Doç. Dr. Abdullah Büyükçelik Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji B.D.

Transkript

1 Doç. Dr. Abdullah Büyükçelik Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Onkoloji B.D. Diyarbakır, 14 Haziran 2008

2 Kemoterapinin akut ve kronik toksisiteleri Pulmoner Kardiyak Nöralojik ve psikiyatrik Renal Karaciğer Vasküler Hipersensitivite reaksiyonları Toksisite koruyucular veya diğer girişimler Kombine kemoterapi Kanserin kendisi ve komorbidite Moniterizasyon

3 Nöro-psikiyatrik toksisite Nöro-psikiyatrik toksisitenin önemi gittikçe artıyor Tedavi ile ilişkili nöro-psikiyatrik toksisitenin gerçek insidansı bilinmiyor Frekansı artıyor Destek tedavisindeki gelişmeler G-CSF, GM-CSF/Paklitaksel i.v. hidrasyon, CSFs/Sisplatin Kanser tedavisinde iyileşmeler Çocukluk çağı ALL Yeni ajanlar (biyolojik yanıt düzenleyiciler) ve yeni uygulama yolları Spiromustin Karmustin (BCNU) emdirilmiş polimerler

4 Kanser tedavisindeki iyileşmeler, yaşam süresinde uzamaya ve şifa oranında artmaya neden olmaktadır. Bundan dolayı, uzun dönem morbiditeler, özellikle de geriye dönüşümsüz nörolojik ve psikiyatrik toksisiteler ön plana çıkmaktadır.

5 Nörotoksik ilaçlar Vinka alkoloidleri (vinblastin, vinkristin, vinorelbin) Platin analogları (sisplatin ve oksaliplatin) Talidomid Sitarabin İfosfamid 5-Fluorourasil Metotreksat Taksanlar (paklitaksel ve dositaksel) Altretamin (heksametilmelamin) Prokarbazin İnterlökin-2 İnterferon-α Fludarabin, kladribin ve pentostatin Diğer ajanlar ve kombine tedaviler

6 Nörotoksisite potansiyeli yüksek olan ilaçlar Altretamin Interferonlar (Yüksek doz) Talidomid L-Asparaginaz Ifosfamid Tretinoin Karboplatin Metotreksat Vinorelbin Sisplatin Oksaliplatin Vinkristin Sitarabin Paklitaksel Vinblastin Dosetaksel Pentostatin 5-Fluorourasil Prokarbazin

7 İrreversıbıl nörotoksisiteye neden olabilecek ilaçlar Sisplatin 5-Fluorourasil (levamizolle) Metotreksat (I.T.) Sitarabin Ifosfamide Paklitaksel Dosetakel

8 İzole nörotoksisite örnekleri olan ilaçlar İnterlökin-2 Dakarbazin Irinotekan Busulfan (yüksek doz) Gemsitabin Melfalan (yüksek doz) Klorambusil Etoposid (yüksek doz) Pegaspargaz Interferonlar (düşük doz) Teniposid

9 Vinkristin Nörotoksik olduğu ilk fark edilen ilaç sınıfıdır Nörotoksisite doz sınırlayıcı yan etkidir Miyelin kılıf korunarak aksonal hasar oluşur Periferik, santral ve otonom sinirler eşit oranda etkilenir

10 Vinkristin Derin tendon reflekslerinde azalma ve kayıp (Ashil) Distal ekstremitelerde parastezi (parmak uçları) ve proksimale progresyon Vibrasyon, pozisyon, iğne batma ve iki nokta ayırma duyusu etkilenmez Motor disfonksiyon ve yürüme bozukluğu (Charcot-Marie-Tooth hastalığı) Sıklık steroid miyopatisi ile karışır Geçici ciddi kemik ağrısı gelişebilir

11 Vinkristin Kraniyal sinirler etkilenebilir (oftalmopleji ve fasiyal palsy) Parasempatik sinir sistemi etkilenebilir (konstipasyon ve idrar yapma zorluğu) Otonomik sinir sistemi etkilenir (ortostatik hipotansiyon, erektil ve ejekülasyon problemleri) Daha ciddi olarak kortikal körlük, vokal kord paralizisi (disfoni ve afoni)

12 Vinkristin Toksisite tek veya kümülatif doza bağlı olabilir (Vinkristin) Tek doz > 2 mg vinkristin yüksek nörotoksisite ile ilişkili 1 Nöropatik semptom 25 mg vinkristin kümülatif dozunda görülür Vitamin replasmanı da dahil etkili koruyucu bir yöntem yoktur İlacın kesilmesi ve nörolojik semptomalrın düzelmesinin beklenilmesi gerekir İyileşme birkaç yıl alabilir, zaman içinde semptomlar azalır 1 Cancer 73:2515-9, 1994.

