DİYABET TEDAVİSİ VE KANSER. Prof. Dr. ibrahim Şahin

Transkript

1 DİYABET TEDAVİSİ VE KANSER Prof. Dr. ibrahim Şahin

2 Sunu Planı Diyabet ve kanser İnsülin tedavisi ve kanser Oral antidiyabetikler ve kanser Sulfanilüreler Pioglitazonlar GLP-1 analogları DPP4 inhibitörleri SGLT-2 Inhibitörleri Metformin Tedavileri birliktede değerlendiren 2 çalışma

3 Diyabetli hastalarda kanser sıklığı artıyor mu?

4 Diyabetli hastalarda kanser sıklığı artıyor mu? Suh S, Diab Metab J. 2011, 35: 193

5 DM kanser ilişkisi Diyabete bağlı Hiperglisemi İnsülin direnci IGF-1 artışı Hiperinsülinemi Artmış inflamasyon Artmış oksidatif stress DNA hasarı Obezite(tip2 DM) Tedaviye bağlı İnsülinler Sulfanilüreler Glitazonlar Glp-1 DPP4 inh. SGLT 2 inh Metformin

6 İnsülin tedavisi ve kanser

7 Hiper ve hipoinsülinemi kanser gelişimi Streptozosin ve alloxan ile diyabet oluşturulmuş, yani hipoinsülinemik olan fare ve sıçanlarda Tümör gelişiminin daha az olduğu, daha az agresif seyrettiği ve tümör çapının daha küçük olduğu, İnsülin verildiğin de ise tam tersi bir tablonun oluştuğu gösterilmiştir Heuson JC, et al. Cancer Research (1972).

8 İnsülin kanser gelişimini nasıl etkiler? Direk etki İnsülinin veya metabolitlerinin ligand olarak hücrelerdeki reseptörlerle (insülin reseptörleri ve IGF -1 reseptörleri) olan ilişkileri sonucunda ortaya çıkmaktadır İndirek etki İnsülin uygulandığında düzeyleri veya aktiviteleri değişen glukagon, adiponektin ve IGFBPs gibi moleküller üzerinden etki etmektedir.

9 Normoinsülinemi

10 İnsülin direnci/hiperinsülinemi

11 Diabetes 2010

12 2009 yılında Diabetologia da glarjin insülinin kanser riskini artırabileceğine dair 4 Kohort yayınlandı

13 Almanya Alman sigorta sistemi veri tabanı tarihleri arası insülin kullanan hasta İnsan ve analog insülinleri karşılaştırılıyor

14 İsveç tarihleri arası insülin kullanan hastalar Malinite gelişimi takip ediliyor Garjin insülinle diğer insülinler karş.

15 İskoçyada yılları arası Ulusal diyabet veri tabanın kullanılıyor Insülin kullanan hasta 715 kanser gelişimi The subset of patients using insulin glargine alone (n = 447) had a significantly higher incidence of all cancers than those using other insulins only (n = 32,295) (HR 1.55, 95% CI , p = 0.045),

16 İtalya tarihleri arasında 1533 insülin kullanan hasta Kanser gelişimi açısından takip

17 Metoloji eleştiren yazılar Gerstein HC, et al. Does insulin therapy promote, reduce, or have a neutral effect on cancers? JAMA 303: (2010). Smith U, et al. Does diabetes therapy influence the risk of cancer? Diabetologia 52: (2009). Pollak M, et al. Insulin analogues and cancer risk: cause for concern or cause for ce le` bre? Int J Clin Pract 64: (2010).

18 Eleştiriler... Alman çalışması: Insüline maruziyet süresi kisa (median 1.3 yıl) Tüm nedenlere bağlı ölümlerde nedeni belli olmayan farklılık? Hasta gruplarında kanser riski verilerinin olmaması Doz-cevap analizinde VKİ için düzeltme yapılamaması İsveç çalışması: >30 yaş üzeri sadece glargin kullananların hepsi Tip 2 DM kabul ediliyor. Kullanılan insülin dozu?, reçeteden takip edilmiş Doz-cevap eğrisi? 2005 öncesi için insülin tedavi süresi ve diğer insülinlere maruziyet süresi? Sadece glarjin kullanan hasta sayısı az, yaş ortalamaları eşit değil İskoç çalışması: Grupların başlangıç özellikleri aynı değil Kanserli hasta sayısı az

19 Malinite riskini netleştirmek için iki tane prospektif kontrollü glarjin çalışmasının verileri bu amaçla da değerlendirildi Rosenstock J, et al. Similar risk of malignancy with insulin glargine and neutral protamin Hagedorn (NPH) insulin in patients with type 2 diabetes: findings from a 5 year randomised, open-label study. Diabetologia 52: (2009). Origin Trial Investigators. Gerstein HC, et al. Basal insulin and cardiovascular and other outcomes in dysglycemia. N Engl J Med 367(4): (2012).

