SERATONİN VE ANTAGONİSTLERİ

Transkript

1 SERATONİN VE ANTAGONİSTLERİ Seratonin = 5-HidroksiTriptamin (5-HT) *Yerleşimi: GIS Mukozasında: Büyük kısmı burada Enterokromafin hücrelerde. Enterik Mast Hücrelerinde Az miktarda da ve Seratonerjik Nöronlarda (bu nöronlar çoğunlukla beyinde Raphe Çekirdeğinde bulunur) Etkilediği sistemler: SSS GIS Rol aldığı hastalıklar: Depresyon, Anksiyete, Sosyal fobi, Şizofreni, Obsesif-kompulsif bozukluk, Migren, Hipertansiyon, Yeme bozuklukları, Bulantı ve kusma Raphe nukleusu beyin sapında seratonerjik çekirdekler grubu, beynin ilkel kısmı denebilecek uyku uyanıklık iştah seksüel aktivite gibi yüksek organizmaların basit fonksiyonlarını düzenlemeye önemli katkısı var. Retüküler formasyonun bir parçasıdır. Yan etkilerin büyük çoğunluğu bu retiküler formasyonun etkilenmesinden kaynaklanır. Oluşumu Triptofan dan Triptofan hidroksilaz ile 5 HidroksiTriptofana dönüşüyor. Burası Hız Kısıtlayıcı basamak. Çünkü daha sonraki 5 hidroksi triptofan ı 5-HT e çeviren aminoasit dekarboksilaz enzimi noradrerjik ve dopaminerjik sentez yolaklarında da etkili, Oysa triptofan hidroksilaz, yalnız burada görevli. Seratonin prekürsörleri dışardan verildiğinde (triptofan ve 5-OH triptofan, SSSde seratonin artıyor. L-Aminoasit dekarboksilaz inhibitörleri dışardan verildiğinde de SSS deki seratonin miktarları daha da artar. (DİKKAT: Bu inhibitörler SSS ye geçemiyor ve periferde seratonin prekürsörü miktarının azalmasını engelliyor). Seratonin seratonerjik sinir uçlarında depolanır, buradan stoplazmaya sızan seratonin; mitokondriyal enzim MAO tarafından yıkılır. **Seratonin Kan Beyin Engelini geçemez IV verilirse % 90 dan fazlası akciğerde tutulur. (eliminasyonunda önemli) Seratonin sinaps aralığına egzositozla salınır, oradan Sodyum ve klor varlığında bir potasyum çıkartarak (seratonin transporer ile) hücreye geri alınır. Metabolizması: MAO tarafından yıkılıyor ve aldehit dehidrogenaz ile son ürün olan 5-Hidroksi İndol Asetik Asit e (5HIAA) yıkılıyor.

2 *5HIAA miktarı seratonin turn-owerinin bir indikatörü. Klinikte idrardan bu maddenin miktarı saptanır ve kromatin karsinoid tümör şüphesinde de bu miktar tanısal olarak değerlendirilebilir. Seratonin etkinliğine son vermenin diğer yolları konjugasyonlar ve RE-UPTAKE olaydır. Farmakolojikl etkileri: KVS: 5-HT 1 veya 5-HT 2 reseptörleri üzerinden; İskelet kası damarları haricinde (bu damarlar farklı reseptörlere sahip) kalan damarları KASAR. İskelet kası damar yataklarını GEVŞETİR. Ergo alkaloitleri de 5-HT 1 reseptörlerini etkileyerek vazokonstrüktör yanıt oluşturur. Böbrek damar yatakları Büzücü etkiye en duyarlı damarlar venüller ve venler. Kalbin kan akış hızını yavaşlatır. Solunum: Solunumu stimüle ediyor. Bronşlar, GIS kanalı ve diğer düz kaslarda kasıcı, Asım lılarda bronkospazm yapar. İnce Barsak düz kasları seratonine çok duyarlı. Barsaklar Ufak dozda bile spazma ve peristaltik hareketlerde armaya neden olur. Buna bağlı olarak ishal ve karın ağrısı yapar. Prokinetik etki: Barsaklarda 5HT4 agonisti ilaçlar (SİSAPRİT, METOKLOPRAMİD, RENZAPRİT) mide boşalmasını hızlandırır. Uterusu, mesaneyi ve üretrayı da kasar. 5HT3 reseptörleri aracılığıyla primer afferent sinir uçlarını uyarır. Seratonin agonist ve antagonistleri Seratoninin KBBi geçemediğinden ve non-selektif etkili olduğundan kendisi ilaç olarak kullanılmaz. Bu yüzden agonist ve antagonistler tercih edilir. *5HT2 antagonistleri Metizerjit, siproheptadin, pizotifen. *5HT1 parsiyel agonistler Ergo alkaloidleri (ergotamin, dihidroergotamin) *Tam antagonist SUMATRİPTAN *5HT3 Antagonistleri Ondansetron, granisetron, tropisetron (antiemetik) özellikle kanser tdv ilaçlarına bağlı bulantı-kusmada. *ALOSETRON ise kabızlıkla seyreden iritabl kolon sendromunda kullanılır *5HT4 agonistleri Metoklopramid, Sisaprid. Gastrokinetik olarak kullanılır. Tegaserod da kabızlığın egemen olduğu iritabl kolon sendromunda kullanılır. Seratonin reseptörleri