13 Vinkristin Vinkristin tubilin in β alt ünitesine bağlanır nöronal aksonda mikrotubul fonksiyonunda bozulmaya neden olur Elektofizyolojik çalışma distal aksonal disfonksiyona işaret eder En sık sensoryal lifler etkilenir Sinir aksiyon potansiyel amplütüdünde azalma saptanır Histolojik değişiklikler aksonal dejenerasyondur

14 Vinblastin ve vinorelbin Nörotoksisiteleri vinkristine göre daha azdır Primer doz sınırlayıcı yan etki miyelosupresyondur Nöroteksisite bulguları vinkristine benzer Toksisite tekdoz veya kümülatif doza bağlı gelişebilir Daha sıklıkla otonom disfonksiyona neden olabilir (konstipasyon, paralitik ileus ve obstipasyon) Eur J Cancer 29A:1794, 1993.

15 Vinkristin, Vinblastin ve vinorelbin Eş zamanlı nörotoksik ajan kullanmak nörotoksisiteyi artırabilir Vinorelbine sisplatin eklemek nörotoksisite derecesini artırmaz 1 Paklitaksel ve vinorelbinin ardışık yada kombine kullanılması ciddi nörotoksisiteye neden olur 2 Vinkristinle birlikte G-CSF kullanmak özellikle bacaklarda ciddi nöropatiye neden olur 3 1 J Clin Oncol 12:360-7, Cancer Chemother Pharmacol 39:150-6, J Clin Oncol 14:935-40, 1996.

16 Sisplatin Nefrotoksisite en önemli doz sınırlayıcı yan etki Nörotoksisite önemli diğer bir yan etki Tek doz veya kümülatif doz sonu gelişebilir Nörotoksisiteler 1 ; Nöropati (sıklıkla sensöryal) Lhermitte's sign Otonom nöropati Grand mal veya fokal epilepsi Ensefalopati Geçici kortikal körlük Retrobulber nörit Vokal kord paralizisi Retinal hasar 1 Cancer Treat Rev 16: , 1989.

17 Sisplatin Nörotoksisite insidansı %100 e kadar çıkabilir Kullanılan kümülatif ve tok doz miktarı önemli ( mg/m 2 ) Nörotoksisiteyi belirleyen faktörler Tedavi süresi Eş zamanlı veya öncesinde kullanılan nörotoksik ajanlar (paklitaksel) Nöropati ile ilişkili tıbbi durumlar (diyabet, alkolizm gibi) Olasılıkla cinsiyet (kadınlar daha duyarlı) Cancer Treat Rev 16: , Eur J Cancer 33:1393-9, 1997.

18 Sisplatin Nöropati en yaygın nörotoksisitedir, vinkristin nöropatisine benzer Vinkristinde el parmakları, sisplatinde ayak parmakları etkilenir Ashill derin tendon refleksinin kaybı erken bir bulgudur Sensoryal ataksi, proksimal derin tendon reflekslerinde kayıp ve vibrasyon duyusunun kaybı geç bulgulardır Kas krampları sıktır, motor fonksiyon genelde etkilenmez

19 Sisplatin Nörotoksisite patofizyolojisi bilinmiyor İnorganik platinin, irreversibıl olarak nöronlarda birikmesi olası Dorsal kök gangliyonlarında, doku platin düzeyi ile klinik nörotoksisite ve histolojik değişiklikler arasında korelasyon var J Clin Oncol 10: , 1992.

20 Sisplatin Sisplatini kesmek nörotoksisitede esas tedavidir Semptomlar aylarca devam edebilir, bazen progresyon olabilir Elektofizyolojik anormallikler yıllarca devam edebilir 1 Amitriptilin sınırlı etkiye sahiptir Amifostin nöropatiye karşı bazen koruyucu etki yapabilir 2 Dimesna (BNP7787) ümit vadeden nöroprotektif ajandır 3 Vitamin E verilmesi nörotoksisite sıklık ve ciddiyetini azaltıyor 4 1 Lancet 355:1075-6, J Clin Oncol 14: , Clin Pharmacol 74:157-69, J Clin Oncol 21:927-31, 2003.

