Bipolar Bozukluk İle Anksiyete Bozukluğu Birlikteliği: Bir Gözden Geçirme

Transkript

1 Türk Psikiyatri Dergisi 2007; 18(1):59-71 Bipolar Bozukluk İle Anksiyete Bozukluğu Birlikteliği: Bir Gözden Geçirme Dr. Lut TAMAM 1 Özet / Abstract Son yıllarda artan sayıda klinik ve epidemiyolojik çalışma, bipolar bozukluk ile anksiyete bozukluklarının yüksek oranda birliktelik gösterdiklerini bildirmektedir. Bu çalışmalar bu iki hastalık grubu arasındaki birlikteliğin istisnadan çok kural niteliğinde olduğu ve anksiyete bozukluğu ek tanısının tüm topluma oranla bipolar bozukluk hastalarında daha yüksek oranda bulunduğunu göstermiştir. Bipolar bozukluk tanısı almış hastalarda yaşam boyu anksiyete bozukluğu ek tanısı görülme sıklığı % 24 ile % 93 arasında değişmektedir. Bu hastaların büyük kısmında birden fazla anksiyete bozukluğu ek tanısı bulunmaktadır. Anksiyete bozuklukları ek tanısı alan bipolar bozukluk hastalarında genel psikopatoloji düzeyinde önemli bir artışın olduğu, tedavi yanıtının azaldığı, hastalık sürecinin olumsuz etkilendiği ve özkıyım riskinin arttığı görülmüştür. Günümüzde yaygın olan tedavi uygulamalarında, bipolar bozukluğa ait belirtilerin tedavisinin çoğu zaman öncelikli olarak ele alınması, eşlik eden anksiyete bozuklukları tanısına yeterli dikkat ve özenin gösterilmesini önlemektedir. Bu durum tedavinin gecikmesine, direnç oluşmasına ve ciddi işlev yitimlerine neden olmaktadır. Bu sorunları önleyebilmek ve hastaların yaşam kalitesini artırabilmek için, anksiyete bozukluğu ek tanısının erken aşamada-gerekirse tarama testleri kullanılarak-tanınması ve tedavi edilmesi büyük önem taşımaktadır. Bu gözden geçirme yazısında, bipolar bozukluk-anksiyete bozuklukları birlikteliğine yönelik yaygınlık çalışmalarının ışığında, ek tanının sosyodemografik ve klinik değişkenlerle olan ilişkisi ve olası tedavi yaklaşımlarına değinilecektir. Anahtar Sözcükler: Bipolar bozukluk, anksiyete bozuklukları, ek tanı SUMMARY: Comorbid Anxiety Disorders in Bipolar Disorder Patients: A Review In recent years, a growing number of clinical and epidemiological studies have reported high rates of comorbid anxiety disorder in patients with bipolar disorder. These studies have stated that comorbid anxiety disorder in bipolar patients is the rule rather than the exception. Lifetime anxiety disorder comorbidity rates among bipolar disorder patients are estimated to be between 24% and 93%, based on several different clinical and epidemiological studies. Bipolar patients usually are diagnosed with comorbid multiple anxiety disorders rather than a single one. Anxiety disorder comorbidity is associated with greater psychopathology, decreased treatment response, poor outcome, and increased suicidality. Current prevalent treatment approaches almost always give priority to the symptomatic treatment of bipolar episodes, which inevitably influences the provision of adequate attention and care to the diagnosis and treatment of a comorbid anxiety disorder. This approach has important therapeutic and clinical implications, such as delays in treatment leading to resistance to drugs and severe functional losses. Therefore, the treating psychiatrist needs to carefully evaluate, diagnose, and treat comorbid anxiety disorders in the early stages to avoid any unpleasant consequences and to improve the quality of life of patients. In this paper, an overview of comorbid anxiety disorder in bipolar disorders is presented, with a special emphasis on its prevalence, its relationship to sociodemographic and clinical variables, and possible therapeutic approaches. Key Words: Bipolar disorder, anxiety disorder, comorbidity 1 Doç., Çukurova Ü Tıp Fak., Psikiyatri AD., Adana. Dr. Lut Tamam, e-posta: ltamam@mail.cu.edu.tr 59

2 GİRİŞ Majör depresyon ile anksiyete bozuklukları arasında, klinik ve fenomenolojik açıdan belirgin bir ilişki olduğu, uzun zamandan beri bilinmektedir (Issler ve ark. 2004). Diğer bir duygudurum bozukluğu olan bipolar bozukluk (BPB) ile anksiyete bozukluklarının birlikteliğinin klinik özellikleri, epidemiyolojisi ve tedavisi üzerinde ise aynı yoğunlukta durulmamıştır. Bu ilişkiyi araştıran öncü çalışmalardan biri, Amerika Birleşik Devletleri (ABD) nde yürütülen Epidemiologic Catchment Area (ECA) çalışmasıdır (Chen ve Dilsaver 1995a). Bu epidemiyolojik çalışmada, panik bozukluğu (PB) ek tanısının BPB si olan hastalarda, unipolar bozukluğu olan hastalara göre daha yüksek oranlarda bulunduğu bildirilmiştir. İzleyen yıllarda, BPB ve anksiyete bozuklukları arasındaki ilişkiyi araştıran yayınların sayısı hızla artmıştır (Boylan ve ark. 2004, Cassano ve ark. 1999, Cosoff ve Haffner 1998, McElroy ve ark. 2001, Feske ve ark. 2000, Himmelhoch ve ark. 1998, Pini ve ark. 1997, 1999). Bu çalışmalardan elde edilen en önemli sonuçlar; bu iki hastalık grubu arasındaki birlikteliğin oldukça yaygın olduğu ve anksiyete bozukluğu görülme sıklığının, genel topluma göre BPB hastalarında daha yüksek oranda bulunduğudur (Bauer ve ark. 2005). Ayrıca bu birlikteliğin tanınmasının, hastalara doğru tanı konmasında ve uygun tedavi yaklaşımlarının belirlenmesinde çok büyük katkısı vardır (Myers ve Thase 2000). Bu birlikteliğin saptanamaması durumunda ise hastalık belirtilerinin kişilik patolojisi olarak yorumlanabileceği, karma dönemlerin tanınmasında güçlük çekileceği ve tedaviye yanıtsızlığa neden olabileceğine dikkat çekilmiştir (Myers ve Thase 2000). Bu gözden geçirme yazısında, BPB ile anksiyete bozuklukları arasındaki birlikteliği araştıran klinik ve epidemiyolojik çalışmalar ışığında, anksiyete bozukluğu ek tanısının sosyodemografik ve klinik değişkenlerle olan ilişkisi ve olası tedavi yaklaşımlarının değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Bu amaca yönelik olarak yurtdışı ve yurtiçi psikiyatri yazını taranmıştır. PubMed, EMBASE, ISI Web of Science ve Google Scholar veri tabanlarında yılları arasında yer alan yurtdışı makaleler anxiety disorder, social phobia, phobia, post traumatic stress disorder, generalized anxiety disorder, obsessive compulsive disorder, panic disorder, bipolar disorder, anxiety, bipolarity anahtar sözcükleri çeşitli kombinasyonlarda girilerek taranmış ve elde edilen sonuçlar değerlendirilerek uygun makaleler ele alınmıştır. Bu makalelerden özellikle BPB ile anksiyete bozukluk birlikteliğinin çeşitli yönlerine (epidemiyoloji, klinik özellikler ve tedavi yanıtı) odaklananlar seçilerek tam metinlerine ulaşılmıştır. Ülkemizde yapılan araştırmalar ise, aynı anahtar sözcüklerle, yıları arasında ULAKBİM de yer alan tezler, ULAKBİM Türk Tıp Dizini, Türk Medline ve Çukurova Psikiyatri Dizini gibi çeşitli ulusal veri tabanları taranarak araştırılmış ve saptananların tam metinlerine ulaşılmıştır. Bu gözden geçirme çalışmasında ilgili mevcut veriler ışığında, BPB tanısı almış hastalarda genel olarak anksiyete bozukluğu ve ayrı ayrı anksiyete bozukluklarının yaygınlığının belirlenmesi, ek tanı varlığının çeşitli sosyodemografik ve klinik değişkenlerle ilişkisi ve anksiyete bozukluğu ek tanısı olan hastalara tedavi yaklaşımları gibi birlikteliğin çok farklı yönleri üzerine odaklanılmıştır. Epidemiyolojik bulgular BPB ve anksiyete bozukluklarının birlikteliğinin sıklığını ve diğer ilişkili özelliklerini araştıran çok sayıda epidemiyolojik ya da klinik, geniş ölçekli çalışma yapılmıştır. (Boylan ve ark. 2004, Henry ve ark. 2003, Simon ve ark. 2004). Ülkemizde bu yönde yapılmış en az üç farklı klinik kesitsel araştırma bulunmaktadır (Altındağ ve ark. 2006, Tamam ve Özpoyraz 2002, Ünal 2002). Çalışmalardan elde edilen bulgular, BPB tanısı alan hastalarda yaşam boyu anksiyete bozukluğu ek tanısı görülme sıklığının % 24 ile % 93 arasında değiştiğini göstermektedir (Henry ve ark. 2003, Kessler ve ark. 1997, McElroy ve ark. 2003, Pini ve ark. 1997). Geniş ölçekli bir yurtdışı çalışmasında, Boylan ve arkadaşları (2004), 138 BPB hastasından % 55.8 inde en az bir anksiyete bozukluğu ek tanısı bulunduğunu, % 31.8 inde ise birden fazla anksiyete bozukluğu bulunduğunu bildirmişlerdir. Ülkemizde yapılan bir klinik çalışmada ise, Tamam ve Özpoyraz (2002) 70 BPB-I tanısı konmuş düzelme dönemindeki hastalarda, yaşam boyu en az bir anksiyete bozukluğu ek tanı sıklığının % 61.4, çoğul anksiyete bozukluğu sıklığının ise % 38.6 olduğunu bulmuşlardır. Benzer çalışma deseniyle, benzer özelliklere sahip bir hasta grubunda yapılan bir diğer çalışmada, bu oranlar sırasıyla % 27.1, % 10 olarak bildirilmiştir (Altındağ ve ark. 2006). Anksiyete bozuklukları ayrı ayrı ele alındığında, BPB nda en sık, hangi anksiyete bozukluğu ek tanısının bulunduğunu belirlemek güçtür. BPB na eşlik eden anksiyete bozukluklarının yaygınlığı ile ilgili farklı sonuçlar ve farklı sıralamalar bildirilmiştir (Issler ve ark. 2004). Bu süreçte karşılaşılan en önemli sorunlardan biri, BPB olgularının büyük bir bölümünün, aynı anda birden fazla anksiyete bozukluğu tanı ölçütünü karşılamasıdır (Boylan ve ark. 2004). McElroy ve arkadaşlarının (2001) 288 bipolar hastanın alındığı ABD de yürüttükleri bir ek 60

