Antifosfolipid Sendromu: Obstetrik Açıdan Yaklaşım. Dr. Gökhan Keser E.Ü.T.F İç Hastalıkları Romatoloji

Transkript

1 Antifosfolipid Sendromu: Obstetrik Açıdan Yaklaşım Dr. Gökhan Keser E.Ü.T.F İç Hastalıkları Romatoloji

2

3 Obstetrik sorunlara neden olabilecek belli başlı romatolojik hastalıklar Sistemik Lupus Eritematozus Primer Sjögren Sendromu Primer Antifosfolipid Sendromu Sistemik Skleroz

4 SLE Gebeliğinde Gelişebilecek Sorunlar Hastalık aktive olabilir afl antikor aracılı sorunlar gelişebilir. Anti-Ro ve anti-la aracılı sorunlar gelişebilir. Klasik obstetrik komplikasyonlar daha sık görülür.

5 afl antikorlarla ilgili gelişmelerin tarihçesi (1) SLE gibi otoimun hast.larda, BYPST lerinin tanımlanması (non-treponemal Sy testleri pozitif; Özgül treponema testleri negatif) (Moore, Mohr, 1952) Dolaşan antikoagulan fenomeni (Conley, Hartman, 1952) Bu antikoagulan ın in-vivo tromboz yapması (Bowie, 1963) LAK terminolojisi (Feinstain, Rapaport, 1972) BYPST, LA, tromboz, trombositopeni ilişkisi (Lehner,1974 ) LA-fetal kayıp ilişkisi (Nilson, 1975)

6 afl antikorlarla ilgili gelişmelerin tarihçesi (2) LA aktiviteli IgM monoklonal antikorların, anyonik FL lerle reaksiyon vermesi (Thigarajan, 1980) AKA ların solid-faz RIA ile gösterilmesi (Harris, 1983) SLE da; AKA pozitifliğinin, tromboz, fetal kayıp ve MSS patolojisi ile ilişkisi (Hughes, 1983) AKA ELISA sı (Loizou, 1985) Antikardiyolipin sendromu (Hughes, 1985) Antifosfolipid sendromu (Harris, 1987) Primer antifosfolipid sendromu (Asherson, 1988)

7 afl antikorlar SLE gibi otoimmun hst.larda, enf ve malignite seyrinde ve bazı ilaçlara bağlı ortaya çıkabilen heterojen antikorlardır. Normal kişilerde de bulunabilirler. Anti-kardiyolipin Anti-fosfotidilserin Anti-fosfotidil inozitol Antifosfatidil kolin Anti-fosfatidil etanolamin LAK pozitifliği yapanlar Ruiz-Irastorza G, et al: LANCET, 2010

8 afl antikorlar niçin önemli? Tekrarlayan arteriyel & venöz trombozlar Genç strok Genç MI Tekrarlayan fetal kayıplar Ruiz-Irastorza G, et al: LANCET, 2010

9 afl antikor pozitifliği, afl sendromu ile aynı değildir Enfeksiyöz orijinli veya ilaca bağlı afl antikor pozitifliğinde, afl sendromu beklenmez. afl antikor pozitifliğine eşlik eden tekrarlayıcı arteriyel/venöz trombozlar veya fetal kayıplar varsa Antifosfolipid Sendromu Bu sendrom, primer veya sekonder olabilir. Ruiz-Irastorza G, et al: LANCET, 2010

10 Antifosfolipid Sendromu Kriterleri (Harris, 1987) Klinik Bulgular Venöz tromboz Arteriyel tromboz Tekrarlayan fetal kayıp Trombositopeni Laboratuvar IgG AKA (orta-kuvvetli pozitif) IgM AKA (orta-kuvvetli pozitif) LAK pozitifliği En az bir klinik ve bir laboratuvar bulgusu varsa ve serolojik testler 8-12 hafta arayla iki kez pozitif bulunursa, tanı konulabilir. Bir kez fetal kaybı olanlara veya klinik bulgu olarak yalnızca trombositopenisi olanlara, tanı konulamaz.

11 Sapporo tanı kriterleri (1999) Klinik Kriterler Vasküler tromboz: Herhangi bir doku ya da organda 1 arteriyel, venöz, veya küçük damar trombozu Gebelik komplikasyonları Gebeliğin 10. haftasından sonra oluşmuş 1 açıklanamayan morfolojik olarak normal fetüs ölümü VEYA gestasyonel 34. hafta öncesi morfolojik olarak normal prematüre neonatal varlığı VEYA Gebeliğin 10. haftasından önce 3 açıklanamayan spontan abortus Wilson WA, et al. Arthritis Rheum 1999; 42: Lab Kriterleri Antikardiyolipin antikorlar (AKA) Altı haftalık sürelerde 2 kanda orta veya yüksek titrelerde AKA IgG veya IgM antikorları varlığı Lupus antikoagulan antikorları Altı haftalık sürelerde 2 kanda orta veya yüksek titrelerde LA antikorları varlığı 1 klinik + 1 lab. kriteri varlığı kesin AFL send. tanısı için yeterli