3 SSS ve periferde 7 tip seratonin reseptörü vardır. 5HT3 reseptörü haricindekiler ikincil ulak aracılı yanıtlar doğurur. G-proteini Adenilat Siklaz vb. METOKOTROPİK RESEPTÖR deniyor. 5HT3 reseptörleri ise membrana kenetli iyon kanalı niteliğinde ve aktive olması hücre içine iyon giriş çıkışını düzenler. (pompa) İYONOTROPİK RESEPTÖR 5-HT 1 alt tipleri. 5-HT 1A, 5-HT 1B, 5-HT 1Da, 5-HT 1Db, 5-HT 1E, 5-HT 1F, 5-HT 1P 5-HT 1A : SSS de çok yaygın. SSS de Raphe Çekirdeğinde bu reseptör bulunur. Miyenterik Pleksus (ince barsakta bulunur)ta da bulunur. Tüm 5-HT 1 reseptörleri ve bu da AMP inhibisyonu gösteriyor. Raphe çekirdeği kaynaklı postsinaptik inhibisyona aracılık ederler. Hipoaktivitesi anksiyeteye yol açar. Atipik bir anksiyolitik olan BUSPİRON tarafından bu reseptörler aktive edilerek anksiyete önlenir. Medulla Oblangatadaki 5-HT 1A res leri aktivasyonu Kan Basıncını düşürücü etki yapar.(geçin) Majör depresyonda bu 5-HT 1A tipi somatodentrik otoreseptör etkinliğinin arttığı bulunmuş. Somatik sinirin dentrit kısmındaki otoreseptör, kendi kendisini inhibe ediyor demektir. Postsinaptik tarafta değil, salındığı sinir üzerinde. Beyin dışında Enterik Kolinerjik Nöronlarda var. Agonistleri 5-OH-DPAT, BOSPİRON VE LSD Buspiron dışındakileri deneysel farmakolojide önemli. Klinikte önemi yok. 5-HT 1B rec alt tipi: SSSde bazal ganglionlarda, striatumda, frontal kortekste bulunur. Presinaptik tirler. Terminal otoreseptördür ve diğer nörotransmitterlerin salınımını kontrol eden heteroreseptördürler. Bazal ganglionda olması, hareketlerimiz ve lökomotor aktividede rol oynadığını düşündürür. Beyin arterinde ve diğer damarlarda da vardır ve damarlarda kasılmaya neden olur. Önemli Olan Antagonisti: METERGOLİN. 5-HT 1D alt tipi Bazal ganglionlarda, Substantia Nigra da, trigeminal ganglionlarda, hipokampus ta, Damar düz kasında bulunur. Tüm 5-HT 1 rec alt tipleri gibi camp inhibisyonuyla etki eder. Damar düz kasını kasar, otonomik sinirleri inhibe eder. Selektif agonisti olan SUMATRİPTAN akut migren krizi tedavisinde kullanılıyor. Serebral arteri kasarak bu etkiyi yapar. 5-HT 1E ve 5-HT 1F korteks ve putamende bulunurlar. 5-HT 1P enterik sinir sisteminde var. Agonisti İNDALPİN, Antagonisti RENZAPRİDdir. 5-HT 2 rec leri: Spiperon, LSD ve Ketanserine yüksek afinite var. Dihidroergotamin, pizotifen, metiserjit, siproheptadin, ketansein bu reseptörün antagonistleridir.