3 TABLO 1. BPB-Anksiyete Bozukluğu Ek Tanısı İle İlişkili Bazı Sosyodemografik-Klinik Değişkenler. Demografik değişkenler Düşük sosyoekonomik düzey Kadın cinsiyet Düşük eğitim düzeyi Klinik değişkenler Daha az ötimik kalma süresi Yaşam boyu madde kullanım bozukluğunda artış Eşik altı belirtilerde artış Başlangıç yaşının erken olması Daha ağır belirtiler Daha çok depresif/karma atak Yaşam boyu daha fazla atak Daha kötü genel psikopatoloji düzeyi Özkıyım riskinde artış Hızlı döngülülük Yaşam kalitesinin azalması Tedaviye yanıtın kötü olması Daha yüksek dozlarda ilaç kullanma ihtiyacı İçgörünün fazla olması (Bauer ve ark ten değiştirilerek alınmıştır). tanı çalışmasında, en sık görülen yaşam boyu anksiyete bozukluğunun PB (% 20) olduğu, bunu sosyal fobi (SF) (% 16), özgül fobi (ÖF) (% 10), obsesif kompulsif bozukluk (OKB) (% 9), post-travmatik stres bozukluğu (PTSB) (% 7), ve yaygın anksiyete bozukluğunun (YAB) (% 3) izlediği bildirilmiştir. McElroy ve arkadaşlarının (2001) çalışmasında, sıklığı en düşük saptanan YAB nin (% 31 oranı ile), Boylan ve arkadaşlarının (2004) çalışmasında en sık görülen anksiyete bozukluğu ek tanısı olduğu bildirilmiştir. Bu çalışmada YAB yi sırasıyla, PB (% 27), SF (% 17), PTSB (% 15), ÖF (% 10) ve OKB (% 9) izlemiştir. Bu iki geniş ölçekli çalışmada bildirilen sıklık ve sıralamaların aksine, ülkemizde yılları arasında yürütülen bir çalışmada (Tamam ve Özpoyraz 2002) yaşam boyu en sık görülen anksiyete bozukluğu ek tanısının, OKB (% 39) olduğu bulunmuştur. Bu çalışmada ek tanı olarak saptanan diğer anksiyete bozuklukları azalan yaygınlık sırasıyla, ÖF (% 26), SF (% 20), PTSB (% 14), YAB (% 14) ve PB (% 10) tur. Çalışmalardan elde edilen bu farklı sonuçların, çalışmaya alınan hasta sayısının az olması ile birlikte, temelde kullanılan yöntem ve örneklem gruplarının farklılığından kaynaklandığı düşünülmektedir (Simon ve ark. 2003). Bu farklılıkta, özellikle örneklemi oluşturan hastaların tanı dağılımı büyük bir rol oynamaktadır. Kimi çalışmalarda örneklem grupları, sadece BPB-I hastalarından oluşurken (Tamam ve Özpoyraz 2002), kimileri BPB-I e ek olarak BPB-II ve başka türlü adlandırılamayan BPB hastalarını da dahil etmiş (McElroy ve ark. 2001) ya da BPB ile birlikte şizoaffektif, unipolar depresyon hastaları (Pini ve ark. 1997) da alınmıştır. Ayrıca, örneklem grubunun sosyodemografik özelliklerinin, yatan ya da ayaktan hasta olup olmadıklarının da sonuçlar üzerinde etkili olduğu düşünülmektedir (Simon ve ark. 2003). Çalışma sonuçlarını etkilemesi olası diğer klinik özellikler, yapılan görüşmeler sırasında hastaların mani ya da depresyon döneminde olmaları ve kullanılan tedavi yaklaşımlarının farklılığıdır (Gaudiano ve Miller 2005). Bu konuda yapılan ilk çalışmalarda SCID-I (DSM-IV Eksen I Bozuklukları İçin Yapılandırılmış Klinik Görüşme/ The Structured Clinical Interview for DSM-IV ) gibi yapılandırılmış görüşme ölçeklerinin kullanılmamış olması, sonuçların son yıllarda bu nesnel ölçeklerle yapılan çalışmaların bulguları ile karşılaştırılmasını güçleştirmektedir (Cosoff ve Haffner 2000, Tamam ve Özpoyraz 2002). Bipolar bozukluk ile ayrı ayrı anksiyete bozuklukları arasındaki ilişki Obsesif kompulsif bozukluk Geçmişte OKB, BPB den çok majör depresyonla ilişkilendirilmiştir. Son zamanlarda ise OKB nin BPB ile daha güçlü bir ilişkisi olduğu düşünülmektedir (Freeman ve ark. 2002, Myers ve Thase 2000). Yapılan öncü çalışmalardan birinde (Chen ve Dilsaver 1995b), BPB u olan hastalarda OKB gelişme riskinin unipolar depresyonu olan hastalara oranla iki kat, BPB ya da unipolar depresyonu olmayan psikiyatrik hastalara oranla üç kat fazla olduğu bildirilmiştir. Çeşitli çalışmalarda ise, BPB hastalarında OKB ek tanısı sıklığının % 7 ile % 39 arasında değiştiği ve yaşam boyu OKB ek tanı sıklığının ortalama olarak en az % 10 oranında olduğu saptanmıştır (Krüger ve ark. 1995, 2000, Simon ve ark. 2004, Tamam ve Özpoyraz 2002). Benzer biçimde, ABD de yürütülen STEP-BD ( Systematic Treatment Enhancement Program for Bipolar Disorder ) araştırmasına ait sonuçların bir bölümünün sunulduğu yeni bir çalışmada, 500 BPB hastasında, OKB görülme sıklığının % 11 olduğu bildirilmiştir (Simon ve ark. 2004). Elde edilen bu rakamların yanı sıra, yazında sıkça bildirilen dönemsel OKB BPB ilişkisi, her hastalık için diğerine ilişkin aile öyküsünün bulunması, her iki hastalık grubunun etiyolojisinde başta serotonerjik sistem olmak üzere, benzer nörotransmiter sistemlerin etkin olması ve 61

4 TABLO 2. Anksiyete Bozukluğunun Eşlik Etttiği Bipolar Bozuklukta Bazı Tedavi Yaklaşımları. OKB-BPB 1. Sıra DD (özellikle valproat) 1 + BDT 2. Sıra AD 2 (SSRI ya da klomipramin) ve/veya Atipik AP 3 Alternatif: DD olarak lamotrijin/topiramat PB-BPB 1. Sıra DD (özellikle valproat ve gabapentin kombinasyonu) 1 2. Sıra AD 2 Ek tedaviler: BDT, benzodiazepinler 4 SF-BPB 1. Sıra DD (özellikle valproat ve gabapentin kombinasyonu) 1 2. Sıra AD 2 (özellikle SSRI, moklobemid) Ek tedaviler: BDT Alternatif: DD olarak topiramat, pregabalin, levetiracetam TSSB-BPB 1. Sıra DD 2. Sıra AD 2 (SSRI lar) 3. Sıra Atipik AP (olanzapin, risperidon, ketiapin) Ek tedaviler: benzodiazepinler 4 AD: Antidepresanlar, AP: Antipsikotikler; BPB: Bipolar bozukluk, OKB: Obsesif kompulsif bozukluk; SF: Sosyal fobi; PB: Panik bozukluk; TSSB: Travma sonrası stres bozukluğu; DD: Duygudurum düzenleyici, BDT: Bilişsel davranışçı terapi. *2. Sıra ilaçların, 1. sıra ilaçlarla kombinasyon olarak kullanılması önerilmektedir. 1 Tüm duygudurum düzenleyicileri gerekirse kombinasyon olarak kullanılabilir. Monoterapide valproat öncelikli tercihtir. 2 Manik kayma riski unutulmamalı, SSRI lar daha az manik kayma yaptığı için tercih edilmelidir. 3 Obsesif kompulsif belirtileri alevlendirebileceği unutulmamalıdır. 