21 Oksaliplatin Nöropati en yaygın toksisitedir ( 6 ayda düzelir) Kümülatif nörotoksisite (nöropati) doz sınırlayıcı yan etkidir Bulgular; Periferik veya ağız çevresi parastezisi Sensoryal ataksi, kas krampları ve fasikülasyonlar Kolda ağrı (infüzyon tarafı) Çiğneme hareketinde çene ağrısı Gözde ağrı soğuk teması Ses değişikliği ve geveleme şeklinde konuşma Lhermitte's sign Mesane atonisi Faringolaringeal disestezi (dispne ve disfaji) Çenede ve ekstremitede tetanus benzeri kas kontraksiyonu Bulgular saniyeden saatlere kadar devam edebilir Semin Oncol 30(4 Suppl 15):5-13, 2003.

22 Oksaliplatin Glutatyon Dorsal kök ganlionlarında ilaç birikimini en aza indirir Aksonal hasarı azaltır Nörotoksisiteyi azaltır Ca ve Mg infüzyonu? J Clin Oncol 20: , 2002.

23 Talidomid Hastaların %50 sine yakınında periferal sensoryal ve motor aksonal nöropati yapar Nöropati doz sınırlayıcı yan etkisidir Ekstremite parastezileri (özellikle bacaklar ve ayaklarda) görülür Nörotoksisite tek doz ( 75 mg/g) ve kümülatif doza bağımlıdır Süral sinir biyopsilerinde miyelinli liflerin kaybı ve wallerian dejenerasyon görülür J Invest Dermatol 119:1020-6, Neurology 59:1872-5, 2002.

24 Sitarabin (Sitozin arabinozid, Ara-C) İ.T. ve İ.V. kullanımı nörotoksisiteye neden olabilmektedir Bulgular; Serebellar disfonksiyon (ekstremite, vücut, yürüme ataksileri, disartri ve nistagmus) Epilepsi Periferik nöropati Generalize ensefalopati Nekrotizan lökoensefalopati Miyelopati (spinal) Bazal ganliyon nekrozu Psöydobulber palsi J Clin Oncol 9:679-93, 1991.

25 .Sitarabin (Sitozin arabinozid, Ara-C) Yüksek doz alanlarda (> 1g/m 2 ) insidans en yüksektir (%15-37) Toksisite akuttur ve kümülatif doz ile ilişkili değildir Risk faktörleri 50 yaşından büyük olmak Yüksek doz ilaç almak Önceden sitarabin kullanmış olmak Renal disfonksiyonu olmak J Clin Oncol 9:679-93, 1991.

26 .Sitarabin (Sitozin arabinozid, Ara-C) Serebellar etkiler (disartri, ataksi, dismetri) Baş ağrısı, mental durum değişikliği, hafıza kaybı, uykuya eğilim Bu etkiler ilk tedavinin günleri içinde ortaya çıkar Epilepsi seyrektir Nöropati gelişebilir ancak enderdir (sensoriyal sensorimotor) I.T. uygulamada asendan myelopati Nörolojik bulgular seyrekçe koma ve ölüme gidebilir J Clin Oncol 9:679-93, Clin Cancer Res 5: , 1999.

27 .Sitarabin (Sitozin arabinozid, Ara-C) İlacın kesilmesi ile bulgular hızla düzelir Spesifik bir tedavisi yoktur Devam eden semptomlarda progresif serebellar atrofi akla gelmelidir Toksisite mekanizması bilinmemektedir Serebellar ölüm Esansiyel deoksinükleosid blokajı İlaç serebrospinal sıvıdan daha geç temizlenir J Clin Oncol 9:679-93, AJR Am J Roentgenol 152:343-4, J Neurosci 9:115-24, 1989.

28 Akut semptomlar; Duysal ve işitsel halisünasyonlar İfosfamid Canlı rüya, çabuk çabuk konuşma, susma, flepping tremor İnkontinans, baş dönmesi, sık sık kelime tekrarı Konfüzyon, epilepsi, koma ve nadiren ölüm Saklanma, ajitasyon, kişilik değişiklikleri, uyuklama Kraniyal sinir ve serebellar disfonksiyon Tedavinin ilk 5 gününde kadar ortaya çıkar ve tedavi kesilmesiyle birkaç günde düzelir Hafıza ve afektif bozukluklar devam edebilir Kümülatif doza bağlı toksisite bildirilmemiştir Tedavinin yeniden başlaması semptomları presipite edebilir Ciddi nörotoksisite hastaların %10 unda görülür Oncology (Huntingt) 5:67-76, Eur J Cancer 27:1188-9, 1991.