4 5-HT 2A Beyin korteksi, Medulla spinalis, GIS damarları, bronş düz kasında damar endotelinde, trombositte var. Piramidal nörları GABA üzerinden inhibe eder. Lökomotor aktiviteye katkıda bulunur. Bellek-Öğrenmeyi bu recler üzerinden etkiler.. Selektif antagonistler Ketanserin ve Siproheptadin dir. 5-HT 2B Nitrik Oksit (NO) yoluyla endoteli gevşetir, damar düz kasını ise kasar. İleum, mide fundusu, uterus ve damarlarda var. 5-HT 2C SSSde bulunur, periferde yoktur. 5-HT 3 Antineoplastiklerin neden olduğu bulantı ve kusmada rol oynar. Bu bulantı ve kusma bu ilaçların entrokromafin hücrelerde seratonin salınımına yol açmasıyla olur. Bu da vagal eferentleri uyararak bulantı kusma yapar. Ondansetron, tropisetron ve granisetron bu reseptörleri antagonize ederek BKi önler. 5-HT 4 GISte var, burada gevşemeye sebep olur İleumdakiler ise ucundakiler ise kasılma yapar. Adenilat siklazı aktive ederek camp düzeyini artırırlar. Agonistleri 5-MetoksiTriptamin, metoklopramin (antiemetik) ve Sisaprit. 5-HT 5. Geç. 5-HT 6 rec. SSSde asetilkolin salıverilmesinde rol oynar. Antagonisti klozapin. (nöroleptik) dopaminerjik reseptörlere asıl etkisi, 5HT6 rece de etkisi var. 5-HT 7 Düz kas gevşemesi ve sirkadian ritmin devamından sorumlu. Agonist sumatriptan, LSD Antagonist methiotepin, Klozapin, Spiperon İLAÇLAR *Sumatriptan Süksinat ve diğer triptanlar. 5HT1 agonisti, özellikle 1D ve 1B ye yüksek afinite Migren ve cluster tipi baş ağrısında kriz döneminde kullanılır, profilakside değeri yok. 1D rec üzerinden arter ve ven şantlarını büzerek migren başağrısını engeller YE: flushing, bulantı, terleme. MAO inh kullananlarda, KKH, hipotansiyon, CVH kontrnd. *Pizotifen Hidrojen Maleat: Metizerjit gibi etki eder. Nonselektif parsiyel Agonist ancak 5-HT2 ye antagonist. Migren profilaksisinde kullanılır. Akut krizde etkisiz. İştah Arttırıcı olduğundan anoreksia nevrosa ya karşı kullanılır.

5 *Metizerjit Yarısentetik ergo alkaloidi. 5-HT2 recleri parsiyel bloke eder. Migren profilaksisinde kullanılır *siproheptadin Antihistamin etki var 5HT2 blokör Migren profilaksisinde kull İştah artırır Anoreksia nevrosada yararı var *Ketanserin 5 HT2 atnagonist, α1 blokör. Reynaod sendromunda vazospazmı çözer. *Buspiron: 1a rec aktivatörü Anksiyolitik etkili seratonerjik. *Metoklopramid Sisaprid Metoklopramid belirgin antidopaminerjik, antiemetik etki var 4 recleri aktive eer, 3 reclerde antagonist. Epilepside kontrendike. Tegaserot. 5-HT4 parsiyel agonist. Antidepresan etki yok Ondansetron: 5HT 3 agonist. Bulantı kusmada kullanılır. SSRI, fluoksetin sertalin ve oksetinler: antidepresan, obsesif kompülsif bozukluklarda kullanılır. Fizyolojik Önem: Enterokromofin hücreler: GISde p maddesiyle etki ediyo, enterik bazal seratonin bazal uyarılarla bu bezlerden seratonin salınımı artar. Karsinoid tümör bu hücrelerden köken alır Trombositlerde seratonin depolanır. Buralarda sentezlenmez. Endotel hasarında pıhtılaşmayı artırmaya katkısı var. KVSde önemi kalpte + inotrop, + kronotrop (5HT4 recler üzerinden) Damar düz kasında kasılmaya neden olur. IV vrilen verilen seratonin Bezol Jariş refleksine neden olur. 3 basamaklı bir kan basıncı değişikliği gösterir. 1- KB düşüşü ve bradikardi, (5HT3 rec aracılı) 2- düz kastaki kasılmaya bağlı olarak KB artışı Sonra da çizgili kas damar yatağında gevşemeye neden olarak uzun süreli KB düşüşüne neden olur. GISte peristaltik hareketlere armaya neden olur. Diyare yapar. Mide boşalmasını hızlandırmak için 5HT4 rec kullanılır. Gastrik asit sekresyonunda da azalmaya neden olur. SSSde çok yönlü etkiler, her telden çalmış. Patolojik durumlardan da: depresyon şizofreni anfetamin gibi meezolimbik yoğla etki eden ilaçlar benzeri etki. Ani bebek ölümlerinde rol oynar. Bu ölümlerde 5HİAA yüksektir.