4 Alprazolam ın manik kayma yapabileceği unutulmamalıdır. Klonazepam ya da lorazepam tercih edilmelidir. antidepresan ve duygudurum düzenleyicilerine yanıt vermeleri gibi benzeşen özellikler, bu iki hastalık grubunun ortak etyolojik kökenlerinin olabileceğini göstermektedir (Krüger ve ark. 2000, Perugi ve ark. 1997, 1998, Tamam ve Özpoyraz 2002). OKB ek tanısı alan BPB hastalarında, OKB belirtilerinin saf OKB hastası olanlara göre daha yavaş başladığı, dönemsel özellikler gösterdiği, daha çok depresyon dönemi geçirdikleri, özkıyım girişimi sayısının fazla olduğu ve OKB tedavisine daha az yanıt verdikleri gözlenmiştir (Perugi ve ark. 1999a, 2001, Perugi ve Toni 2004). OKB belirtileri açısından, OKB-BPB hastalarında agresif, dürtüsel, dinsel ve cinsel obsesyonların, kontrol, biriktirme ve tekrar etme kompülsiyonlarının daha sık görüldüğü saptanmıştır (Perugi ve Toni 2004). OKB ek tanısı alan BPB hastalarında, karma maninin daha çok görüldüğü de bildirilmiştir (McElroy ve ark. 2001). Ayrıca bu iki hastalığın birlikteliği, tedaviyi özellikle antidepresanların kullanılması açısından güçleştirebilmekte ve OKB ek tanılı BPB si olanların, zor hastalar grubunda değerlendirilmesine neden olabilmektedir (Raja ve Azzoni 2004). Panik bozukluk Epidemiyolojik ve klinik çalışmalar PB ile BPB arasında açık bir ilişki olduğunu göstermektedir. Yaygınlık çalışmalarında, BPB hastalarında PB ek tanı sıklığının % 6 ile 43 arasında değiştiği saptanmıştır (Freeman ve ark. 2002, Perugi ve ark. 1999a, 1999b, Sasson ve ark. 2003). Bir çok geniş ölçekli çalışmada PB, BPB hastalarında en sık görülen anksiyete bozukluğu ek tanısıdır (Issler ve ark. 2004, McElroy ve ark. 2001). Tersini araştıran çalışmalarda, PB tanısı alan hastalarda normal topluma oranla daha yüksek oranlarda (% 6-21 arasında) BPB olduğu bulunmuştur (Dick ve ark. 1994, Brieger 2000). Ayrıca aile ve genetik çalışmaların sonuçları da BPB-PB ilişkisini desteklemektedir. (Doughty ve ark. 2004, MacKinnon ve ark. 1997, Rotondo ve ark. 2002). MacKinnon ve arkadaşları (1997, 2002) hem PB olan hastaların ailelerinde hem de BPB olan hastaların ailelerinde, diğer bozukluğun ek tanı sıklığının normal topluma oranla daha yüksek olduğunu bildirmiştir. Bu bulgulara dayanarak, her iki tanının birlikte konduğu bu hastaların BPB nin ailesel genetik bir alt grubunu temsil edebileceği düşünülmüştür (Issler ve ark. 2004, MacKinnon ve ark. 1997, Rotondo ve ark. 2002). MacKinnon ve arkadaşları (1997, 1998) öngörülen genetik alt tipte 18. kromozomun önemli bir rolü olduğunu öne sürmüşlerdir. Diğer bir çalışmada (Rotondo ve ark. 2002), panik bozukluğu olan ve olmayan BPB hastalarının katekol-o-metiltransferaz (COMT) ve serotonin taşıyıcı (5-HTT) gen polimorfizmi yönünden farklılık taşıdığı bildirilmiştir. Öte yandan Doughty ve arkadaşlarının (2004), 109 bipolar hasta ve 226 yakını üzerinde yürüttükleri bir aile çalışması ise BPB-panik bozukluk birlikteliğinin ayrı bir alt grubu ya da bozukluğu temsil ettiği varsayımını desteklememiştir. Yazarlar bu konuda kesin bir sonuca varılabilmesi, BPB hastaları ve ailelerinde, PB nin aktarımına katkıda bulunan düzeneklerin belirlenebilmesi ve olası gizli panik yatkınlığının ortaya çıkarılabilmesi için, panik atağı kışkırtma testlerinin kullanılmasını önermişlerdir. Yaygın anksiyete bozukluğu Hem epidemiyolojik hem de klinik çalışmalarda, BPB ve YAB yaşam boyu birliktelik oranının % 3 ile % 62

5 43 arasında değiştiği bildirilmiştir (Boylan ve ark. 2004, Kessler 1999, Pini ve ark. 1997). Boylan ve arkadaşları (2004) YAB nin % 31.2 oranı ile BPB olan hastalarda yaşam boyu en sık görülen anksiyete bozukluğu olduğunu belirlemişlerdir. Aynı çalışmada YAB nin diğer anksiyete bozukluklarından daha fazla işlev bozukluğuna ve ağır belirtilere yol açtığı gözlenmiş, ancak özgül olarak YAB nin BPB sürecine olan etkisini araştıran bir çalışmanın yapılmamış olduğuna da dikkat çekilmiştir. BPB ile anksiyete bozuklukları arasında anlamlı bir ilişkinin varlığı kabul edilmekle birlikte, genetik, epidemiyolojik ve fenomenolojik çalışmalar, YAB ile unipolar depresyon arasındaki ilişkinin başta BPB olmak üzere diğer bozukluklarla olan ilişkisinden daha belirgin olduğunu desteklemektedir (Brieger 2000). Travma sonrası stres bozukluğu Bipolar olgularda yaşam boyu TSSB ek tanı sıklığının klinik çalışmalarda % 7 ile 21 arasında değiştiği, epidemiyolojik çalışmalarda ise bu oranın % 40 lara kadar çıktığı görülmektedir (Issler ve ark. 2004, Kessler ve ark. 1997, McElroy ve ark. 2001, Muesser ve ark. 1998, Tamam ve Özpoyraz 2002). Bin ikiyüz ondört BPB hastasının ele alındığı bir gözden geçirmede (Otto ve ark. 2004), BPB de TSSB yaygınlığı ortalama % 16 olarak bulunmuş ve bu oranın normal toplumda görülen yaşam boyu TSSB yaygınlığının yaklaşık iki katı olduğu bildirilmiştir. Aynı çalışmada bipolar-tssb birlikteliği olan hastalarda çok sayıda eksen-i bozukluğu, daha çok travmaya maruz kalma, nörotizm puanlarının daha yüksek ve dışa dönüklük puanlarının ise daha düşük olduğu, sosyoekonomik durumun daha kötü ve sosyal desteğin daha az olduğu görülmüştür. BPB hastalarının özellikle manik dönem sırasında, hastalıkla ilişkili olumsuz yaşantılar yaşayabilecekleri, hastanın travmatize olabileceği ve böylece hastalığının kendisinin bir travma olarak TSSB ye zemin hazırlayabileceği düşünülmektedir (Shear 1997). Öte yandan, olumsuz yaşam olaylarının BPB de mani ya da depresyon dönemlerinin ortaya çıkmasına neden olabileceği de unutulmamalıdır (Perugi ve Toni 2004). TSSB-BPB ilişkisini özgül olarak araştıran kapsamlı bir çalışma henüz yapılmamıştır. Sosyal fobi Yazında BPB hastalarında yaşam boyu SF ek tanısının görülme sıklığı % arasında değişmektedir (Bauer ve ark. 2005, Freeman ve ark. 2002). Bu ek tanılı BPB hastalarının çoğunda SF nin BPB den önce başladığı düşünülmektedir (Perugi ve ark. 1999b). Diğer yandan BPB de özellikle depresyon dönemleri sırasında hastaların içe kapanmaları, sosyal fobi kliniğine benzer bir duruma neden olabilir (Himmelhoch 1998). Depresyonla birlikte görülen sosyal anksiyete belirtilerinin bipolar hastalarda hipomaninin karşıtı bir durumu temsil ettiği kabul edilmektedir (Himmelhoch 1998). Aynı yazısında Himmelhoch (1998), SF hastalarından oluşan bir grup fobik hastanın, BPB yelpazesine ait olabileceğini de ileri sürmüştür. Bu yelpazede değerlendirilen sosyal fobik hastaların, özellikle antidepresan tedavi sonrası inhibisyonda güçlük gösterdikleri ve bu aşamada BPB-II ile olan ilişkilerinin ortaya çıktığı düşünülmüştür. Ayrıca bu hasta grubunda tedaviye direnç oluşumu, alkol bağımlılığı geliştirme, yaygın SF tanısı alma ve diğer ek tanıların bulunma olasılığı da oldukça yüksektir (Issler ve ark. 2004, Perugi ve ark. 1999a, 1999b, Perugi ve Toni 2004). Anksiyete bozukluğu birlikteliğinin sosyodemografik ve klinik değişkenlerle ilişkisi Yapılmış olan çalışmaların çoğu, BPB de anksiyete bozukluğu ek tanısının, kesin tanıyı, tedaviyi ve hastalık sürecini büyük oranda etkilediğini düşündürmektedir (Bauer ve ark. 2005, Boylan ve ark. 2004). Unipolar depresyonda olduğu gibi, BPB de de anksiyete bozukluğu ek tanısı, hastalık belirtilerinin şiddetinin artmasına, hastalığın süre-genleşmesine, tedavi yaklaşımlarına yetersiz yanıt verilmesine yol açmaktadır (Gaudiano ve Miller 2005). Yazındaki çalışma sonuçları çalışmadan çalışmaya farklılık gösterse de, anksiyete bozuklukları ek tanısı ile çok sayıda klinik ve sosyodemografik değişkenin ilişkisi olduğu gösterilmiştir. Sosyodemografik değişkenlerle İlişkisi Yapılan çalışmalarda anksiyete bozukluğu ek tanısı ile sosyodemografik faktörden çok azı arasında ilişki olduğu bildirilmiştir (Simon ve ark. 2004, Strakowski ve ark. 1998, Tamam ve Özpoyraz 2002). İki klinik çalışmada, anksiyete bozukluğu ek tanısı ile kadın cinsiyet arasında bir ilişki tanımlanmışken (Strakowski ve ark. 1998, Tamam ve Özpoyraz 2002), diğer çalışmalarda ek tanı varlığı ile eğitim (Simon ve ark. 2004) ve sosyoekonomik düzeyinin düşüklüğü (Strakowski ve ark. 1998) ilişkili bulunmuştur. Şu aşamada anlamlı ilişki bildiren çalışma sayısının sınırlı olması nedeniyle, sosyodemografik değişkenlerle anksiyete bozukluğu ek tanısı arasında belirgin bir ilişkiden söz etmek mümkün değildir. Klinik değişkenlerle ilişkisi Başlangıç yaşı ile ilişkisi Aksini bildiren çalışmalar bulunmakla birlikte (Tamam ve Özpoyraz 2002), bazı çalışmalarda anksiyete bozukluğu ek tanısı alan BPB hastalarında, daha 63