12 Revize Sapporo Kriterleri (2006) Miyakis S, et al. J Thromb Haemost 2006; 4: ) Vasküler tromboz Herhangi bir organ veya dokuda bir veya daha fazla arteriyel, venöz veya küçük damar tromboz kliniği, objektif ve geçerliliği kanıtlanmış kriterlerle (uygun görüntüleme yöntemiyle veya histopatolojik olarak) desteklenmelidir. Histopatolojik doğrulama için, damar duvarında belirgin inflamasyon kanıtı olmaksızın tromboz olmalıdır. 2) Gebelikte morbidite (en az bir kriter) En az bir kere, morfolojik olarak normal bir fetüsün, 10. veya daha ileri gebelik haftasında açıklanamayan ölümü. Normal fetal morfoloji USG veya muayene ile gösterilmelidir. En az bir kere, morfolojik olarak normal bir neonatalin gestasyonun 34. hf veya öncesinde preeklampsi, eklampsi veya ciddi plasental yetmezlik nedeniyle erken (prematür) doğumu Maternal anatomik veya hormonal anormalliklerin, ve hem maternal, hem de paternal kromozomal nedenlerin nedenlerin dışlanması koşulula, gestasyonun 10. haftası öncesinde gelilen, en az üç veya daha fazla açıklanamayan ardışık düşük Arası en az 12 hafta olan en az iki farklı ölçümde: Uygun teknikle plazmada LAK pozitifliği Standardize bir ELISA ile, serumda veya plazmada orta veya yüksek titrede IgG ve/veya IgM izotipinde (yani >40 GPL veya MPL, veya 99 persantil üstü değerlerde) AKA pozitifliği Standardize bir ELISA ile, serumda veya plazmada IgG ve/veya IgM izotipinde anti- 2-glikoprotein I pozitifliği (99 persantil üstü değerlerde)

13 AFS: Klinik Bulgular Sık (%20 den fazla olguda) Venöz tromboembolizm Trombositopeni Düşük veya fetal kayıp Strok veya GİA Migren Livedo retikülaris Daha az sık (%10 20 olguda) Kalp kapak hastalığı Pre-eklampsi veya eklampsi Prematür doğum Hemolitik anemi Koroner arter hastalığı Olağan değil (%10 dan az olguda) Epilepsi Vasküler demans Korea Retinal arter veya ven trombozu Amaurosis fugax Pulmoner Hipertansiyon Bacak ülserleri Parmak gangreni Osteonekroz Nefropati Mezenter iskemisi Nadir (%1 den az olguda) Adrenal kanama Transvers miyelit Budd-Chiari Sendromu Ruiz-Irastorza G, et al: LANCET, 2010

14 Nörolojik tutulum İnme, TIA Demans Migren Serebral sinüs trombozu diğer Pulmoner tromboemboli Pulmoner hipertansiyon Kardiyak tutulum verrüköz endokardit kapak yetmezliği miyokart infarktüsü intrakardiyak trombus Thrombositopeni Hemolitik anemi Budd-Chiari sendromu Artralji veya artrit Avasküler kemik nekrozu Pitüiter yetmezlik Nazal septum perforasyonu Pankreas/ dalak infarktüsü Addison hastalığı Renal tutulum Hipertansiyon Proteinüri- nefrotik sendrom Hematüra Renal yetmezlik Obstetrik komplikasyonlar Cilt lezyonları Livedo retikülaris Nekrotizan vaskülit Tromboflebit Kutanöz ülserasyon Derin ven trombozu

15 afl sendromunda gebelik kayıpları Genellikle, fetal büyümenin yavaşladığı ve amniyotik sıvının azaldığı ikinci trimestire kadar pek sorun yok. Fetal kayıplar, gebeliğin her döneminde olabilirse de ikinci ve üçüncü trimestirde daha sıktır. Normal gebelerde rutin afl taraması önerilmez (%1-4) afl (+) kadınlarda normal doğum da olabilir. Özellikle, IgG AKA düzeyi, LAK pozitif ve/veya eski fetal kayıp öyküsü veren gebeler risk altındadır. Ruiz-Irastorza G, et al: LANCET, 2010

16 Tekrarlayan gebelik kayıpları dışında, afl antikorlar başka obstetrik patolojiler de yapabilir: Utero-plasenter yetmezlik, İntrauterin fetal büyüme geriliği Fetal distres 34. hf öncesi erken doğum HELLP sendromu Preeklampsi, eklampsi Ablasio plasentae İnfertilite (Carp HJ, Shoenfeld Y: Clin Rev Allergy Immunol. 2007;32(2):159-61)