29 İfosfamid Risk faktörleri; Düşük albumin düzeyi Renal disfonksiyon derecesi Öncesinde sisplatin uygulanması (subakut renal disfonksiyon) Kötü performans status Santral sinir sisteminde tümör varlığı Çocuk olmak Yüksek dozlar var olan nöropatiyi artırabilir (ağrılı parastezi) Oral uygulanan ifosfamid daha toksiktir Oncology (Huntingt) 5:67-76, 1991.

30 İfosfamid Mekanizma multifaktöryel (metabolitler) Tedavi; İlaç kesilir İntravenöz metilen mavisi (rutin önerilmez) Yüksek doz tiamin İlacın metilen mavisi ile birlikte sürekli infüzyonu koruyucu olabilir (rutin önerilmez) J Pharmacol Exp Ther 299:1161-8, Lancet 343:763-4, Clin Cancer Res 9:4636-7, 2003.

31 5-Fluorourasil İnsidans % 5 dir Toksisite akuttur ve kümülatif toksisite rapor edilmemiştir Serebellar disfonksiyon Yürüme ataksisi Nistagmus Dismetri ve disartri Okulomotor palsy Konfüzyon, uykuya eğilim, epilepsi, koma Periferik nöropati Lökovorin in kendisi de epilepsiye neden olabilir Clin Oncol (R Coll Radiol) 10:343-6,1998. Ann Pharmacother 34:35-8, J Natl Cancer Inst 87:56-8, 1995.

32 5-Fluorourasil 5-Fluorourasil nörotoksisite etyolojisi iyi bilinmiyor Deneysel hayvan modellerinde metabolitlerin nöropatik aktivitesi gösterilmiştir Toksisite ana ilaç ile ilişkilidir (metabolitlerle ilişkili değildir) Dihidroprimidin dehidrojenaz enzim eksikliği olanlarda ciddi nörotoksisite ortaya çıkabilir Acta Neuropathol 81:66-73, Br J Cancer 79:627-30, 1999.

33 Nörotoksisite; Metotreksat Meningeal irritasyon, geçici paraparezi veya ensefalopati I.T. Metotreksat uygulaması; Baş ağrısı, bulantı-kusma, ense sertliği ve diğer meningeal irritasyon bulguları Subakut anormallikler; Paraparezi, hemiparezi, uykuya eğilim, kraniyal sinir disfonksiyonları, serebellar semptomlar ve konvulsiyon Ensefalopatik semptomlar I.V. ve I.T. Yüksek metotreksat uygulamasında daha sık görülebilir Tekrarlayan I.T. metotreksat (intraventriküler) uygulaması nekrotizan lökoensefalopati gelişimi ile ilişkilidir Hafıza kaybı, demans, yürüme bozukluğu, disfaji ve epilepsi Çocuklarda ciddi kognitif bozukluklar gelişebilir Leukemia 12: ,1998. J Clin Oncol 16: , Cancer 95: , 2002.

34 Metotreksat Risk faktörleri; Total beyin ışınlaması Total radyasyon dozu Serebrospinal sıvıda maliyn hücre varlığı Kümülatif metotreksat dozu Nörotoksik etki serebrospinal sıvıdaki metotreksat düzeyi ile ilişkili Lökovorin ile birlikte yüksek doz metotreksat uygulaması da ensefalopatiye neden olabilir Nörolojik disfonksiyon akut veya gecikmiş kişilik değişiklikleri ile kendini gösterir MR da beyaz cevher anormallikleri vardır Int J Radiat Oncol Biol Phys 32:1251-2, 1995.

35 Metotreksat Tedavi; Aktif hidrasyon Lökovorin uygulaması Nörotoksisite mekanizması; Nörotransmiter yapımı bozulur Adenozin ve homosistein birikimi olur Aminofilin tedavisi? (adenozin reseptör antagonisti) J Clin Oncol 15:2800-6, Med Pediatr Oncol 36:662-4, 2001.