6 erken başlangıç yaşı olduğu bulunmuştur (Boylan ve ark. 2004). Özellikle ergenlik döneminde başlayan psikiyatrik hastalıkların uzun vadede hastanın gelişimsel sürecinde çeşitli etkileri olduğu ve bu nedenle hastaların sonraki yaşamlarında daha ciddi duygudurum bozukluklarına yatkın hale gelebildikleri öne sürülmektedir (Boylan ve ark. 2004, Wozniak ve ark. 2002). Ayrıca erken dönemde hastalığı geliştiren bireylerin hastalıkla başa çıkmak ve hastalıktan bağımsız, kararlı bir kimlik yapısı geliştirebilmek için yeterince zamanları olmamaktadır. Bu durum bireylerin hastalığın etkilerine karşı savunmasız kalmalarına yol açmaktadır. Bu varsayım henüz kanıtlanmamış olmakla birlikte, erken çocukluk dönemlerinde anksiyete bildiren çocuk BPB hastalarında, hastalık şiddetinin daha ağır olduğu ve erişkin dönemde BPB tablosunun daha ağır seyrettiğini bildiren çalışmaların sonuçlarıyla uyumlu görünmektedir (Dickstein ve ark. 2005). Çocuk BPB hastalarında yapılan bir çalışmada, anksiyete bozukluğu ek tanısının çok erken başlangıçlı BPB nin bir göstergesi olabileceği de ileri sürülmüştür (Wozniak ve ark. 2002). Hastalık dönemi, gidişi, şiddeti ve prognozla ilişkisi BPB si olan hastalarda saptanan anksiyete ya da anksiyete bozukluğunun, genel olarak hastalık dönemi sayısını, depresyon dönemlerinin sıklığını ve süresini ve dönemler arası eşik-altı duygudurum belirtilerinin sıklığını artırarak, hastalığın prognozunu kötüleştirdikleri bildirilmektedir (Boylan ve ark. 2004, Feske ve ark. 2000, Tamam ve Özpoyraz 2002). Ayrıca hastalık döneminin tipi ya da süreç değişkenleri bakımından, anksiyete bozukluğu ek tanısının hızlı döngülü BPB, karma atak ya da disforik BPB ile ilişkili olduğu düşünülmektedir (Freeman ve ark. 2002). Henry ve arkadaşları (2003), 318 olgu üzerinde yaptıkları bir çalışmada, anksiyete bozukluğu ek tanısının, BPB gidişine etkisinin olmadığını gözlemiş, bu durumu örneklem grubunun çoğunlukla (% 74) BPB-I olgularından oluşmasına bağlamıştır. Çeşitli çalışmalarda BPB- II ile çeşitli anksiyete bozuklukları birlikteliğinin daha belirgin olduğu ve daha çok bu tür bipolar olgularından oluşan örneklem gruplarıyla yapılan çalışmalarda anksiyete bozuklukları ek tanısının anlamlı düzeyde yüksek olduğu ileri sürülmüştür (Doughty ve ark. 2004, Manning ve ark. 1997, Perugi ve ark. 1999, Rihmer ve ark. 2001). Öte yandan, McElroy ve arkadaşları (2001) ise BPB-I ve BPB-II olguları arasında yaşam boyu anksiyete bozukluğu ek tanı sıklığı açısından (sırasıyla, % 42 ve % 45) bir farklılık olmadığını bildirmiştir. Ülkemizde yapılan bir çalışmada, anksiyete bozukluğu ek tanısı alan bipolar hastalarda genel psikopatoloji ve anksiyete düzeylerinin, anksiyete bozukluğu ek tanı sayısının artışı ile bir paralellik gösterdiği bildirilmiştir (Tamam ve Özpoyraz 2002). Aynı çalışmada psikometrik ölçeklerdeki bu anlamlı yükselmeye karşın; özkıyım, hastalık süresi, hastaneye yatış gibi birçok diğer değişkende anlamlı bir değişiklik olmaması nedeniyle, anksiyete bozukluğu ek tanısının BPB süreci ve sonlanımına nasıl bir etkide bulunduğunun kesin olarak belirlenmesinin güç olduğu vurgulanmıştır. Boylan ve arkadaşları ise (2004), genel olarak anksiyete bozukluğu ek tanısının BPB sürecine olumsuz bir etkisinin bulunduğunu, fakat ek tanı sayısının artması ile hastalık şiddeti ve sonlanımı arasında bir ilişki olmadığını ileri sürmüşlerdir. Bu noktada ek tanı sayısından çok, anksiyete bozukluğunun türü üzerinde durulması gerektiği savunulmuştur.dönemsel olmaktan çok, süregen bir gidiş gösteren YAB ve SF ek tanılarının daha çok belirtiye ve işlev kaybına neden olduğu ve hastalık gidişini olumsuz etkilediği bildirilmektedir (Boylan ve ark. 2004, Feske ve ark. 2000). Duygulanımdaki olumsuzluklar, kaygı ve gerginlik gibi belirtilerin ötimik dönemde de sürmesi, bipolar örneklemlerinde SF ve YAB unun başlangıç yaşının BPB dan önce olması, bu iki anksiyete bozukluğunun öne çıkmasının nedenleri olarak gösterilmektedir (Boylan ve ark. 2004). Mizaçla ilişkisi BPB-I un klinik özellikleri ile mizaç arasında bir ilişki olduğu ileri sürülmektedir (Henry ve ark. 2003). Özellikle nöbet sıklığı ile hipertimik mizaç arasındaki olası bir ilişki üzerinde durulmaktadır. Henry ve arkadaşları (2003) depresif mizaç ile anksiyete bozukluğu ek tanısı arasında güçlü bir bağ bulunduğunu saptamışlardır. Aynı çalışmada, bu sonuçlara dayanarak hipertimik ve depresif mizacın BPB un iki alt grubunu tanımlayabileceği ileri sürülmüştür. Bu iki grup dışında, özellikle BPB-II hastalarında gözlenen değişken duygudurumla seyreden depresyon ve sıkça görülen anksiyete belirtileri ile siklotimik mizacın yakın ilişkisi olduğu da düşünülmektedir (Akiskal 2002). İçgörü ile ilişkisi Hastalığa içgörüsü daha fazla olan BPB hastalarında, anksiyete bozukluğu ek tanısının daha sık görüldüğü saptanmıştır (Pini ve ark. 2003). Aynı çalışmada, OKB ve SF ek tanısı alan hastalarda, PB ek tanısı alan hastalara oranla içgörünün daha fazla olduğu, daha az hastaneye yattıkları, daha az hastalık dönemi geçirdikleri belirlenmiştir. PB ek tanısı alan BPB hastaların içgörüsünün az olması ile bedenselleştirme düzeneğini daha çok kullanmaları arasında bir ilişki olduğu ileri sürülmüştür. 64

7 Madde kullanımı ile ilişkisi BPB ve anksiyete bozuklukları tanısı alan hastalarda yaşam boyu madde kullanım bozuklukları tanısı konma olasılığı oldukça yüksektir (Keller 2006). Anksiyete bozukluğu ek tanısı almayan BPB hastalarında bile yaşam boyu madde kullanım bozukluğu bulunma sıklığının sağlıklı kişilere oranla yüksek olduğu ve karma nöbet, iyileşme süresinin uzaması, fiziksel hastalıklarda artış ve artmış özkıyım sıklığı ile ilişkili olduğu sıkça bildirilmiştir (Krishnan 2005). Bir anksiyete bozukluğu ek tanısı varlığında ise BPB ta yaşam boyu alkol ve madde kullanım bozukluğu sıklığının iki katına kadar arttığı saptanmıştır (Bauer ve ark. 2005, Simon ve ark. 2004). Bu hastalarda alkol ve madde kullanım bozukluğu ek tanısı, sağlık hizmetlerinin daha çok kullanılması, işlevsellikte bozulma, saldırgan davranışların artması riski ve tedaviye yanıtsızlık gibi çeşitli faktörlerle de ilişkilendirilmiştir (Keller 2006). Anlamlı ilişki bildiren çalışmaların dışında, bazı çalışmalarda ise anksiyete bozukluğu ek tanısı ile madde kullanım bozukluğu arasında anlamlı bir ilişki olmadığı ve sürece bir etkisinin bulunmadığını bildiren çalışmalar da bulunmaktadır (Henry ve ark. 2003, Tamam ve Özpoyraz 2002). Ayrıca anksiyete bozukluğu varlığının, özkıyımla ilgili risk ve düşüncelerin artmasına ve ötimik kalınan sürede azalmaya neden olduğu, iş, sosyal ve genel işlevselliğe ve psikopatoloji düzeyine olumsuz etkisinin bulunduğu, tedavi yanıtını zorlaştırarak yaşam kalitesini düşürdüğü, hastalar, aileleri ve sosyal çevreleri üzerinde önemli olumsuz etkilerinin bulunduğu bildirilmiştir (Bauer ve ark. 2005, Keller 2006). Çeşitli çalışmalarda BPB hastalarda anksiyete bozukluğu ek tanısı varlığında saptanan başlıca anlamlı değişkenler Tablo 1 de gösterilmiştir. Bipolar bozukluk ve anksiyete bozukluklarının birlikteliklerini açıklamaya yönelik model önerileri BPB ve anksiyete bozuklukları arasındaki ilişkiyi açıklamaya yönelik çeşitli varsayımlar ve ilişki modelleri ortaya konmuştur. Bu ilişkiyi ya da iki bozukluk arasındaki ortak noktaları açıklayan ve yaygın olarak kabul gören bir model henüz bulunmamaktadır. Freeman ve arkadaşları (2002) BPB ile anksiyete bozuklukları arasındaki örtüşmeyi açıklayabilecek üç kavramsal modeli tartışmaya açmıştır. Bu modellerden ilki, her iki bozukluğun patofizyolojik olarak farklı hastalıklar olduğunu, birlikteliklerinin ise her iki hastalık grubunun oldukça sık görülmesinin bir sonucu olduğunu ileri sürer. Yüksek anksiyete düzeyleri olan hastaların lityuma yanıt verme oranlarının daha düşük olması ve benzodiazepinlerin uzun dönemde duygudurum düzenleyici etkilerinin olmaması bu modeli destekleyen veriler olarak sunulmuştur (Freeman ve ark. 2002). Diğer yandan, geniş ölçekli epidemiyolojik çalışmaların sonuçları bu iki bozukluk grubunun birlikteliğinin tesadüfi olamayacağını göstermekte ve bu modeli desteklememektedir (Chen ve Dilsaver 1995a, 1995b Kessler ve ark. 1997). MacKinnon ve arkadaşları (1997) tarafından ortaya atılan ve diğer bazı araştırıcılardan (Doughty ve ark. 2004, Rotondo ve ark. 2002) destek bulan PB ek tanısının BPB ile genetik bir bağlantısı olduğu biçimindeki bulgular da bu modelin geçerliliğini desteklememektedir. BPB-anksiyete bozuklukları ilişkisini açıklamaya yönelik ikinci model ise, bu hastalıkların birbirlerinden farklı, fakat patofizyolojik olarak ilişkili hastalıklar olduğunu öne sürmektedir (Freeman ve ark. 2002). Bu iki bozukluk arasındaki ilişkiyi vurgulayan genetik, epidemiyolojik