17 Genel toplumda tekrarlayan düşük sıklığı ~%1 ve bu olguların %10 15 inde AFS tanısı konuluyor. afl antikor pozitifliği Pre-eklampsi riskini ; OR 2 93 (95% CI ) Plasental yetmezlik riskini ; OR 4 58 (95% CI ) afl antikor sıklığı pre-eklampsi olgularında %11 29; kontrol grubunda %7 titrede afl antikor pozitif olguların %10-50 sinde preeklampsi ve %10 dan fazlasında düşük kilolu bebek Ruiz-Irastorza G, et al: LANCET, 2010

18 afl antikor pozitifliğinden kuşkulanıldığında hangi tetkikler istenebilir? Antikardiyolipin IgG, IgM & IgA Lupus AntiKoagulan Testi Anti- 2-GPI antikorlar IgG, IgM & IgA Diğerleri (APhL ELISA) Ruiz-Irastorza G, et al: LANCET, 2010

19 Lupus Antikoagulan (LAK) 1) Öncelikle, FL e bağımlı in-vivo koagulasyon testlerinde uzama olmalı.. 2) Bu uzamanın, faktör eksikliğine değil, FL blokajına bağlı olduğu gösterilmeli Normal plazmayla eşit oranda karıştırma sonrasında, uzama düzelmemeli 3) Ortama egzojen FL eklendiğinde uzama düzelmeli Ruiz-Irastorza G, et al: LANCET, 2010

20 AFS olgularının; %80 inde AKA lar pozitif %60 ında hem AKA lar, hem de LAK pozitif %20 sinde sadece LAK pozitif AKA lar ve LAK negatif, fakat ısrarla AFS düşünüyorsak, anti- 2-GPI antikorlar istenmelidir. Trombozu önceden belirlemede en kıymetlisi LAK Ruiz-Irastorza G, et al: LANCET, 2010

21 AFS: Tromboz Patogenezi Endotel hücrelerinin, monositlerin ve trombositlerin aktivasyonu sonrasında gelişen prokoagulan süreçte artmış doku faktörü ve TxA2 sentezinin önemli olduğu ve kompleman aktivasyonunun kaskadı tamamladığı ve trombozu tetiklediği düşünülüyor. Bu arada sigara, inflamasyon, estrojenler gibi klasik faktörleri devreye girebiliyor (second hit) Bu risk faktörleri AFS olgularının %50 den fazlasında var. afl antikorlar protrombin, faktör X, protein C, ve plasmin ile etkileşerek prokoagulan faktörlerin inaktivasyonunu engelleyebilir ve fibrinolizi bozabilir. Ruiz-Irastorza G, et al: LANCET, 2010

22 Ruiz-Irastorza G, et al: LANCET, 2010

23 Fetal Kayıp Mekanizmaları (Trombotik sürecin plasentayı etkilemesi) prostosiklin düzeyi ve plasental yetmezlik; ancak tüm hastalarda plasental tromboz yok anti-trofoblast ak.lara bağlı trofoblast disfonksiyonu trofoblastlarda hcg salınımı adezyon molekül ekspresyonunda değişiklik artmış trofoblast apoptozu Di Simone ve ark. Arthritis Rheum 2000; 43: 140. Di Simone ve ark. Fertil Steril 2002; 77: 805. Di Simone ve ark. Biol Reprod 2001; 65: 1766.

24 Fetal Kayıp Mekanizmaları (plasental anneksin V miktarında azalma patogenezde önemli) Annexinler, Ca bağımlı, FL bağlayabilen ve egzositoz gibi membran fonksiyonlarında önemli hücre-içi proteinlerdir. Annexin-V (Plasental antikoagulan protein-i) bu ailenin en yaygın üyesidir ve plasentada, hc. membran dış yüzüne çıkan FS i bağlayarak prokoagulan etkiyi önler. Anti-annexin-V ak varlığında, annexin V, membranda lateral kayarak FS i bağlayamaz Rand, Circ Res 1998 Hanly ve Smith, Circ Res 2000 Rand, Circ Res 2002

25 Anti-Fosfolipid Sendromu: Özet Venöz, arteriyel, küçük damar trombozu; gebelik kayıpları, ciddi preeklampsi veya plasental yetmezlik ve erken doğumlara neden olabilir. Diğer klinik bulgular kalp kapak hastalığı, renal trombotik mikroanjiyopati, trombositopeni, hemolitik anemi ve kognitif bozukluklardır. afl antikorlar end. hücrelerinde, monosit ve trombositlerde aktivasyon; doku faktörü ve Tx-A2 üretiminde yapar. Kompleman aktivasyonu da patogenezde önemlidir. Farklı afl antikorlar arasında, bu sendromun bulgularıyla en kuvvetli ilişkiyi gösteren LAK Tedavinin temeli antiagregan ve antikoagulan

26 İlginiz için teşekkür ederim