,4) 21 (%35,6) 9(%17) 44(%83) 13 (%22) 31 (%52,5) 13 (%22) 2 (%3,5) 21 (%35,6) 22 (%37,2) 8 (%13,6) 8 (%13,6) 39 (%66,1) 20 (%33,9) 25 (%42,4) 34 (%57,6) 41 (%69,5) 18 (%30,5) 25 (%52,1) 23 (%47,9) 10 (%43,5) 13 (%56,5) 0,911** 0,788** 0,011** 0,146** 0,086** 0,001** 0,008** 0,796** 0,035** 0,018** 0,238** n: Hasta sayısı, *: Bağımsız değişken t testi, **: Ki-kare, min: Minimum, mak: Maksimum, ss: Standart sapma., ER: Östrojen reseptörü, PR: Progesteron reseptörü, HR: Hormon reseptörü.