veriler bu modelin geçerliliğini desteklemektedir. Bu modeli destekleyen diğer önemli veri kaynağı, her iki hastalık grubunun etiolojisinde rol oynadığı düşünülen ortak biyolojik düzeneklerdir. Her iki bozukluğun gelişiminde rol oynayan nörotransmiter ve nöromodülator sistemlerin örtüştüğü düşünülmektedir. Bu sistemler arasında noradrenerjik, dopaminerjik, GABAerjik, serotoninerjik sistemler sayılabilir. Bu sistemlerin BPB ve anksiyete bozuklukları ile ilgili özelliklerinden kısaca söz etmek yararlı olacaktır. PB ve TSSB de noradrenerjik işlevlerde bir anormallik olduğu ve plazma noradrenalin ve metabolitlerin düzeylerinin de değiştiği saptanmıştır (Bremner ve ark. 1998, Southwick ve ark. 1993). BPB ta ise sadece manik dönemde değil, tüm hastalık dönemlerinde noradrenerjik işlevselliğin artmış olduğu gösterilmiştir (Young ve ark. 1994). Bu bulgular, bütün hastalık dönemlerinde, bu üç bozukluğun bir ortak özellik olarak, genel bir noradrenerjik işlev artışı gösterdiklerini ortaya koymuştur (Freeman ve ark. 2002). Dopaminerjik sistemin işlevselliği noradrenerjik sistemin aksine, sadece BPB un manik döneminde ve anksiyete bozukluklarının belirtilerinin belirgin olduğu dönemlerde artış göstermektedir. Birbirleriyle çelişen veriler bulunmakla birlikte, GABA nın da anksiyete bozuklukları ile BPB arasındaki örtüşmenin bir bölümünü açıklayabileceği düşünülmektedir (Freeman ve ark. 2002). Kimi çalışmalar BPB nin mani ve depresyon dönemlerinde plazma GABA düzeylerinin azaldığını, kimileri ise kontrol grubu ile fark olmadığını bildirmişlerdir (Petty ve ark. 1990, Roy ve ark. 1991). Anksiyete bozukluğu olan hastalarda yapılan çalışma- 65

8 larda da, GABA düzeyinin kontrol grubundan anlamlı biçimde farklılık gösterdiğini bildiren bulgular tutarlı bir biçimde tekrarlanamamıştır. GABA erjik sistemin bu iki bozukluktaki rolünü gösteren bulguların büyük bir kısmı bu hastalıklarda etkin ilaçların etki mekanizmalarının incelenmesi sonrası elde edilmiştir. Örneğin, beyinde çeşitli enzimlere etkiyerek GABA düzeylerini artıran valproatın duygudurum düzenleyici olarak BPB nin tedavisindeki etkisinin kanıtlanmış olması ve anksiyete bozukluklarında etkin olduğunu bildiren çalışmaların varlığı, bu sistemin hem BPB hem de anksiyete bozukluklarının patofizyolojisindeki rolünün bir göstergesi olarak sunulmaktadır (Keck ve ark. 2006). Serotonerjik sistemin tüm anksiyete bozukluklarının gelişim ve hastalık sürecindeki rolü-ssri ların tedavideki belirgin etkinliği aracılığıyla-kesin bir biçimde gösterilmiş olmasına karşın, BPB taki rolü henüz kesin olarak açıklığa kavuşturulamamıştır (Kent ve ark. 1998, Mahmood ve Silverstone 2001). SSRI ların BPB un depresyon dönemindeki etkinliği; lityum ve valproatın etki mekanizmalarından birinin serotonerjik iletiyi artırmaları olduğunun gösterilmesi; serotoninin BPB sürecinde bir rolünün olduğunu düşündürmekle birlikte, bu rolün karmaşık ve araştırılması gereken birçok yönlerinin olduğu da kabul edilmektedir (Freeman ve ark. 2002). Önerilen üçüncü modelde ise; bipolar ve anksiyete bozuklukları temelde yatan duygudurumun düzenlenmesindeki bir bozukluğun, yani ortak bir patofizyolojik anormalliğin, farklı görüntüleri olarak kabul edilmektedirler (Freeman ve ark. 2002). Bu modelde, hastalarda gözlenen yaygın anksiyete, sosyal anksiyete, panik ataklar, obsesyonlar ve kompulsiyonlar gibi belirtiler, BPB nin mani ve depresyon dönemleri gibi patolojik afektif durumlar ya da belirtiler olarak değerlendirilirler. Karma ve disforik manide sıkça görülen anksiyete bulguları bu modelin varlığını desteklemektedir. Bu modelin anksiyete belirtileri gösteren manik hastalarda lityuma olan yanıtsızlığın ve anksiyete bozukluğu olan hastalarda antidepresan kullanımına bağlı ortaya çıkan manik atakların açıklanmasında yardımcı olabileceği düşünülmektedir. Freeman ve arkadaşları (2002), bu modellerin her birinin farklı hasta alt-gruplarını açıklayabileceğine vurgu yaparak, hangi modelin tam olarak geçerli olduğunu saptamanın mümkün olmadığını bildirmişlerdir. Tedavi yaklaşımları Anksiyete bozukluğu ve BPB birlikteliği üzerinde yeterince durulmaması, doğal olarak tedavi süreçlerini de etkilemektedir. Bu konuda son yıllarda bazı önemli çalışmalar yapılmakla birlikte, elde edilen bulgular kesin bir tedavi rehberi oluşturmak için yeterli değildir (Perugi ve Toni 2004). Buna karşın, varolan kontrolsüz çalışmalar, olgu sunumları ve klinik deneyimlerin ışığında bazı temel konular üzerinde fikir birliğine varılmıştır. BPB-anksiyete bozukluğu olgularını tedavi ederken, öncelikler mutlaka belirlenmelidir. Bipolar hastalarda anksiyete bozuklukları sorgulanmalı, ardından tedaviye bir yön verilmelidir (Myers ve Thase 2000). Duygudurumu kontrol altına almadan antidepresan ilaç başlanması, BPB dönemlerinin alevlenmesine yol açarak anksiyete belirtilerinin daha da kötüleşmesine neden olabilir, çünkü anksiyete bozukluklarının tedavisinde kullanılan ilaçların büyük çoğunluğu (Örn. SSRI, trisiklik antidepresanlar (TSA) v.b.) bipolar hastalarda manik kaymaya ya da hızlı döngüye neden olabilirler (Sasson ve ark. 2003). Bu unsurların tedavi eden hekimler tarafından dikkate alınıp, yarar-zarar dengesine göre, farmakoterapide hangi ilaçların kullanılacağına karar verilmesi zorunludur. Psikiyatri ve psikofarmakoloji yazınında, BPB-anksiyete bozukluğu birlikteliğinin tedavisine yönelik olarak yapılmış çalışma sayısı, kontrollü çalışmalarda ek tanı alan olguların çalışma dışı bırakılmaları nedeniyle oldukça sınırlıdır (Issler ve ark. 2004). Olgu sunumları, açık çalışmalar ve klinik gözlemlerden elde edilen sonuçları gözden geçiren makalelerde de değerli tartışmalar yapılmış ve bu tür ek tanılı hastaların tedavisine yönelik önerilerde bulunulmuştur. Bu yazıların birinde, Perugi ve Toni (2004) BPB nin kontrolüne öncelik verilmesinin zorunlu olduğunu belirtmiş ve tedaviye duygudurum düzenleyicilerle başlanmasını, daha sonra gerekirse antidepresan eklenmesini önermişlerdir. Diğer bazı yazarlar, bu hastalarda bilişsel davranışçı terapiler (BDT) gibi farmakoterapi dışı seçeneklerin göz önünde tutulmasını istemişlerdir (Sasson ve ark. 2003). Manik hastalarda bu seçeneğin kullanımının sınırlı olduğuna da dikkat çekilerek, en doğru yaklaşımın, hastaların duygudurum düzenleyicileri ve atipik antipsikotiklerle düzelmelerinin ardından, anksiyete tedavisinde kullanılan ilaçlardan (TSA lar yerine SSRI lar gibi) manik kaymaya yol açma riski daha az olanların eklenmesi olduğu belirtilmiştir. Bu genel tedavi yaklaşımlarının yanısıra ayrı ayrı anksiyete bozuklukları BPB birlikteliğinin tedavisine yönelik bazı önerilerde bulunmaktadır. Bu konuda yapılmış öneriler ve yaklaşımlar Tablo 2 de özetlenerek gösterilmiş, aşağıda da bu önerilerle ilgili açıklamalara yer verilmiştir. Bu öneriler ve tablo incelenirken bazı noktaların dikkate alınması gerekmektedir. Hiçbir duygudurum düzenleyicinin anksiyolitik etkisi kesin olarak ortaya konamamıştır. 66