36 Taksanlar (Paklitaksel ve Dositaksel) Periferik nöropati (sisplatin ve vinkristine benzer) El ve ayaklarda eldiven tarzı parastezi Perioral parastezi Yanma tarzı ağrı Vibrasyon duyu ve derin tendon refleks kaybı Lhermitte's sign ve ortostatik hipotansiyon Şimşek çakıcı tarzda görme defektleri (oftalmik nöropati) Konfüzyonla birlikte olan ensefalopati (geçici) Davranış değişiklikleri Distal ve proksimal ekstremite motor disfonksiyonu Taksan ilişkili myopati (kortikosteroidler??) Altta yatan nöropatiyi artırma?? Ann Oncol 6:489-94,1995. Ann Oncol 8:187-90, Ann Oncol 13:629-31, Neurology 47:115-8, Gynecol Oncol 61:22-6, 1996.

37 Taksanlar (Paklitaksel ve Dositaksel) Paklitaksel nörotoksisitesi için tek doz ve kümülatif doz ilişkisi var > 175 mg/m 2 /3 haftalık > 100 mg/m2/haftalık Kümülatif dozda bir eşik doz değeri yoktur Dositaksel 100 mg/m 2 /3 haftalık 400 mg/m 2 /toplam doz (eşik değer yok) Öncesinde veya eş zamanlı uygulanan nörotoksik ajanlar Sisplatin, oksaliplatin Vinorelbin Sisplatin-paklitaksel kombinasyonu Ann Oncol 6:489-94,1995. Ann Oncol 8:187-90, J Clin Oncol 16: , J Natl Cancer Inst 88: , Ann Oncol 10:1125-8, Br J Cancer 75:417-22, J Clin Oncol 15: , 1997.

38 Taksanlar (Paklitaksel ve Dositaksel) Nörotoksisite mekanizması; Nöronal mikrotübüller etkilenir Aksonal dejenerasyon ve demiyelinizasyon görülür Sinir iletim hızında azalma ve süral sinir aksiyon potansiyel yokluğu Tedavi; İlacın kesilmesi ve takip Amitriptilin?? Amifostin??? Glutamin Dimesna (BNP7787) J Clin Oncol 17: , Clin Cancer Res 7:1192-7, Clin Pharmacol 74:157-69, 2003.

39 Altretamin (Heksametilmelamin) Periferik sinir toksisitesi; Parastezi, hiperestezi, Hiporefleksi, pozisyon duyusunda bozulma Santral sinir sistemi toksisitesi; Konfüzyon, uykuya eğilim, epilepsi, kişilik değişiklikleri Disfaji, ataksi, respiratuvar disknezi, parkinsonizm Tek doz ve kümülatif dozda toksisite görülebilir İnsidans % 40 a kadar çıkabilir Önceden sisplatin uygulanan hastalarda kullanılabilir Önceden nöropati varsa tedavi ile kötüleşebilir Gynecol Oncol 12:141-9, 1981.

40 Prokarbazin Periferik sinir toksisitesi (< %20) Ekstremite parastezileri Derin tendon reflekslerinde baskılanma Santral sinir sistemi toksisitesi Letarji, depresyon, konfüzyon, halisünasyon Ajitasyon, seyrekçe pisikoz Vinka alkoloidleri ile birlikte nöropati insidansı artar Tedavide ilaç kesilir

41 İnterlökin-2 Vasküler permeabiliteyi artırarak toksisiteye neden olur Nörotoksisite Halisünasyon, dezorientasyon, ajitasyon, kavgacılık Epilepsi ve koma Karpal tünel sendromu J Clin Oncol 9: , 1991.

42 İnterferon-α Toksisite uzun süreli kullanımda ortaya çıkar Kronik ensefalopatik semptomlar Kısa dönem hafıza kaybı, dikkat kaybı, depresyon Uyku bozukluğu, manik atak veya bipolar bozukluk Mood değişiklikleri paroxetine veya gabapentin ile minimalize edilebilir J Clin Oncol 20: , 2002.

43 Fludarabin, Kladribin ve Pentostatin Fludarabin in nörotoksisitesi dozla ilişkilidir, Progresif multifokal lökoensefalopati (human poloyama virus) Kladribin ve pentostatin ölümcül olabilen nörotoksisiteye neden olabilir Toksisite dozla ilişkilidir J Clin Oncol 12: , 1994.

44 Sonuç Kemoterapiye bağlı geç nöropsikiyatrik toksisiteler kalıcı, ilerleyici bazen ölümcül olabilir Nörotoksisiteleri tanımak için hastaların yakın takibi önemlidir Yüksek riskli bireylerin belirlenmesi takibi kolaylaştırır Takipte amaç, toksisite ciddi boyutlara ulaşmadan önlem almaktır

45 İLGİ VE SABRINIZA TEŞEKKÜR EDERİM SORULAR??