20 Retinopati çalışması 1017 tip2 Diyabetli NPH ve Glarjin alacak sekilde randomize Kanser gelişimi açısından da değerlendirildi Rosenstock J, Diabetologia- 2009

21 ORIGIN (Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention) hasta standard tedavi veya glarjin alacak şekilde radomize ediliyor Takip süresi ortalama 6.2 yıl Esas olarak kardiyo vaskuler risklere etkisi Ayrıca kanser gelişimine etkisi Kansere bağlı ölüm N Engl J Med 367(4): (2012).

22 ORIGIN (Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention) N Engl J Med 367(4): (2012).

23 ORIGIN (Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention) Ancak, standard tedavi grubundaki hastaların %47 sinin sulfanilüre %11 nin ise insülin kullanıyor N Engl J Med 367(4): (2012).

24 OADler ve Kanser

25 Sülfanilüreler Teorik olarak sülfanilüreler insülin düzeyini artırdıkları için Ca riskini artırabileceği öne sürülüyor Bu görüşü destekleyen çalışmalar var SU ler Metforminle karşılaştırıldığında göre kanser açısından daha riskli SU ler arasında fark var mı? Currie CJ, et al.. Diabetologia 52: (2009). Monami M, et al. Diabetes Metab Res Rev 23: (2007). Home P. D, et al. Diabetologia 53: (2010). Thakkar B, et al. Metabolism 2013 (article in press)

26 Sulfanilüreler Cohorts Case-control studies RCT Thakkar B, et al. Metformin and Sulfonylureas in Relation to Cancer Risk in Type II Diabetes Patients: A Meta-analysis using primary data of published studies Metabolism 2013 (article in press)

27 Bütün sülfanilüreler aynı mı? Monami M, et al. Are sulphonylureas all the same? A cohort study on cardiovascular and cancer-related mortality. Diabetes Metab Res Rev 2007 Monami M et al.sulfanilureas and Cancer. Acta Diabetol 2009

28 Five studies Included 2,350,908 diabetic patients. Pioglitazone was associatedwith a significantly higher risk of bladder cancer (relative risk [RR] 1.17, 95% confidence interval (CI) , P = 0.013). Diabetes Research and Clinical Practice Volume 98, Issue

29

30 DPP4 inhibitörleri DPP4 inhibitörleri ile yapılan hayvan çalışmalarında transgenik ratların %25 inde duktal hiperplazi yaptığı Başka bir rat çalışmasında da beta hücre neogenezini artırdığı ve beta hücre apopitozunu azalttığı gösterilmiştir Ancak insan çalışmalarında beta hücre kütlesini artırdığına dair kanıt yoktur Matveyenko AV, et al. Diabetes 58: (2009). Duttaroy A, et al. Eur J Pharmacol 650(2 3): (2011) Foley JE, et al. Diabetologia 54: ( 2011).

31 DPP4 inhibitörleri FDA veri tabanındaki advers olayları değerlendirerek yapılan bir analiz sonrasında tip 2 diyabetli hastalarda DPP4 inh. tedavisi ile bazı kanser risklerinin artabileceği bildirildi Büyük bir meta-analizde diğer tedavi seçenekleri ile karşılaştırıldığında risk benzer bulunmuştur Elashoff M, et al. Pancreatitis, pancreatic, and thyroid cancer with glucagon-like peptide-1-based therapies. Gastroenterology 141: (2011). Monami M. Safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors: a meta-analysis of randomized clinical trials. Current Medical Research & Opinion 27 (3) 57 64(2011).

32 Monami M et al., Current Medical Research & Opinion Vol. 27, No. S3, 2011, 57 64

33 GLP-1 analogları GLP-1 reseptörünün aktivasyonu farklı dokuda hücre proliferasyonunu ve hücre sağ kalımını etkileyebilmektedir Beta hücreleri, Nöronlar, Fibroblastlar Kardiyomyositleride Preklinik çalışmalarda kemirgenlerde GLP-1 tedavisinin tiroid C hücresi tümörlerini artırabileceği gözlenmiştir FDA veri tabanındaki advers olayları değerlendirerek 2011 yılında yayınlanan bir analiz, tip 2 diyabetli hastalarda GLP-1 tedavisinin de pankreas kanserini artırabileceğini rapor etmiştir Ancak insanlardaki klinik çalışmalarda GLP-1 analogları ile C-hücre patolojileri arasında nedensel ilişki gösterilememiştir Yine de bu grup ilaçların TMC ve MEN II öyküsü olan hastalarda başlanması önerilmiyor. Brubaker PL et al.. Endocrinology (2004) Bjerre Knudsen L, et al.. Endocrinology (2010) Chiu WY, et al. Thyroid. Cancer Experimental Diabetes Research Epub may 28 (2012).

34 SGLT 2 İnhibitörleri Kemirgenlerde dapagliflozinin insanlarda önerilen dozunun 100 katı kullanılarak yapılan preklinik çalışmalarda 2 yıllık takipte kanser oluşumunda artış gözlenmemiş Surveillance Epidemiology and End Results (SEER) program verileri analiz edildiğinde; Meme ve Mesane kanserinin beklenenden daha fazla gözleniyor Eur Pharmaceut Rev FDA briefing document NDA

35 Metforminin diyabetli hastalarda başta pankreas, prostat, over ve meme kanserleri olmak üzere kanser riskini azalttığına dair pek çok çalışma bulunmaktadır Laboratuvar çalışmalarında metforminin kanser hücrelerinin proliferasyonunu inhibe ettiği, koloni formasyonunu azalttığı, hücre siklusunu parsiyel olarak yavaşlattığı gösterilmiştir Bu etkisini tumor suppressor protein kinase olan LKB-1 üzerinden AMP- activated protein kinase (AMPK) ı aktive ederek yaptığı, aktive olan LKB-1, AMPK aksının mammalian target of the raptomycin (mtor) sinyalizasyol yolağını inhibe ederek antiproliferatif ve antiangiojenik etkiye neden olduğu düşünülmektedir Libby G, et al Diabetes Care 32: (2009). Bodmer M, et al.. Diabetes Care 33: (2010). Kisfalvi K, et al. Cancer Res 69: (2009). Gotlieb WH, et al. Gynecol Oncol 110: (2008). Zakikhani M, et al. Cancer Res 66: (2006). Alimova IN, et al.. Cell Cycle 8: (2009). Dowling RJ, et al. Cancer Res 67: (2007). Evans JM, et al. BMJ 330: (2005).

36 Tumor suppressor protein kinase olan LKB- 1 üzerinden AMP- activated protein kinase (AMPK) ı aktive ederek yaptığı,

37 aktive olan LKB-1, AMPK aksının mammalian target of the raptomycin (mtor) sinyalizasyol yolağını inhibe ederek antiproliferatif ve antiangiojenik etki gösterir

38 hücre siklusunu parsiyel olarak yavaşlattığı gösterilmiştir

39 Metformin Vaka-kontrol çalışmalar Kohortlar Randomize kontrollü çalışmalar Thakkar B, et al. Metformin and Sulfonylureas in Relation to Cancer Risk in Type II Diabetes Patients: A Meta-analysis using primary data of published studies Metabolism 2013 (article in press)

40 Az kaldı bitiyor

41 arasında UK General Practice Research Database ni kullanarak yapılan retrospektif-kohort çalışma 5 farklı tedavi rejimi alan T2DM li hasta çalışmaya alınıyor Major kardiyo-vasküler olay, kanser gelişimi ve mortalite tedavi rejimlerine göre karşılaştırılıyor

42

43 İstatistiksel anlamlı

44 Prevalence of Diagnosed Cancer According to Duration of Diagnosed Diabetes and Current Insulin Use Among U.S. Adults With Diagnosed Diabetes Amerika da Behavioral Risk Factor Surveillance sistemine 2009 yılında kayıt olan ve yaşı 18 den büyük olan diyabetli hastanın verileri değerlendiriliyor.

45 Prevalence of Diagnosed Cancer According to Duration of Diagnosed Diabetes and Current Insulin Use Among U.S. Adults With Diagnosed Diabetes Eşlik eden sonuçlara etki edebilecek faktörlere göre gerekli istatistiksel yapıldıktan sonra : Sonuçlar 1. Diyabet tanısını süresi ne kadar fazla ise kanser tanısı o kadar fazla (P < linear trend). 2. Tip 2 diyabet tanı süresi 15 yıldan fazla olanlarla 15 yıldan az olanlar karşılaştırıldığında, hem erkeklerde (adjusted prevalence ratio 1.6 [95% CI ]) hem de kadınlarda (1.8 [ ]) beklenen kanser tanısı daha fazla 3. Tüm kanserlerin prevalansı göz önüne alındığında insülin kullanan Tip 2 Diyabetli hastalarda kullanmayanlara göre ~1.3 kat daha fazla. Erkekler(1.3 [ ]) ve kadınlar(1.3 [ ])

46 Teşekkürler

47 Endojen ve eksojen insülinin farkı

48