9 Ayrıca yazında çeşitli duygudurum düzenleyicilerin, bipolar hastalarda birlikte bulunan farklı anksiyete bozukluklarındaki etkinliklerini araştıran, karşılaştıran kontrollü bir çalışma bulunmamaktadır (Freeman ve ark. 2002). Bu konuda elde ettiğimiz bilgilerin büyük kısmı ek tanı olmaksızın sadece anksiyete bozuklukları ya da BPB hastalarında yapılan çalışmalardan elde edilen sonuçlar ya da olgu ve açık uçlu çalışmalardan elde edilen verilerden ibarettir. Bu nedenle bir duygudurum düzenleyicinin belirgin bir anksiyete bozukluğu ek tanı grubunda daha etkin olduğunu gösteren bir bulgu yoktur. Obsesif kompulsif bozukluk bipolar bozukluk BPB ile bir arada bulunan anksiyete bozuklukları arasında tedavisi en güç ve karmaşık olanı OKB dir. Diğer anksiyete bozukluğu ek tanılarında olduğu gibi OKB si olan bipolar hastalarda da duygudurum belirtilerine tedavide öncelik verilmesi önerilmektedir (Myers ve Thase 2000). OKB ek tanısı olan bipolar hastalarda tedaviye, uygun bir duygudurum düzenleyici ilaçla başlamak gereklidir. Hiçbir duygudurum düzenleyici ilacın OKB ta tek başına etkinliği gösterilememiştir (Issler ve ark. 2004). Ayrıca OKB-BPB hastalarında herhangi bir duygudurum düzenleyicinin diğerine kesin olarak üstün olduğunu gösteren bir çalışma bulunmamaktadır. Bununla birlikte bazı duygudurum düzenleyici ilaçların diğerlerine oranla çalışma ve klinik değerlendirmeler sonucunda öne çıktığı görülmektedir. İki farklı çalışmada yüksek anksiyete puanları olan bipolar hastaların lityuma daha az yanıt verdikleri bildirilmiştir (Feske ve ark. 2000, Young ve ark. 1993). Ayrıca yüksek anksiyete düzeylerinin varlığı ile sıklıkla ilişkilendirilen BPB nin karma dönemlerinin lityum tedavisine yanıtının az olduğu, valproata ise daha iyi yanıt verdiği sıklıkla bildirilmektedir (Keck ve ark. 2006). Karbamazepinin OKB hastalarında etkin olduğunu bildiren bazı olgu sunumları ve açık uçlu çalışmalar bulunmakla birlikte (Keck ve ark. 2006), bu konuda yapılmış kontrollü çalışma yoktur. Sasson ve arkadaşları (2003) olumlu olgu sunumlarına atıfta bulunarak, lamotrijin ve topiramatın OKB-BPB hastalarında etkinliğinin ayrıntılı olarak araştırılmasını önermişlerdir. Atipik antipsikotiklerinin çoğunun (amisulpirid, olanzapin, risperidon, ketiapin, aripiprazol) tedaviye dirençli OKB olgularında etkin olduğunu bildiren araştırmalar bulunmaktadır (Bystritsky ve ark. 2004, Connor ve ark. 2005, Denys ve ark. 2002, Metin ve ark. 2003, Pfanner ve ark. 2000). Benzer biçimde bu antipsikotik ilaçların BPB akut döneminde ya da koruyucu tedavi olarak da etkinlikleri ortaya konmuştur (Perugi ve Toni 2004). Bu nedenlerle atipik antipsikotik ilaçlar, başta içgörüsü olmayan OKB ya da psikotik mani belirtileri gösteren hastalar olmak üzere, OKB-BPB hastalarında duygudurum düzenleyicilerine ek bir tedavi olarak kullanılabilir. Bu süreçte, bazı atipik antipsikotik ilaçların obsesif kompulsif belirtilerin ortaya çıkmasına ya da mevcut belirtilerin alevlenmesine neden oldukları unutulmamalıdır (Lykouras ve ark. 2003). Tedavi sürecinde obsesif kompulsif belirtilerin devam etmesinin BPB hastalarında depresyon belirtilerinin süregenleşmesine yol açacağı ve klinik tabloyu kötüleştireceği de sıklıkla vurgulanmaktadır (Issler ve ark. 2004). OKB de etkinliği kesin olarak ortaya konmuş tek ilaç grubu SSRI lar olduğu için, bir süre sonra tedaviye antidepresanların eklenmesi kaçınılmaz olacaktır. Bu süreçte, OKB-BPB hastalarının tedavisinde antidepresan ilaçların tümünün manik kayma ve hızlı döngüye yol açma risklerinin yüksek olduğu unutulmamalı ve yarar-zarar dengesi gözetilerek tedavi sürdürülmelidir. Özetle, bu hastalarda tedaviye valproat öncelikli olmak üzere duygudurum düzenleyicilerle başlanması, aynı zamanda OKB de etkinliği kesin olarak bildirilmiş olan bilişsel davranışçı terapilerin (BDT) uygulanması önerilmektedir. Tedavi sürecinde özellikle OKB belirtilerinde düzelme olmazsa, önce SSRI lar daha sonra tedaviye yanıt alınmazsa atipik antipsikotik ilaçlar -olası yan etkileri hesaba katılarak (SSRI larda manik kaymaya yol açma, antipsikotiklerde obsesif kompulsif belirtilerde artış gibi)- tedaviye eklenebilir. Tam olarak etkinliği ortaya konmamış yeni olası duygudurum düzenleyiciler (lamotrijin ya da topiramat) alternatif olarak düşünülmelidir. Panik bozukluk bipolar bozukluk Bu hasta grubunda ideal tedavi yaklaşımı hem panik atakları önleyici hem de duygudurum düzenleyici işlevi görecek ilaç ya da ilaç kombinasyonları kullanılmasıdır (Sasson ve ark. 2003). Antiepileptik ilaçlardan valproat ve karbamazepinin hem panik belirtilerinin kontrol altına alınmasında hem de duygudurum düzenleyicisi olarak etkin olduğunu gösteren bazı ön çalışmalar bulunmaktadır (Guay 1995, Tondo ve ark. 1989). Yapılmış olan çalışmalar, gabapentinin akut mani ve dirençli bipolar depresyonda veya BPB de duygudurum düzenleyicisi olarak etkili bir ilaç olmadığını göstermiştir (Karataş ve ark. 2003). Bununla beraber, başta PB olmak üzere anksiyete bozukluğu ve madde bağımlılığı ek tanıları olan bipolar hastaların tedavisinde gabapentin ekleme tedavisinin etkili olduğu bildirilmektedir (Perugi ve ark. 2002). GABA erjik özelliklerinden dolayı, valproat ve gabapentin kombinasyon tedavisinin BPB hastalarında anksiyete belirtilerinin 67

10 tedavisinde en uygun yaklaşım olduğu düşünülmektedir (Perugi ve Toni 2004). Duygudurum düzenleyicilerle kontrol edilemeyen panik belirtiler için antidepresan ilaç eklenmesi gerekebilir. Hemen hemen tüm antidepresanlar tedavide etkin olmakla birlikte, manik kaymaya yol açma riski daha az olan antidepresanlar (SSRI lar) öncelikli olarak yeğlenmelidir. Bu hastalarda, bağımlılık riskini de dikkate alarak, kısa bir süre için benzodiazepinlerin tedaviye eklenmesi düşünülebilir. Benzodiazepinlerden alprazolam mani ve hipomaniye yol açabileceğinden, klonazepam ya da lorazepam tercih edilmelidir. Ayrıca BDT nin de uygun hastalarda tedavi sürecine eklenmesi önerilmektedir (Freeman ve ark. 2002). Sosyal fobi bipolar bozukluk Eldeki verilerin sınırlılığına karşın, bu hasta grubunda tedavi yaklaşımlarının PB-BPB hasta grubuyla benzerlik gösterdiği düşünülmektedir. Gabapentin in sosyal fobide etkin olduğunu bildiren bir plasebo kontrollü çalışma bulunmakla birlikte (Pande ve ark. 1999). Sosyal fobik bipolar hastalarda etkin olduğuna bildiren bir çalışma yoktur. Ancak eldeki verilere dayanarak, bu iki bozukluğun birlikteliğinin tedavisinde kullanılabilecek önemli bir alternatif olduğu düşünülmektedir (Sasson ve ark. 2003). Bunun dışında bu hastalarda, etkin olduğu bilinen tüm duygudurum düzenleyici ilaçlar (lityum, valproat, karbamazepin) kullanılabilir. Dirençli olgularda, bilinen riskleriyle çeşitli antidepresanlar (SSRI, geri dönüşümlü ya da dönüşümsüz monoaminoksidaz inhibitörleri (RİMA ve MAOİ) mevcut tedaviye eklenebilir. Duygudurum düzenleyici olmaya aday çeşitli antiepileptik ilaçların (topiramat, pregabalin, levetiracetam) SF belirtilerinde etkinlik gösterebileceği ve bu konunun araştırılması gerektiği bildirilmiştir (Keck ve ark. 2006). Travma sonrası stres bozukluğu bipolar bozukluk Bu hasta grubunda tedavi yaklaşımı, diğer anksiyete bozukluklarına olan yaklaşıma çok benzemektedir. Lityum, valproat, karbamazepin ve gabapentinin tek başlarına ya da ekleme tedavisi olarak TSSB un tedavisinde etkili olduğunu bildiren çeşitli olgu sunumları ve açık uçlu çalışmalar yazında yer almaktadır (Forster ve ark. 1995, Fesler 1991, Hamner 2001, Karataş ve ark. 2003, Lipper 1988). Belirtileri duygudurum düzenleyicileri ile kontrol altına alınamayan olgularda ek tedavi olarak başta SSRI lar olmak üzere çeşitli antidepresanların kullanılması önerilmiştir (Issler ve ark. 2004). Özellikle irritabilite, aşırı uyarılmışlık, uyku bozuklukları gibi travma sonrası stres belirtilerinin tedavisinde, atipik antipsikotiklerden bazılarının (risperidon, olanzapin, ketiapin) monoterapi ya da ekleme tedavisi olarak etkin olduğunu gösteren çeşitli çalışmalar bulunmaktadır (Hamner ve ark. 2003, Monnely ve ark. 2003, Stein ve ark. 2002). Bu bulgulardan yola çıkılarak, TSSB-BPB nin dirençli olgularında atipik antipsikotiklerin, duygudurum düzenleyici ve antidepresanlarla birlikte kullanılması akla yatkın gelmektedir. Diğer tüm anksiyete bozukluklarında olduğu gibi benzodiazepinler tedaviye eklenebilecek diğer bir seçenektir. TARTIŞMA Yapılmış çok sayıda çalışma, BPB-Anksiyete bozukluk birlikteliğinin oldukça sık görüldüğünü, anksiyete ek tanısının BPB hastalarında hastalık şiddeti ve sürecini olumsuz etkilediğini ortaya koymuştur. Bu genel ortak kanıya karşın şu aşamada, ek tanıların yaygınlığı, klinik değişkenlerle ilişkisi, açıklamaya yönelik modeller konusunda bir fikir birliğine varıldığını söylemek güçtür. PB nin BPB de oldukça sık bulunduğunu belirten ve aralarındaki ilişkinin genetik yanına vurgulayan çalışmalar, PB-BPB olgularını BPB nin bir alt grubu olarak değerlendirmeyi önermişlerdir (MacKinnon ve ark. 1997, 1998). Öte yandan, diğer çalışmalarda OKB ek tanısının daha sık görüldüğü bildirilmiştir (Tamam ve Özpoyraz 2002). Ülkemizde yapılan benzer desendeki iki çalışmada, OKB nin en sık görülen anksiyete bozukluğu ek tanısı olması ilgi çekicidir (Altındağ ve ark. 2006, Tamam ve Özpoyraz 2002). Ülkemizde BPB hastalarında kişilik bozukluğu ek tanılarını araştıran iki farklı çalışmada yurtdışındaki çalışmalardan farklı olarak, yüksek oranda obsesif kompulsif kişilik bozukluğu saptanmıştır (Tamam ve ark. 2004, Üçok ve ark. 1998). Bu iki ayrı bulgu, bir arada değerlendirildiklerinde, ülkemizde BPB tanılı hastalarda obsesif kompulsif özelliklerin diğer kültürlere oranla daha yüksek oranlarda bulunabileceğini akla getirmektedir. Bu sonuçların kültüre özgü bir farklılık ya da çalışmaların kısıtlılıklarından kaynaklanan bir durum olabileceği göz önüne alınmalı ve nedeninin anlaşılabilmesi için geniş ölçekli bir ulusal çalışma ve kültürlerarası karşılaştırmalı çalışmalar yapılmalıdır. Bugün için anksiyete bozuklukları-bpb arasındaki ilişkiyi açıklamaya yönelik ortaya atılan ve herkes tarafından kabul gören bir model bulunmamaktadır. Daha önce de belirttiğimiz gibi, ortaya atılmış mevcut modeller, tüm BPB hastalarının durumlarını ve bu iki bozukluğun birlikteliğini tamamen açıklamakta yetersiz kalmaktadır. Özellikle aile ve genetik analizleri içeren 68

11 çalışmaların, ileride bu birlikteliğin moleküler temellerini aydınlatarak hastalıkların doğası hakkında bize daha çok bilgi vereceği umulmaktadır. Şu ana kadar yapılmış çalışmaların diğer bir kısıtlılığı ise çoğunda tüm anksiyete bozuklukları ek tanılarının BPB sürecine etkisini birarada değerlendirmeleridir. Şimdiye değin yapılan çalışmalar arasında, bazı araştırıcılar (MacKinnon ve ark. 1997, 1998, Rotondo ve ark. 2002) PB un BPB ilişkili bir genetik alt grup başlığı altında ele alınması gerektiğini belirtirken, diğerleri (Boylan ve ark. 2004) anksiyete bozukluklarından en çok YAB ve SF varlığının BPB nin gidişine ve sonlanımına önemli etkisi olduğunu ileri sürmüşlerdir. Ayrı ayrı anksiyete bozukluklarının eşlik ettiği BPB un fenomenolojik, klinik ve moleküler düzeyde daha geniş gruplarda değerlendirilmesi, şu ana dek ortaya atılan yorumların sadece varsayımsal düzeyde kalmasını önleyecektir. Günümüzde birliktelik durumlarının tedavisinde, BPB belirtilerine öncelik verilmesi ve çoğu zaman ek tanıya yönelik tedavilerin aksatılarak anksiyete bozuklukları ek tanısına yeterli özenin gösterilmesini önlemektedir. Bu durum tedavinin gecikmesine, direnç oluşumuna ve ciddi işlev yitimlerine neden olabilmektedir. Bu sorunları önleyebilmek ve hastaların yaşam kalitesini artırabilmek için anksiyete bozukluklarının -erken aşamada- gerekirse tarama testleri kullanılarak tanınması ve tedavi edilmesi büyük önem taşımaktadır. BPB hastalarını tedavi eden hekimlerin bu konuda gerekli özeni gösterip, en uygun tedavi yaklaşımlarını seçmeleri gerekmektedir. KAYNAKLAR Akiskal HS (2002) Classification, diagnosis and boundaries of bipolar disorders: A review. Bipolar Disorders, 1. baskı, M Maj, HS Akiskal, JJ Lopez-Ibor, N Sartorius (Ed), West Sussex, U.K., Wiley, s Altındağ A, Yanık M, Nebioğlu M ve ark. (2006) The comorbidity of anxiety disorders in bipolar I patients: prevalence and clinical correlates. Isr J Psychiatry Rel et Sci (baskıda). Bauer MS, Altshuler L, Evans DR ve ark. (2005) Prevalence and distinct correlates of anxiety, substance, and combined comorbidity in a mult-site public sector sample with bipolar disorder. J Affect Disord, 85: Boylan KR, Bieling PJ, Marriott M ve ark. (2004) Impact of comorbid anxiety disorders on outcome in a cohort of patients with bipolar disorder. J Clin Psychiatry, 65: Bremner JD, Krystal JH, Southwick SM ve ark. (1998) Noradrenergic mechanisms in stress and anxiety: II. Clinical studies. Synapse, 23: Brieger P (2000) Comorbidity in bipolar affective disorder, in Bipolar Disorders: 100 years after manic-depressive insanity (Eds: A Marneros, J Angst) Kluwer Acad, Great Britain, Bystritsky A, Ackerman DL, Rosen RM ve ark. (2004) Augmentation of serotonin reuptake inhibitors in refractory obsessive-compulsive disorder using adjunctive olanzapine: a placebo controlled trial. J Clin Psychiatry, 65: Cassano GB, Pini S, Saettoni M ve ark. (1999) Multiple anxiety disorder comorbidity in patients with mood spectrum disorders with psychotic disorders. Am J Psychiatry, 156: Chen YW, Dilsaver SC (1995a) Comorbidity of panic disorder in bipolar illness: evidence from the Epidemiological Catchment Area survey. Am J Psychiatry, 152: Chen YW, Dilsaver SC (1995b) Comorbidity for obsessive-compulsive disorder in bipolar and unipolar disorders. Psychiatry Res, 59: Connor KM, Payne VM, Gadde KM ve ark. (2005) The use of aripiprazole in obsessive compulsive disorder: preliminary observations in 8 patients. J Clin Psychiatry, 66: Cosoff SJ, Hafner RJ (1998) The prevalence of comorbid anxiety in schizophrenia, schizoaffective disorder and bipolar disorder. Aust NZJ Psychiatry, 32: Denys D, van Megen H, Westenberg H ve ark. (2002) Quetiapine addition to erotonin reputake inhibitor treatment in patients with treatment-refractory obsessive-compulsive disorder: an open-label study. J Clin Psychiatry, 63: Dick CL, Bland RC, Newman SC ve ark. (1994) Epidemiology of psychiatric disorders in Edmonton: Panic disorder. Acta Psychiatr Scand, 376(Suppl): Dickstein DP, Rich BA, Binstock AB ve ark. (2005) Comorbid anxiety in phenotypes of pediatric bipolar disorder. J Child Adolesc Psychopharmacol, 15: Doughty CJ, Wells JE, Joyce PR ve ark. (2004) Bipolar-panic disorder comorbidity within bipolar disorder families: a study of siblings. Acta Psychiatr Scand, 6: Feske U, Frank E, Mallinger AG ve ark. (2000) Anxiety as a correlate of response to the acute treatment of bipolar I disorder. Am J Psychiatry, 157: Fesler FA (1991) Valproate in combat-related posttraumatic stress disorder. J Clin Psychiatry, 52: Forster PL, Schoenfeld FB, Marmar C ve ark. (1995) Lithium for irritability in post-traumatic stress disorder. J Trauma Stress, 8: Freeman MP, Freeman SA, McElroy SL ve ark. (2002) The comorbidity of bipolar and anxiety disorders: prevalence, psychobiology, and treatment issues. J Affect Disord, 68:1-23. Gaudiano BA, Miller IW (2005) Anxiety disorder comorbidity in Bipolar I Disorder: relationship to depression severity and treatment outcome. Depress Anxiety, 21: Guay DR (1995) The emerging role of valproate in bipolar disorder and other psychiatric disorders. Pharmacotherapy, 16: Hamner MB, Brodrick PS, Labbate LA ve ark. (2001) Gabapentin in PTSD: A retrospective, clinical series of adjunctive therapy. Ann Clin Psychiatry, 13: Hamner MB, Deitsch SE, Brodrick PS ve ark. (2003) Quetiapine treatment in patients with posttraumatic stress disorder: an open trial of adjunctive therapy. J Clin Psychopharmacol, 23: Henry C, Van den Bulke D, Bellivier F ve ark. (2003) Anxiety disorders in 318 bipolar patients: Prevalence and impact on illness severity and response to mood stabilizer. J Clin Psychiatry, 64: Himmelhoch JM (1998) Social anxiety, hypomania and the bipolar spectrum: data, theory and clinical issues. J Affect Disord, 50: Issler CK, Sant anna MK, Kapczinski F ve ark. (2004) Anxiety disorders comorbidity in bipolar disorder. Rev Bras Psiquiatr, 26(Suppl 3): Karataş G, Tamam L, Özpoyraz N ve ark. (2003) Anksiyete bozukluklarında gabapentin tedavisi. Klinik Psikofarmakoloji Bülteni, 13: Keck PE, Strawn JR, McElroy SL ve ark. (2006) Pharmacologic treatment considerations in co-occurring bipolar and anxiety disorders. J 69

12 Clin Psychiatry, 67(suppl 1):8 15. Keller MB (2006) Prevalence and impact of comorbid anxiety and bipolar disorder. J Clin Psychiatry, 67(suppl 1):5 7. Kent JM, Coplan JD, Gorman JM ve ark. (1998) Clinical utility of the selective serotonin reuptake inhibitors in the spectrum of anxiety. Biol Psychiatry, 44: Kessler RC, Rubinow DR, Holmes C ve ark. (1997) The epidemiology of DSM-III-R bipolar I disorder in a general population survey. Psychol Med, 27: Kessler RC, DuPont RL, Berglund P ve ark. (1999) Impairment in pure and comorbid generalized anxiety disorder and major depression at 12 months in two national surveys. Am J Psychiatry, 156: Krishnan KR (2005) Psychiatric and medical comorbidities of bipolar disorder. Psychosom Med, 67:1 8. Krüger S, Baruning P, Cooke RG ve ark. (2000) Comorbidity of obsessive-compulsive disorder in recovered inpatients with bipolar disorder. Bipolar Disord, 2: Krüger S, Cooke RG, Hasey GM ve ark. (1995) Comorbidity of obsessive compulsive disorder in bipolar disorder. J Affect Disord, 34: Lipper S (1988) PTSD and carbamazepine. Am J Psychiatry, 145: Lykouras L, Alevizos B, Michalopoulou P ve ark. (2003) Obsessivecompulsive symptoms induced by atypical antipsychotics. A review of the reported cases. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 27: MacKinnon DF, McMahon FJ, Simpson SG ve ark. (1997) Panic disorder with familial bipolar disorder. Biol Psychiatry, 42: MacKinnon DF, Jianfeng XP, McMahon F ve ark. (1998) Bipolar disorder and panic disorder in families: an analysis of chromosome 18 data. Am J Psychiatry, 155: MacKinnon DF, Zandi PP, Cooper J ve ark. (2002) Comorbid bipolar disorder and panic disorder in families with a high prevalence of bipolar disorder. Am J Psychiatry, 159: Mahmood T, Silverstone T (2001) Serotonin and bipolar disorder. J Affect Disord, 66:1-11. Manning JS, Haykal RF, Connor P ve ark. (1997) On the nature of depressive and anxious states in a family practice setting: the high prevalence of bipolar II and related disorders in a cohort followed longitudinally. Compr Psychiatry, 38: McElroy SL, Altshuler LL, Suppes T ve ark. (2001) Axis I psychiatric comorbidity and its relationship to historical illness variables in 288 patients with bipolar disorder. Am J Psychiatry, 158: Metin O, Yazıcı K, Tot S ve ark. (2003) Amisulpiride augmentation in treatment resistant obsessive-compulsive disorder: an open trial. Hum Psychopharmacol, 18: Monnelly EP, Ciraulo DA, Knapp C ve ark. (2003) Low-dose risperidone as adjunctive therapy for irritable aggression in posttraumatic stress disorder. J Clin Psychopharmacol, 23: Mueser KT, Trumbetta SL, Rosenberg SD ve ark. (1998) Trauma and post-traumatic stress disorder in severe mental illness. J Consult Clin Psychol, 66: Myers JE, Thase ME (2000) Anxiety in the patient with bipolar disorder: recognition, significance and approaches to treatment. Psychiatr Ann, 30: Otto MW, Perlman CA, Wernicke R ve ark. (2004) Posttraumatic stress disorder in patients with bipolar disorder: a review of prevalence, correlates, and treatment strategies. Bipolar Disord, 6: Pande AC, Davidson JR, Jefferson JW ve ark. (1999) Treatment of social phobia with gabapentin: a placebo-controlled study. J Clin Psychopharmacol, 19: Perugi G, Akiskal HS, Gemignani A ve ark. (1998) Episodic course in obsessive-compulsive disorder. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci, 248: Perugi G, Akiskal HS, Pfanner C ve ark. (1997) The clinical impact of bipolar and unipolar affective comorbidity on obsessive-compulsive disorder. J Affect Disord, 45: Perugi G, Akiskal HS, Ramaciotti S ve ark. (1999a) Depressive comorbidity of panic, social phobic, and obsessive-compulsive disorders re-examined: Is there a bipolar II connection? Psychiatr Res, 33: Perugi G, Toni C, Akiskal HS ve ark. (1999b) Anxious-bipolar comorbidity. Diagnostic and treatment challenges. Psychiatr Clin North Am, 22: Perugi G, Akiskal HS, Toni C ve ark. (2001) The temporal relationship between anxiety disorders and (hypo) mania: a retrospective examination of 63 panic, soical phobic and obsessive-compulsive patients with comorbid bipolar disorder. J Affect Disord, 67: Perugi G, Toni C (2004) Bipolarity presenting as anxiety disorder. Primary Psychiatry, 11: Perugi G, Toni C, Frare F ve ark. (2002) Effectiveness of adjunctive gabapentin in resistant bipolar disorder: is it due to anxious-alcohol abuse comorbidity? J Clin Psychopharmacol, 22: Petty F, Kramer GL, Dunnam D ve ark. (1990) Plasma GABA in mood disorders. Psychopharmacol Bull, 26: Pfanner C, Marazziti D, Dell Osso L ve ark. (2000) Risperidone augmentation in refractory obsessive compulsive disorder: An open-label study. Eur Neuropsychopharmacol, 10 (Suppl 3): Pini S, Dell'Osso L, Amador XF ve ark. (2003) Awareness of illness in patients with bipolar I disorder with or without comorbid anxiety disorders. Aust N Z J Psychiatry, 37: Pini S, Cassano GG, Simonini E ve ark. (1997) Prevalence of anxiety disorders comorbidity in bipolar depression, unipolar depression and dysthymia. J Affect Disord, 42: Pini S, Dell Osso L, Mastrocinque C ve ark. (1999) Axis I comorbidity in bipolar disorder with psychotic features. Br J Psychiatry, 175: Raja N, Azzoni A (2004) Clinical management of obsessivecompulsive-bipolar comorbidity: a case series. Bipolar Disord, 6: Rihmer Z, Szadoczky E, Furedi J ve ark. (2001) Anxiety disorders comorbidity in bipolar I, bipolar II and unipolar major depression: results from a population-based study in Hungary. J Affect Disord, 67: Rotondo A, Mazzanti C, Dell Osso L ve ark. (2002) Catechol-omethyltransferase, serotonin transporter, and tryptophan hydroxylase gene polymorphisms in bipolar disorder patients with and without comorbid panic disorder. Am J Psychiatry, 2002;159: Roy A, Dejong J, Ferraro T ve ark. (1991) CSF GABA in depressed patients and normal controls. Psychol Med, 21: Sasson Y, Chopra M, Harrari E ve ark. (2003) Bipolar comorbidity: from diagnostic dilemmas to therapeutic challenge. Int J Neuropsychopharmacol, 6: Shear K (1997) Anxiety and bipolar disorder. Stanley Center Innovations for Participants. 20 Ağustos 2005 te org/site/pageserver?pagename=lrn_014_2 adresinden indirildi. Simon NM, Otto MW, Wisniewski SR ve ark. (2004) Anxiety disorder comorbidity in bipolar disorder patients: Data from the first 500 participants in the systematic treatment enhancement program for bipolar disorder (STEP-BD). Am J Psychiatry, 161: Simon NM, Smoller JW, Fava M ve ark. (2003) Comparing anxiety disorders and anxiety-related traits in bipolar disorder and unipolar depression. J Psychiatr Res, 37: Southwick SM, Krystal JH, Morgan CA ve ark. (1993) Abnormal noradrenergic function in posttraumatic stress disorder. Arch Gen Psychiatry, 50: Stein MB, Kline NA, Matloff JL ve ark. (2002) Adjunctive olanzapine for SSRI resistant combat-related PTSD: a double-blind, placebocontrolled study. Am J Psychiatry, 159: Strakowski SM, Sax KW, McElroy SL ve ark. (1998) Course of psychiatric and substance abuse syndromes co-occuring with bipolar disorder after a first psychiatric hospitalization. J Clin Psychiatry, 59:

13 Tamam L, Özpoyraz N (2002) Comorbidity of anxiety disorder among patients with bipolar I disorder in remission. Psychopathology, 35: Tamam L, Özpoyraz N, Karatas G ve ark. (2004) Personality disorder comorbidity among patients with bipolar I disorder in remission. Acta Neuropsychiatrica, 16: Tondo L, Burrai C, Scamonatti L ve ark. (1989) Carbamazepine in panic disorder. Am J Psychiatry, 146: Üçok A, Karaveli D, Kundakçi T ve ark. (1998) Comorbidity of personality disorders with bipolar mood disorders. Compr Psychiatry, 39: Ünal A (2002) Bipolar bozukluğa komorbid eksen-i ve eksen-ii tanılarının araştırılması. Yayınlanmamış tıpta uzmanlık tezi. Fırat Üniv. Tıp Fakültesi Psikiyatri Anabilim Dalı, Elazığ. With bipolar disorder: a review of prevalence, correlates, and treatment strategies. Bipolar Disord, 6: Wozniak J, Biederman J, Monuteaux MC ve ark. (2002) Parsing the comorbidity between bipolar disorder and anxiety disorders: a familial risk analysis. J Child Adolesc Psychopharmacol, 12: Young LT, Cooke RG, Robb JC ve ark. (1993) Anxious and nonanxious bipolar disorder. J Affect Disord, 29: Young LT, Warsh JJ, Kish SJ ve ark. (1994) Reduced brain 5-HT and elevated NE turnover and metabolites in bipolar affective disorder. Biol Psychiatry, 35: