T.C SAĞLIK BAKANLIĞI SÜLEYMANİYE KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ

Transkript

1 T.C SAĞLIK BAKANLIĞI SÜLEYMANİYE KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ İNTRAUTERİN İNSEMİNASYON UYGULANAN HASTALARDA KONTROLLÜ OVERYAN HİPERSTİMULASYONDA GNRH ANTAGONİST UYGULANAN VE UYGULANMAYAN PROTOKOLLERİN GEBELİK SONUÇLARININ KARŞILAŞTIRILMASI UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI KLİNİK ŞEFİ Prof. Dr. Oğuz YÜCEL Dr. Ali İhsan GÖNENÇ İSTANBUL-2009

2 TEŞEKKÜR Asistanlık eğitimim sırasında tüm bilgi ve deneyimlerini benden esirgemeyen, yetişmemde büyük emeği geçen her zaman örnek aldığım Klinik Şefimiz ve tez hocam sayın Prof.Dr. Oğuz YÜCEL e, Asistanlık eğitimim sırasında tüm bilgi ve deneyimlerini benden esirgemeyen, yetişmemde büyük emeği geçen her zaman örnek aldığım Klinik Şefimiz sayın Op. Dr. Fehmi Yazıcıoğlu na, Ayrıca asistanlık eğitimim boyunca bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım Klinik Şef Yardımcımız sayın Doç. Dr. Ramazan Dansuk a, Hastanemizi titiz ve yoğun çalışmalarıyla her anlamda geliştiren Başhekimimiz Op. Dr. Celal YOLA ya, Asistanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım tüm başasistan ve uzmanlarımıza, Birlikte çalışmaktan onur ve mutluluk duyduğum tüm asistan doktor arkadaşlarıma, Ekip ruhu içinde çalışmaktan büyük zevk aldığım tüm hastane çalışanlarına, Eğitim hayatım boyunca desteğini hiç esirgemeyen aileme, En içten teşekkürlerimi sunarım Dr. Ali İhsan GÖNENÇ İstanbul-2009 i

3 İÇİNDEKİLER ÖZET/SUMMARY.. iii-iv GİRİŞ. 1-3 GENEL BİLGİ MATERYAL METOD BULGULAR TARTIŞMA SONUÇ 37 KAYNAKLAR ii

4 ÖZET Amaç: İntrauterin inseminasyon (IUI) tedavisinde kullanılan ovulasyon indüksiyonu protokollerinde gonadotropinlere ek olarak GnRH antagonist kullanımının klinik gebelik oranlarına etkisinin araştırılması. Kurgu : Prospektif randomize çalışmadır. Materyal Metod : Çalışmamıza tarihleri arasında Süleymaniye Doğum ve Kadın Hastalıkları Hastanesi İnfertilite Polikliniği ne başvuran, intrauterin inseminasyon (IUI) endikasyonu nedeniyle KOH programına alınan ve çalışmaya dahil edilme kriterlerini karşılayan 108 hasta dahil edildi. Belirlenen kriterlere göre seçilen hastalar, KOH için r-fsh + GnRH antagonisti (Grup A: 45 hasta) veya sadece r-fsh (Grup B: 63 hasta) tedavi protokolleri kullanılmak üzere randomize olarak iki gruba ayrıldı. Bulgular : Çalışmamızda r-fsh + GnRH antagonist kullanan (GrupA) grupta gebelik oranı %8.9 iken sadece r-fsh kullanan (GrupB) grupta %7.9 olarak saptandı.iki grup arasında klinik gebelik oranları açısından anlamlı farklılık saptanmadı. Ayrıca infertilite süresi, ortalama stimülasyon süresi, stimülasyon süresince kullanılan total FSH dozu, hcg uygulama günü endometrial kalınlık açısından anlamlı bir farklılık saptanmadı (p>0.05). GnRH antagonist kullanan grupta (GrupA) hcg günü erken lüteinizasyon nedeni ile iptal edilen siklus bulunmazken, sadece r-fsh kullanan grupta (GrupB) 2 siklus erken lüteinizasyon nedeni ile iptal edildi. Ancak hasta sayısının az olması nedeni ile bu fark istatistiksel olarak anlamlı saptanmadı (p>0.05). Sonuç : İnfertilite tanısı alıp intrauterin inseminasyon endikasyonu konulmuş, kontrollü ovaryan hiperstimülasyon uygulanan hastalarda GnRH antagonisti kullanımı erken lüteinizasyonu engelleme ve klinik gebelik oranlarını arttırmada etkili bulunmadı. Çalışmamızın sonuçlarına göre IUI sikluslarında GnRH antagonist kullanımı anlamlı bulunmamıştır. iii

5 SUMMARY Aim: To investigate the effect of GnRH antagonist usage in addition to gonadotropins on clinical pregnancy rates in ovulation induction protocols with IUI therapy. Type of the study: This is a prospective randomized study. Materials and Methods: 108 patients who were admitted to our infertility clinics in and put into the controlled ovarian hyperstimulation programme because of IUI indication, and had no exclusion criteria, were included in our study. Patients selected according to inclusion criteria, randomizely divided into two groups; r-fsh+gnrh antagonist group (group A,n:45), and only r-fsh group (group B,n:63), respectively. Findings: r-fsh+gnrh antagonist group s (group A) pregnancy rate was 8.9%, while only recombinant FSH group s (group B) rate was 7.9% in our study. Furthermore, there was no statistically important difference between groups according to duration of infertility, average stimulation period, total FSH dosage during stimulation, and average thickness of endometrial lining in hcg stimulation day. Two cycles were aborted due to early luteinization in only r- FSH group (group B), while there was no cancellation of cycles in group A in hcg stimulation day. But, that made no statistically important difference between groups because of low patient number. Result: In infertile patients who are managed with controlled ovarian hyperstimulation with IUI indication, there is no statistically important effect of GnRH antagonist usage on prevention of early luteinization and improving clinical pregnancy rates. According to our study, GnRH antagonist usage in IUI patients is not effective. iv

6 GİRİŞ İnfertilite, bir yıl süresince herhangi bir kontrasepsiyon yöntemi kullanmadan, düzenli cinsel ilişkiye rağmen, gebe kalamama olarak tanımlanmaktadır. Genç sağlıklı çiftlerin %85-90 ı birinci yılın sonunda gebe kalabilmektedir. Yani infertilite toplumun %10-15 ini ilgilendiren bir problemdir. Cinsel yolla bulaşan hastalıklarda artma, evlilik zamanının geciktirilmesi, doğum kontrol yöntemlerinin yaygınlaşması ve sosyoekonomik şartlardaki değişiklikler, gebe kalma yaşının geciktirilmesine neden olmaktadır. Bu nedenlere bağlı olarak, infertilite insidansı giderek artmaktadır. Günümüzde infertiliteye yönelik tedavilerde önemli gelişmeler olmuştur. Yardımcı üreme tekniklerinin gelişip yaygınlaşmasıyla, çocuk sahibi olması olanaksız görülen bir çok çiftte, başarılı sonuçlar elde edilmiştir. Yardımcı üreme tekniklerinin başarısı o teknik için uygun hasta seçimi ve yeterli oosit gelişimine bağlıdır. İntrauterin inseminasyon infertilite kliniklerinde yaygın olarak kullanılan popüler bir tedavi yöntemidir. Basit olması, uygulamasının kolay olması, pahalı olmaması ve morbidite oranlarının da diğer yardımcı üreme tekniklerine göre oldukça düşük olması intrauterin inseminasyonun üstünlükleri arasında yer almaktadır. İntrauterin inseminasyonun hasta grubu genel olarak servikal faktör, erkek subfertilitesi, açıklanamayan infertilite ve hafif şiddette endometriosis hastalarından oluşmaktadır. Birçok çalışmada kontrollü ovaryan hiperstimulasyon (KOH) ile beraber intrauterin inseminasyon (İUİ) tedavisinin tek başına İUİ a kıyasla daha iyi sonuçları olduğu gösterilmiştir (1-10). KOH un etki mekanizması ile ilgili temel olarak üç tahmin yapılmaktadır: 1) fertilizasyon için mevcut oosit sayısı arttırılarak gebelik olasılığının yükselmesi, 2) konvansiyonel testlerle tespit edilemeyen ovülasyon fonksiyon defektinin düzeltilmesi, 3) İUİ için sperm hazırlanarak yüksek konsantrasyonda normal hareketli spermin servikal mukus bariyeri bypass edilerek oositlere yakın bir yere bırakılmasıdır (11). Ayrıca, İUİ un gonadotropin tedavisi ile kombinasyonu klomifen sitrat stimülasyonu ile yapılan İUİ ile kıyaslandığında daha yüksek gebelik oranları sağlamaktadır (3, 12). Sonuç olarak, sadece kontrollü ovaryan hiperstimülasyon (KOH) ile kıyaslandığında KOH ile İUİ kullanımı siklus fekunditesinde artışa sebep olmaktadır (13-16). Yapılan çalışmalar sonucunda saptanan ovülasyon indüksiyonu sonrası İUİ un gebelik başarı oranı %8 ila %18 aralığında değişmektedir (3,4,17-19). Yayınlanmış çeşitli çalışmalarda saptanan gebelik başarı oranları arasında bu kadar geniş farklılık olmasının sebebi hasta seçimi, infertilite süresi, infertilite etiolojisi, sperm hazırlanması, insemine edilen total motil sperm sayısı, inseminasyon sayısı, siklus monitorizasyonu, İUİ zamanlaması ve farklı ovaryan stimülasyon 1

7 protokolleridir. Bununla beraber, İUİ için KOH uygulaması çoğul gebelik ve ovaryan hiperstimülasyon sendromuna (OHSS) neden olabilmektedir. Yapılan çalışmalar sonunda ovülasyon stimülasyondan sonra gebelik oranını azaltmadan sadece çoğul gebelik riskini azaltmanın bir yolu olmadığı tespit edilmiştir (20, 21). Son zamanlarda, KOH/İUİ tedavisinin en önemli komplikasyonu olan çoğul gebelik riskinden kaçınmak için düşük doz rekombinan FSH protokolleri klinik pratik uygulamaya girmiştir (22, 23). Hughes ve Ragni yaptıkları çalışmalarda düşük doz rfsh tedavisi ile OHSS ve çoğul gebelik oranını önemli derecede azaltarak benzer klinik gebelik oranları sağlamışlardır (22, 23). Bunuşnla beraber, KOH sırasında multifoliküler gelişim nedeniyle serum östradiol (E 2 ) seviyesinde oluşan ani artış foliküler matürasyon henüz tam oluşmamışken premature LH pikine dolayısıyla İUİ un iptaline yol açmaktadır (24). Yapılan çalışmalarda İUİ sikluslarında %24 lere varan premature lüteinizasyonun oluştuğu ve bunun gebelik sonuçlarını olumsuz etkilediği görülmüştür (25). Gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) analoglarının pituiter bez gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) reseptörleri üzerinde desensitizasyona neden olarak endojen luteinizan hormon (LH) artışının engellenebileceğinin bulunması ile gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH) analoglarının kullanıma girmesi, bu premature LH piki oluşumunu %2 lere düşürmüş, gebelik oranlarını arttırmıştır (26). 10 yıldan fazla süredir gonadotropinlerle beraber GnRH agonistlerin kullanımı prematür LH pik insidansını azaltmada en sık uygulanan tedavi protokolü idi (17, 27-29). Ancak, bu tedavi protokolü 2-3 haftalık bir desensitizasyon süresi gerektirdiğinden tedavi süresi, ihtiyaç duyulan gonadotropin miktarı ve over hiperstimulasyon sendromu (OHSS) riski artmıştır. Hastalar desensitizasyon periodunda sıcak basması, baş ağrıları, kanama ve vajinal kuruluk gibi yan etkilere maruz kalmışlardır. Tüm bu sebeplerden dolayı günümüzde GnRH agonistleri içeren tedavi protokolleri İUİ sikluslarından tamamen kaldırılmıştır. Son zamanlarda, GnRH zincirinde aminoasitlerin multiple noktalarda başka moleküllerle yer değiştirmesi ile elde edilen ve reseptöre yüksek afinite ile bağlanıp endojen gonadotropin salınımını engelleyen GnRH antagonistlerinden beklenti oldukça fazla olmuş, olumlu farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri ile agonistlerin yerini alabilecekleri düşünülmüştür (23, 30-33). İlk flare up etkisinin olmaması, uzun desensitizasyon süresi gerektirmemesi ve böylece östrojen eksikliği semptomları yaşanmaması, kısa sürede yeterli LH baskılaması sağlaması, etkisinin doza bağımlı olması ve antagonist etkinin GnRH ya da agonisti ile hızlıca geri döndürülebilmesi antagonistleri agonistlere üstün kılan özellikleridir (34-37). Ayrıca IVF (in vitro fertilizasyon) tedavi protokolleri ile ilgili yapılan çalışmalar tedavi süresinin ve kullanılan gonadotropin dozunun antagonist protokolde daha az olduğu yönündedir (35, 38). Yapılmaya devam edilen ve 2

8 yapılacak çalışmalarla antagonist tedavisinin gebelik sonuçları açısından etkili olduğu gösterilebildiğinde, antagonistler bu avantajlı etkileri ile klinik kullanıma daha sık girebilecektir. Çalışmamızda, infertilite tanısı alıp intrauterine inseminasyon endikasyonu konulmuş, kontrollü ovaryan hiperstimülasyon uygulanan hastalarda GnRH antagonisti kullanımının gebelik oranlarına pozitif etkisinin olup olmadığının araştırılması amaçlanmıştır. 3

9 GENEL BİLGİLER İnfertilite; çiftlerin en az bir yıl süreyle hiçbir kontrasepsiyon yöntemi kullanmaksızın, düzenli cinsel ilişkide bulunmalarına rağmen, çocuk sahibi olamamalarıdır. Daha önce hiç gebelik oluşmamışsa primer infertilite, canlı doğumla sonuçlansın ya da sonuçlanmasın, en az bir gebelik oluşmuş ise, sekonder infertilite olarak tanımlanır. Bir menstrüel siklusta, gebe kalabilme olasılığına fekundabilite, bir siklusta canlı doğum olma olasılığına ise fekundite denir. Genç sağlıklı çiftlerde, her ovulatuar siklus başına gebe kalabilme şansı, yani fekundabilite %20-25 iken, kadın yaşı arttıkça fekundabilite de düşer (39). Birinci yılın sonunda çiftlerin %85-90 nında gebelik gerçekleşir. Yani infertilite, reprodüktif çağdaki çiftlerin %10-15 inde görülür (40). Ancak 30 lu yaşların sonlarında olan kadınlarda, infertilite görülme oranı %25 e ulaşırken, 40 yaşından sonra fertilite azalması daha hızlı olur (41). Günümüzde infertilite kliniklerine başvuran hasta sayısında, ileri derecede artış bulunmaktadır. Bu durumun en önemli nedenleri, toplumların genelinde fertilitenin gün geçtikçe azalması ve infertilite tedavisindeki yeniliklerin, kitle iletişim araçlarıyla aktarılması sonucu toplumun bu konuda bilgilendirilmesidir. İnfertilite 80 li yıllardan itibaren, ciddi bir üreme sağlığı sorunu olarak kabul edilmeye başlanmıştır. Kadınlarda eğitim ve kariyere yönelik çalışma isteğinin artması, geç yapılan evlilikler ve boşanma sıklığının artması, kontrasepsiyon teknikleri ve aile planlaması servislerinin gelişmesi, çocuk doğurma yaşının artması, aile biriminin giderek küçülmesi ve infertiliteye neden olabilen cinsel yolla bulaşan hastalıkların sıklığının artması, fertilitenin populasyonlar genelinde azalmasına yol açmıştır. WHO tarafından yapılan çalışmalarda, dünyada milyon infertile çift olduğu tahmin edilmektedir. Kadınların çalışma hayatında daha fazla yer almaya başlamaları, kontrasepsiyon yöntemlerinin gelişmesi ve toplum genelinde yaygın kullanımı sonucu, çocuk doğurma yaşı giderek artmaktadır. Son 15 yılda, tüm yaş gruplarında elde edilen gebelik oranları artmış da olsa Asiste Reprodüktif Teknoloji Cemiyeti ve Hastalık Kontrol ve Önleme Merkezi nin 1989 dan beri topladığı veriler doğrultusunda, yaş ın, ART başarısını etkileyen tek ve en önemli neden olduğu bildirilmiştir. Yaş ilerledikçe (özellikle >35 yaş), elde edilen oosit ve embryo sayısı azalır, embryo fragmentasyon oranı artar ve implantasyon oranı azalır (42, 43). Yapılan çalışmalardan elde edilen bilgilere göre, doğurganlık kapasitesi yaşları arasında en yüksek seviyesindedir yaşına kadar hafifçe azalan doğurganlık kapasitesi, 32 yaşından sonra ivme kazanır. 40 yaşından sonra bu azalma iyice hızlanmıştır. 4

10 25-29 yaşlarında, fertilite %4-8 oranında yaşlarında, fertilite %15-19 oranında yaşlarında, fertilite %26-46 oranında yaşlarında,fertilite %95 oranında azalır (43, 44). Dikkat çeken diğer bir nokta ise, yaş ilerledikçe gebelik kayıplarının da artmasıdır yılında yapılan IVF sonuçlarının incelendiği bir çalışmada (44); <35 yaşta spontan abortus oranının, <%20 40 yaşta spontan abortus oranının, %30 >44 yaşta spontan abortus oranının, >%60 olduğu bildirilmiştir. İleri yaş kadınlarda over rezervinde azalmayla birlikte, cinsel ilişki ve cinsel istek sıklığının azalması ve fertiliteyi etkileyen pelvik enfeksiyon, myoma uteri, endometriozis gibi hastalıkların görülme sıklığının yaşla birlikte artması da kadın fertilitesinde azalmaya yol açmaktadır. İNFERTİL ÇİFTİN DEĞERLENDİRİLMESİ Anamnez: -Yaş: Kadında ilerleyen yaşla beraber over rezervi, overin gonadotropinlere verdiği cevap ve tedavi başarısı olumsuz etkilenir ve aneuploidi oranı artar. Fekondabilite 31 yaşından sonra azalmaktadır. Buna karşın erkekte ileri yaşla sperm parametreleri arasında böyle bir ilişki olmadığı görülmüştür (45). -İnfertilitenin süresi: Tedavi edilmemiş hastalarda spontan gebelik oluşumunda infertilite süresi major bir faktördür. Bu hastalarda üreme sisteminde organik bir problem ya da germ hücrelerinde fonksiyonel bir sorun olabilir. -Primer ya da sekonder olup olmadığı ve varsa önceki gebeliklere yönelik anamnezin alınması: Daha önce termde gebeliği olanlarda genital organların intrauterin gelişim için yeterli olabileceğini gösterebilir. Düşük, postpartum ve postoperatif komplikasyonlar kadın fertilitesini engelleyebilir. -Mensturasyon düzeni ve son adet tarihi: Hipotalamus, hipofiz, overler ve endometrium aksının düzeni hakkında bilgi verir. -Sistemik hastalık varlığının ve özellikle galaktore, hirsutismus gibi şikayetlerin sorgulanması -Sigara ve alkol kullanımının sorgulanması: Kadın partnerin sigara içiciliği fekundabiliteyi olumsuz etkilemektedir (46). 5

11 -Geçirilmiş operasyon varlığı: Operasyon sonrası oluşabilecek adhezyonlardan enfeksiyonlara kadar geniş bir yelpaze oluşturan problemler tedavi ve sonuçlarını etkileyebilir. -Daha önce infertilite tedavisinin uygulanıp uygulanmadığı, uygulandı ise kullanılan ilaçlar, bunlara alınan cevap ve sonuçlarının sorgulanması: Tedavi şeklinin belirlenmesinde yardımcıdır. Fizik muayene -Tiroid muayenesi, galaktorenin ve hirsutismusun tespit edilmesi, endokrin problemlerin açığa çıkarılmasına yardımcı olabilir. Jinekolojik muayene -Rutin jinekolojik muayene organik ve anatomik bazı bozuklukların saptanmasını sağlar -Pap smear alınması -Direkt yayma ve taze preparatlar, servikal kültür, mikoplazma kültürü, servikal klamidya antijeni bakılması Ultrasonografi -Uterus boyutu, kontür ve pozisyonu; myometrimun homojenitesi, myomatöz yapı varlığı ve bunların uterustaki yerleşimi; endometriumun kalınlığı, yapısı, siklus fazı ile uyumu, intrakaviter patoloji varlığı; overlerin ekojenitesi ve stromal yapısı, volümü, siklus dönemine göre dominant folikül veya korpus luteum varlığı, over içi ya da paraoveryan solid-kistik kitle varlığı hakkında bilgi verir. Laboratuar incelemeleri -Hormonal testler: Folikül stimulan hormon (FSH), lüteinizan hormon (LH), östrodiol (E2), prolaktin, inhibin-b, serbest testosteron, 17-OH- progesteron, DHEA-S, androstenedion -Serolojik testler: Hbs Ag, Anti-Hbs, Anti-HCV, Anti-HIV, Rubella IgG (ve/veya IgM), toxoplasma IgG (ve/veya IgM) -Hematolojik testler: Kan grubu ve tam kan sayımı Endometrial biyopsi: Luteal faz yetmezliği düşünülen olgularda kullanılır. Histerosalpingografi: Konjenital anomaliler, intrakaviter yer kaplayan lezyonlar, sineşiler ve tubal pasaj değerlendirmesinde kullanılır. Laparoskopi ve histeroskopi (45, 47) Erkek hastaların değerlendirilmesi primer olarak infertilite kliniklerindeki ekibin bir bireyi olması gereken ürologlar tarafından yapılmalıdır. Erkek faktörünün varlığını belirlemek için gerekli değerlendirme öykü, fizik muayene, başlangıçtaki laboratuar inceleme (kan grubu, 6

12 Hbs Ag, Anti-HIV, Anti-HCV, total testosteron; gerekli görüldüğünde FSH, LH, prolaktin, periferik karyotip, Y delesyonu, kistik fibrosis delesyonu) ve diğer invaziv girişimleri içerir. İnfertilite tedavisinde tedavi şeklinin belirlenmesi ve başarı şansının önceden belirlenebilmesi için gamet hücrelerinin elde edildiği over ve testis kapasitelerinin tedavi öncesi belirlenmesi gereklidir. Over rezervinin değerlendirilmesi: Adet kanamasının 2. ya da 3. gününde alınan bazal değerler kullanılmaktadır. -FSH: Over cevabı azaldıkça FSH un kan düzeyi artar ( granüloza hücrelerinden salgılanan inhibin-b düzeyi azaldığı için ). FSH un 10 un üzerinde olduğu olgularda konvansiyonel ovülasyon indüksiyonu ve YÜT uygulamalarında overin verdiği cevap azalmaktadır. -E2: Yüksek östrojen değerleri over rezervinin kısıtlı olduğu yönünde uyarıcıdır. Ayrıca, kontrollü over stimulasyonunda insan korionik gonadotropini (hcg) günü E2 değerinin 500 pg/ml nin altında olması da zayıf cevap olarak adlandırılmaktadır. -İnhibin-B: 45 pg/ml ve altında saptanan olgularda gebelik oranlarının düşük, iptal riskinin yüksek olduğu gösterilmiştir. -Klomifen sitrat challenge testi: Siklusun 5-9. günleri arasında 100 mg Klomifen sitrat verilir. Siklusun 3. ve 10. günlerinde FSH ölçülür. Bu ölçümlerde laboratuar sınırlarını aşan bir değer bulunmuşsa test pozitif olarak değerlendirilir. Bu sınır genellikle miu/ml dir (45, 48). -GnRH analoğu stimulasyon testi (GAST): İkinci ya da 3. günü verilen GnRH analoğuna cevaben E2 deki değişim paternleri değerlendirilir. Diğer testlere gore üstünlüğü olmadığı belirlenmiştir (45). -Ultrasonografik ölçümler: Antral folikül sayısı ile kadın yaşı, indüksiyon için kullanılan toplam ilaç miktarı, hcg günü toplam E2 değeri, elde edilen toplam ve metafaz II oosit sayısı ve gebelik oranları arasında istatistiksel anlamlılık saptanmıştır. Antral folikül sayısına göre yapılan derecelendirme tedavi şeması ve ilaç dozları belirlemede yardımcıdır (45, 49). Buna göre: Grade I overler 4 ve altında antral folikül içerir, yanıtlar genellikle başarısızdır. Grade II overlerde 4-6 AF bulunur. KOH a cevap yetersizdir. Grade III overlerde 7-10 AF olup, bu hastalar iyi cevap verirler. Grade IV overler PCO ya da PCO benzeri olup, bunlarda foliküler atrezi ya da OHSS riski yüksektir. Doppler USG ile over kan akımının ölçülmesi folikül ve oosit sayısını tahmin etmede belirleyici olabilir (49). -Önceki tedavilere verilen cevap 7

13 Sperm yeterliliğinin değerlendirilmesi: Öykü ve fizik muayeneye ek olarak semen analizi etiyoloji ve yeterlilik konusunda bilgi verir. Semen örneği 2-3 günlük abstinens süresi sonunda tercihen mastürbasyon yöntemi ile alınır. İlk sperm örneği normal sınırlarda ise test tekrarlanmaz; aksi takdirde 6-12 hafta sonra ikinci bir örnek alınmalıdır (47), Semen değerlendirmesinde Dünya Sağlık Örgütü (WHO) nün önerdiği referans değerler şunlardır (47, 50): -hacim: 2 ml veya daha fazla - ph: 7,2 ya da daha fazlası -sperm konsantrasyonu: 20x10 6 spermatozoa/ml ya da daha fazla -total sperm sayısı: 40x10 6 spermatozoa/ejakülat veya daha fazla -hareketlilik: ejakülasyondan sonra 60 dakika içinde %50 veya daha fazlası hareketli (grade a+b) veya %25 veya daha fazlası ilerleyici hareketliliğe sahip (grade a) ise normal -morfoloji: %30 tan fazlası normal morfolojide (kruger kriterlerine göre >%14) -vitalite: %75 veya daha fazlası canlı -lökosit sayısı: 1x10 6 dan daha az -immunubead testi: motil spermatozoaların %50 den azı immuntaneciklere bağlı -MAR testi: motil spermatozoaların %50 den azında partiküller yapışık. Bu referans değerlerinden farkları tanımlamak için kullanılan terminoloji herhangi bir nedensel ilişkiyi belirlemez: -normozoospermi: Referans değerlerle tanımlanan normal ejekülat -oligozoospermi: Referans değerlerden düşük sperm konsantrasyonu -asthenozoospermi: Hareketlilik için referans değerden daha düşük değer -teratozoospermi: Morfoloji için referans değerden daha düşük değer -oligoasthenoteratozoospermi: Her üç değişkende olan bozukluğa işaret eder -azoospermi: Ejakülatta hiç spermatozoa olmaması -aspermi: Hiç ejakülat elde edilememesi 8

14 İNFERTİLİTE NEDENLERİ Fertilizasyon ve takibinde spontan gebeliğin gerçekleşmesi için birtakım faktörlerin birarada ve kusursuz çalışması gerekir: -Sperm servikse ya da yakınına bırakılmalı, oradan uterus içine girebilmeli, tubalarda ilerleyebilmeli ve oositi fertilize edebilecek kapasitede olmalı ( sperm faktörü) -Matür oosit ovule olabilmeli (tercihen düzenli, siklik, tahmin edilebilir şekilde - overyan faktör) -Serviks spermi tutabilmeli, besleyebilmeli ve uterus içine ve tubalara iletebilmeli (servikal faktör) -Fallop tüpleri ovule olmuş yumurtayı yakalayabilmeli ve sperm ve embryoları effektif olarak taşıyabilmeli ( tubal faktör) -Uterus embryo implantasyonuna, fetusun gelişim ve büyümesine uygun olmalı (uterin faktör) İnfertiliteye neden olan belli başlı sebepleri aşağıdaki gibi sıralayabiliriz (51): 1) Kadına ait nedenler (% 40-55) -Tubal/Peritoneal Faktörler (%25-30) -Ovulatuar Bozukluklar (%15-20) -Servikal ve Uterin Faktörler (%5-10) -Diğer 2) Erkeğe ait nedenler (%30-40) 3) Açıklanamayan (%10-15) I-Oosit üretimindeki anormallikler Kadın infertilitesinin sık nedenlerinden biri olup oosit üretimi ile ilgili en sık rastlanılan durumlar anovülasyon, oligoovülasyon, over foliküllerinin yaşlanmasıdır. Ovülasyonunun olup olmadığının tespiti için bazı gösterge ve testler kullanılmaktadır: -Hikaye: Düzenli aylık menstrasyon gören ve meme hassasiyeti ya da dismenore gibi siklik semptomları olan hastalar tipik olarak ovülatuardır. -Bazal vücut ısısı ölçümü: Yataktan kalkmadan önceki sabah vücut ısısı ovülasyondan önce 36,5 0 C dan az olup, normal luteal fazda 36,5 0 C nin üzerinde olan ısı artışı 10 gün sürer. Progesteronun termojenik etkisi sonucu, vücut ısısında 0,2-0,3 C artış izlenir. Bu bifazik patern hemen hemen her zaman ovülasyonla ilişkilidir. 9

15 -Mid luteal progesteron ölçümü: Progesteronun pulsatil karakterinden dolayı siklusun günleri arasında 3 serum progesteron ölçümünün en az birinin 10 nmol/l veya üstünde olması ovülasyonun gerçekleşmiş olduğunun kanıtıdır. (46). -USG: Dominant folikülün varlığı ve çatlamasının utrasonografik olarak tespit edilmesi ovülasyonun olduğunu göstermektedir. -LH: Seri LH ölçümlerinde LH yükselmesinin oluşması ovülatuar siklus olabileceğini gösterir -Östron-3-glukuronidin seri ölçümleri dominant folikülün büyümesinin göstergesidir. -Endometrial biyopsi: Biyopside sekretuar değişikliklerin gözlenmesi ovülasyonunun göstergesidir, ayrıca luteal faz progesteronun ve endometrial cevabın yeterliliği hakkında bilgi verir. İnvaziv bir girişim olduğundan luteal faz defekti ya da endometrial reseptivitede bozukluk düşünüldüğünde uygulanır (52) Anovülasyon ve infertilite ile giden hastalıkların en sık görülenleri şunlardır: WHO I hipogonadotrofik hipogonadizm (kilo ve vücut kompozisyonunda değişiklikler, stres, aşırı egzersiz, hipotalamusun infiltran hastalıkları, prolaktinoma, boş sella sendromu, sheehan sendromu, Cushing hastalığı, akromegali vb.) WHO II östrojenik ovülatuar disfonksiyon [Polikistik over sendromu (PCOS)] WHO III hipergonadotrofik hipogonadizm (over yetmezliği) Vücut kitle indeksi (VKİ), serum FSH, prolaktin, TSH ve gerektiğinde androjenlerin ölçümü anovulasyonun spesifik nedenini anlamaya yönelik tetkiklerdir. Anovulatuar hastalıkların tedavisi ile normal çiftlerin fekunditesine yakın sonuçlar alınabilir (0,15-0,25) (52). Tedavi seçenekleri şunlardır: -Vücut ağırlığının kontrolü: VKİ 27 kg/m2 den büyük olan hastalarda 20-24,9 kg/m2 olan kadınlara göre anovulatuar infertilite riski 3,1 kat daha fazladır. Yine VKİ 17 kg/m2 den az olanlarda bu risk 1,6 olarak tespit edilmiştir (53). -Klomifen sitrat: ilk olarak 1956 da sentezlenen klomifen non-steroid trifeniletilen derivesi olup, östrojen agonisti-antagonisti etkisi olan selektif östrojen reseptörü modülatörü sınıfından bir ilaçtır. Yarılanma ömrü 5 gündür. Hipotalamik östrojen reseptörlerine bağlanıp hipoöstrojenik durum yaratarak FSH ve LH salgılanmasını arttırır. Klomifenin ovülasyonu gerçekleştirebilmesi için hipotalamus-pituiter-overyan aksın intakt olması gerekir. Ayrıca pituter bez, over, serviks ve endometrium üzerinde de etkileri mevcuttur. Hipoöstrojenik kadınlarda endometrial atrofiye yol açarak implantasyonu olumsuz etkiler ve östrojenin oluşturduğu servikal mukus miktar ve kalitesini düşürür (54). Klomifen daha çok gonadotropin miktarı nispeten normal ve belirgin derecede endojen östrojen üretimi olan WHO grup II hastalarında etkilidir. Ovülasyonun 3,4 ya da 5. gününden başlayarak 10

16 mg 5 gün boyunca kullanılır. WHO grup II hastalarında tedavi edilmediğinde 0 olan fekondabilite ilk 3-6 siklustan sonra 0,08-0,25 e yükselir. İlk altı siklustan sonra başarısız olunduğunda başarısızlık nedenleri değerlendirilerek gonadotropin tedavisi gibi başka bir tedaviye geçilmelidir (52). Klomifen sitrat ve diğer hormon adjuvanları: a) Klomifen+glukokortikoid : WHO grup II ve DHEAS seviyesi 2 μg/ml den fazla olan hastalarda klomifen tedavisine ek olarak glukokortikoid (dexametazon 0,5 mg/gün) verilmesiyle daha yüksek oranda ovulasyon ve konsepsiyon elde edilmiştir (52, 55). b) Klomifen+östrojen: Klomifenin serviks ve endometrial büyüme üzerindeki antiöstrojenik etkilerini düzeltmek için 8. günden LH artışına kadar 0,1 mg günlük vajinal östrodiol ve ovülasyondan 3 gün sonra başlatılan 90 mg günlük progesteron jelle endometriumun faz ile uyumluluğunun arttığı belirtilmektedir (52). c) Klomifen+gonadotropinler : Standart doz klomifene cevap vermeyen olgularda gonadotropinlerin eklenmesi kullanılan gonadotropin dozunu azaltır (56). Bu tedavide mg klomifen 5 gün verilir, ardından FSH enjeksiyonlarına geçilir. d) Klomifen+metformin: PCOS lu hastalarda görülen hiperinsülinemide artmış insülin seviyesi SHBG üretimini azaltır ve LH la beraber tekal androjen üretimini arttırır. Bu durum %20 oranında görülen klomifen rezistansı ile koreledir. Yapılan çalışmalarda metforminle en az üç ay hazırlanan hastalarda verilen klomifen tedavisi ile ovülasyon ve gebelik oranlarında artış elde edildiği görülmüştür (%46,7 ve %16,7 sırası ile) (55, 57). -Aromataz inhibitörleri: Letrazol 2,5 mg/gün 3-7. günler arasında kullanımının ovülasyonu indüklediği iddia edilmiştir. PCOS lu hastalarda bu tedavi ile ovülasyon hızı %75 ve siklus başına gebelik oranı %25 olarak bulunmuştur (58). -Gonadotropinler: Gonadotropinlerle ovülasyon indüksiyonu için endikasyonlar şunlardır: -WHO grup I hastalar -PCOS lu ve klomifen indüksiyonu başarısız olan hastalar -Nedeni bilinmeyen infertilitede ampirik tedavi ve erken evre endometriozisli hastalar Gonadotropin tedavisi ile gözlenen fekundabilite kadının yaşına ve anovülasyonun nedenine bağlıdır. Belirgin FSH ve LH seviyesine sahip primer over yetmezliği olan hastalarda bu tedavi önerilmez (52). Tedaviye, progesteron ile gerçekleştirilmiş adet kanamasının 2. veya 3. günlerinde (vakaların çoğunu WHO grup I hastalar oluşturur) IU/gün ile başlanır ve 6-7 gün devam edilir. 11

17 Östrodiol seviyesi yetersiz cevabı gösteriyorsa (hedeflenen seviye: pg/ml) FSH ya da LH/FSH dozu 150 IU/gün e çıkılır. USG ile saptanan dominant folikül 18 mm ye ulaştığında ovülasyon indüksiyonu için 5000 IU hcg uygulanır ve 36 saat sonra ovülasyonun olması beklenir (45, 52). PCOS lu hastalarda ise standart tedaviden ziyade kronik ve düşük doz FSH ile stepup, stepdown ya da ardışık step-up, step-down modifiye protokolleri kullanılarak daha yüksek oranlarda gebelik (%24 e karşı %40) ve daha sık monofoliküler gelişme (%27 ye karşı %74) sağlanabilir (52, 59). Bu protokollerin hangisinin daha etkin olduğuna yönelik yapılan çalışmalarda değişken sonuçlar alınmıştır (60, 61). PCOS lularda ovülasyon indüksiyonunda tek doz hcg kullanılması ya da >16 mm 2 den fazla veya >14 mm 4 ten fazla folikül elde edilmeyecek şekilde gonadotropin dozunun ayarlanması ile OHSS ve çoğul gebelik riski azaltılabilmektedir (62). Gonadotropinlerle de gebelik elde edilemeyen PCOS lularda IVF yararlı olabilir. Ovülasyon indüksiyonunda r-fsh ile beraber rekombinan insan LH (rhlh) ının da kullanımı araştırma konusu olmuştur. Genel olarak LH seviyesi azsa tekal androstenedion ve dolayısı ile östrojen üretimi az olur. Bu da normal endometrial gelişimi engeller. Klinik pratikte ise az sayıda kadının r-lh a gereksinim duymaktadır. WHO grup I anovulasyonlu hastalarda bazal serum LH seviyesi 1,2 miu/ml den az olduğundan r-lh eklenmesi ile tedavinin etkinliği artabilir gibi görülmektedir (52). a) Gonadotropinler+metformin: FSH ve metforminin beraber kullanılması ile daha kontrollü foliküler gelişim elde edilebilmiştir (55). b)gonadotropinler+gnrh analogları: r-fsh ve gonadotropin salgılatıcı hormon agonistinin (GnRH-a) birlikte kullanılması ile siklus başına gebelik oranlarının daha iyi (%0 a karşı %33) ve spontan abortus oranının daha az olduğu sonuçlarına varılmıştır (63). c) Gonadotropiler+aromataz inhibitörleri: Letrazolün kullanılan gonadotropin dozunu azalttığı gösterilmiştir (56). -Gonadotropin salgılatıcı hormon (GnRH): WHO grup I anovulasyonlu hastalarda GnRH ın pulsatil olarak verilmesi ( ng/kg/pulse her 90 dakikada) ovülasyonu indükleyebilir. Bu yolla pituiter feedback korunduğundan çoğul gebelik riski daha azdır. Gonadotropinlerle benzer ovulasyon ve gebelik oranına sahiptir (52). 12

18 II-Anatomik faktörler Tubal faktör: İnfertil çiftlerin yaklaşık %20 sinde tubal ya da peritoneal faktör sorumludur. Pelvik inflamatuar hastalıklar, apendisit, septik abortus, önceki tubal cerrahi, pelvik enfeksiyona neden olan IUD kullanımı, C.trahomatis ile subklinik pelvik enfeksiyonlar tubal hastalığa katkıda bulunurlar. Tubal durumu değerlendirmek için en çok kullanılan testler HSG ve laparoskopidir. HSG nin avantajı uterin kavite ile ilgili bilgi sağlaması ve peritoneal ortamı değiştirmek suretiyle fekundabiliteyi arttırabilmesidir. Dezavantajı ise prosedürün ağrılı olması ve adhezyonlar ya da endometriozis gibi peritoneal hastalıklar hakkında fikir vermemesidir. HSG de proksimal tubal oklüzyon görüldüğünde doğrulayıcı testler (selektif tubal kataterizasyon ya da laparoskopi) yapılma gereği vardır. Laparoskopinin HSG ye üstünlüğü tubal hastalıkları tespit etmede daha sensitif ve spesifik olmasıdır. Laparoskopi ayrıca endometriozisi tespit edebilir ve saptanan anormalliklerin tedavisini sağlar. Cerrahi ile tedavi edilen hastaların kümülatif gebelik oranı %20 olup bunların %20 si ektopik gebeliktir (52). Buna karşın IVF, ICSI uygulanmış hastaların ilk tedavi siklusundaki gebelik oranı %21 bulunmuştur (64). Servikal faktör infertilitesi: Normal servikste salgılanan mukus spermin geçişini kolaylaştıran özelliklere sahiptir. Konjenital malformasyon ve servikal travma normal mukus üretimini engeller. Servikal mukus yeterliliğini ve sperm-mukus etkileşimini değerlendirmek için postkoital test kullanılmaktadır. Mukusun incelenmesinde motil spermatozoa görüldüğünde postkoital test pozitif kabul edilmeli ve servikal faktör düşünülmemelidir. Fakat postkoital test oldukça tartışmalı bir yöntemdir. Kronik bir enfeksiyon, deforme olmuş ve periovulatuar dönemde başarılı bir mukus üretemeyen bir serviks görüldüğünde postkoital test uygulanması düşünülmeli, pozitif olabilmesi için inceleme alanında bir spermatozoa olması yeterlidir (65). Başarılı bir mukus üretimi durumunda ise postkoital testin erkek infertilitesini ayırt etmek için kullanılması son derece tartışmalıdır (66). Endometriozis: İnfertil kadınlarda laparoskopi ile saptanan endometriozis prevalansı fertil kadınlardan fazladır. Tubal adhezyona neden olmamış minimal endometriozisin infertilite nedeni olup olmadığı netlik kazanmamıştır. Endometriozisin ablasyonunun gebelik hızını arttırdığı belirtilmektedir. Buna karşın ovülasyonu baskılamanın beklentisel tedavi ya da YÜT tedavisine göre sadece potansiyel konsepsiyonu geciktirdiği yolunda veriler mevcuttur (46, 67). İleri evre endometriozis ise cerrahi tedavi endikasyonudur (47). Myoma Uteri: Uterin myomu olan ve IVF ile tedavi edilmiş 46 hastalık bir çalışmada transfer başına gebelik oranı %22 ve düşük oranı %36 olarak bulunmuştur. Mekanik nedenli infertiliteye sahip kontrol grubunda ise bu oranlar sırası ile %25 ve %25 tir. Arada anlamlı 13

19 fark bulunamamıştır. Aynı çalışmada HSG ile myomlu hastalar normal ve anormal uterin kaviteli olmak üzere iki gruba ayrıldığında; normal kaviteli olanlarda embriyo transferi başına gebelik oranı %30, anormal kavitelilerde %9 olarak bulunmuştur (52). III-İmmunolojik faktörler: İnfertil kadınlarda otoantikor oranı fertil kadınlardan çok daha fazla bulunmuştur (%15-45 e karşın %1-4) (47). Genetik nedenler: Turner sendromu, X kromozomu translokasyon ve delesyonu, fertilite ve fekondabilite ile ilgili genlerdeki mutasyonlar (FSH, LH reseptör mutasyonu vb.), galaktozemi gibi enzim eksiklikleri infertilite nedenleri arasındadır (47). Açıklanamayan infertilite: Komplet infertilite değerlendirmesinde spesifik neden tespit edilemeyen duruma açıklanamayan infertilite denir. Açıklanamayan infertil hastalar IVF ile tedavi edildiğinde tubal faktör infertilitesi olan hastalara göre düşük oosit fertilizasyonu ve embriyo klivaj hızı göstermişlerdir. Bu durum açıklanamayan infertilitenin oosit ya da sperm fonksiyon anomalilerine bağlı olabileceğini göstermektedir. Bu hastalarda hayat tarzı değişiklikleri, klomifen, IUI gibi tedavilerle başlayıp, gonadotropinler, IVF gibi daha çok kaynak gerektiren tedavilerle devam edilir. IVF ile ilk siklustaki gebelik oranı %18 olarak tespit edilmiştir (47, 64). IV-Sperm üretimindeki anormallikler: Semen analizi kriterlerine göre erkek infertilite nedenleri şunlardır: a) Ejakülasyon yokluğu: ilaçlar, cerrahi, vasküler oklüzyon, diabet, psikolojik bozukluklar b) Azoospermi: Seminifer tübüler skleroz (klinefelter sendromu), germinal aplazi (idiopatik, ilaç, radyasyon, mozaik klinefelter sendromu, XYY sendromu), matürasyon arresti (idiopatik, XYY sendromu, varikosel), duktal obstrüksiyon, endokrinopati c) Oligospermi: İdiopatik, kriptoorşidizm, varikosel, ilaçlar, sistemik enfeksiyonlar, endokrinopati d) İnfertil ancak normal: Jinekolojik anormallik, anormal koit alışkanlığı, akrozomal defektler, immunolojik, açıklanamayan. e) Sperm yapısal defekti, uzamış abstinens, idiopatik, genital enfeksiyonlar, antisperm antikor (45). 14

20 İNTRAUTERİN İNSEMİNASYON (İUİ) Kocanın spermiyle gerçekleştirilen ilk inseminasyon 1770 lerde Londra da John Hunter tarafından gerçekleştirilmiştir.john Hunter, hipospadias sorunu olan bir erkeğin seminal sıvısını bir şırınga ile eşinin vagenine enjekte edip, normal bir gebelik elde etmiştir (68). Yardımla üreme tekniklerinin (IVF, ICSI) hızlı gelişmesine ve popüler olmasına rağmen, İUİ infertilite tedavisinde en sıklıkla kullanılan yöntemdir. IVF ve ICSI İUİ ile karşılaştırıldığında daha pahalı, zahmetli ve streslidir. Birçok maliyet analiz çalışmaları İUİ un canlı doğum başına maliyetinin IVF ve ICSI ye göre çok daha ucuz olduğunu göstermektedir (19, 69, 70). İntrauterin inseminasyon sperm hücrelerinin seminal plazmadan ayrılıp stimule edildikten sonra internal servikal os hizasından daha yukarıya uterus içerisine verilmesi olarak tanımlanır. İntrauterin inseminasyon mantığı vaginal asidite ve servikal mukus düşmanlığı gibi faktörlerin etkisini azaltmak ve konsantre edilmiş motil ve morfolojik olarak normal spermleri yoğun bir şekilde ve oositlere mümkün olduğu kadar yakın yerleştirmektir. IUI endikasyonları - Kombine kadın ve erkek faktörü olan açıklanamayan infertilite olgularında IUI ilk tedavi seceneğidir ve bu grup en büyük endikasyon grubunu oluşturmaktadır. - Erkek faktöründe orta derece oligoastenoteratospermi (OAT) de sık olarak kullanılan yöntemdir. - Kadın faktörlerinden servikal faktör, endometriozis ve ovulatuar disfonksiyonda kullanılır. - Ayrıca çeşitli ejakulatuvar (impotans, spinal kord kesisi ve prematür ejakulasyon) ve koital (hipospadias, vajinismus) gibi sorunlar içinde tedavi yöntemidir. İntrauterin İnseminasyonda Aşamalar 1. Ovaryan stimülasyon, siklusun monitörizasyonu 2. Sperm hazırlanması 3. İnseminasyon zamanlaması 4. Hazırlanan sperm ile inseminasyon yapılması 15

21 1. OVARYAN STİMÜLASYON, SİKLUSUN MONİTÖRİZASYONU İntrauterin inseminasyonda ovulasyon indüksiyonunda amaç, genel olarak 1-2 adet mm çapında follikül gelişimi sağlanmasıdır. OVÜLASYON İNDÜKSİYONUNUN FİZYOLOJİK TEMELİ Luteo-folliküler geçiş döneminde (henüz adet başlamadan) korpus luteumun aktif lizise uğraması sonucunda, serum östrojen( E2 ) ve progesteron seviyeleri düşer. Buna ikincil olarak serum FSH seviyesi yükselir. Follikülogenez genel olarak 75 gün içinde tamamlanan bir süreç olup, kabaca FSH bağımsız ve bağımlı olmak üzere iki dönemde incelenebilir.primordial follikülden preantral döneme dek geçen süre FSH dan bağımsızdır. Halbuki preantral evresinden sonra follikül gelişimi için belli bir eşik değeri üzerinde FSH uyarımı olmazsa olmaz derecesinde şarttır. Başka bir deyişle, follikül gelişimi için belli bir evreden sonra FSH nın her follikül için ayrı olan eşik değerin üzerinde olması gerekmektedir. Bu FSH eşik değeri her follikül için farklıdır ve folliküllerin büyüklüğü, gelişme evresi, pararkrin ve otokrin faktörlere göre değişmektedir (71). Luteo-folliküler dönemde artan serum FSH değeri, en şanslı dominant follikülün atreziye gitmemesi için gereken eşik değerinin üzerine çıkar (FSH penceresi açılır). Özellikle dominant follikülden kaynaklanan ve artan serum östrojen (E2) seviyesi ile serum FSH negatif feedback ile azalır; bu şekilde FSH penceresi kapanır. Bu durum monofoliküler gelişim için esastır. Halbuki, serum FSH seviyesi gereğinden fazla yükselir ise, en şanslı follikül yanı sıra diğer folliküllerin gelişimi de sağlanmış olur ve multi-folliküler gelişim sağlanmış olur. Bu durum endojen FSH (örneğin klomifen sitrat) veya eksojen FSH (eksojen gonadotropin) ile sağlanabilir. OVULASYON İNDÜKSİYONUNDA KULLANILAN İLAÇLAR a) Klomifen Sitrat: Agonistik ve antagonistik etkileri olan oral bir ajandır. Hipotalamus ve / veya hipofizdeki östrojen reseptörlerine bağlanır ve endojen östrojen ile kompetetif antagonizmaya girer. Santral sinir sisteminde sanki periferde östrojen azalmış intibasını uyandırır. Bu şekilde endojen FSH uyarımını sağlar. En önemli iki yan etkisi sıcak basması ve çoğul gebeliktir. OHSS çok nadirdir. b) Human Menopozal Gonadotropinler (HMG): Postmenopozal kadınların idrarlarından elde edilir. Bir ampül HMG de 75 iü FSH, 75 iü LH bulunur. İntramüsküler enjeksiyon şeklinde uygulanır. Ürünün % 97 lik kısmını non-spesifik idrar proteinleri, % 3 lük kısmını FSH ve LH oluşturur ( 72 ). 16

22 c) Ürofollitropin ( üriner FSH ) ; İkinci jenerasyon üriner gonadotropinlerdir. İntramüsküler enjeksiyon şeklinde kullanılır. LH miktarı oldukça azaltılmıştır. Bir ampülde 75 iü FSH, 1 iü LH bulunmaktadır. Ürünün % 98 ini non-spesifik idrar proteinleri, % 2 lik kısmını FSH oluşturur. d) Higly purified FSH ; Üriner FSH a göre FSH/non spesifik idrar proteini oranı arttırılmıştır. Ürünün % 10 unu non-spesifik idrar proteinleri, % 90 ını FSH oluşturur. e) Rekombinant insan FSH ( rfsh ) ; Çin hamster ovaryan hücrelerinin insan FSH genomu ile transfeksiyonu ile elde edilir( 73 ). Ürün LH içermemektedir. Follitropin alfa ve follitropin beta olmak üzere iki formu mevcuttur. Subkutan ( sc ) uygulanabilir. Saf olup alerjik reaksiyon riski, enfeksiyon bulaşma riski bulunmaz. f) Human Koryonik Gonodotropin ( HCG ) ; Ovülasyon için gerekli olan endojen LH surge ünü taklit etmek için kullanılırlar. Yapısal olarak LH molekülü ile benzerdir. Genellikle gebe kadınların idrarlarından elde edilmektedir( 72 ). Son zamanlardada rekombinant HCG de kullanıma sunulmuştur. İntra-müsküler enjeksiyon formundadır. LH a göre yarı ömrü uzun olduğu için ( HCG > 24 saat, LH : 1 saat ) korpus luteumun fazla stimülasyonuna neden olabilirler( 72 ). Bu durum OHSS için riskli olgularda bir dezavantajdır. g) Gonodotropin Salgılatıcı Hormon Agonistleri ( GnRHa ) ; GnRHa 10 aminoasitten oluşan bir peptit hormonudur. GnRHa uygulaması gonodotropin salgılanmasında bifazik bir patern oluşturur. İlk 48 saatte FSH ve LH artışa neden olan stimülasyon fazı görülür ( flare etki ). Stimülasyon fazının ardından down regülasyon ile inhibitör etki görülmeye başlar. FSH ve LH düzeylerinde dramatik azalma izlenir. Down regülasyon mekanizması, ön hipofizde gonodotrop üzerindeki GnRH reseptörlerinin hücre içine alınması ve tekrar yerine konmaması ile açıklanmaktadır. Bu şekilde medikal hipofizektomi sağlanır. GnRH agonistleri östrojen eksikliğine bağlı semptomlar ( sıcak basması, libido kaybı, kanama ), yüksek gonodotropin gereksinimi, OHSS insidansında artış, uzamış stimülasyon süresi ve maliyet artışı nedeni ile son zamanlarda IUI ovülasyon indüksyonunda kullanımı eskisi kadar sıklıkta tercih edilmemektedir (74). h) GnRH Antagonistleri ; GnRH ın sentetik analogları olan bu ilaçlar pituiter GnRH reseptörlerine yüksek afinite ile bağlanırlar ancak GnRH reseptör çapraz bağlanmasını ve dolayısı ile kalsiyum aracılı gonadotropin salınımını yapamazlar. Böylece LH salgılanması üzerinde ilk flare up etkisi olmadan güçlü, kısa sürede ve reversible süpresyon yaparlar, desensitizasyon periodu gerektirmezler (75, 76). Agonistlerle karşılaştırıldığında antogonistlerin etkisi oldukça doza bağlı olup etki mekanizması endojen GnRH ile antagonist 17

23 arasındaki dengeye bağlıdır (77). Şimdiye dek 3 jenerasyon antagonist kullanılmıştır. İlk ikisi histamin salınımı da yaptıklarından geçici sistemik ödem ve enjeksiyon bölgesinde inflamasyon (1. jenerasyon) ya da sadece lokal reaksiyona (2. jenerasyon) neden olmaktadırlar. Üçüncü jenerasyonun histamin salınım etkisi az olup, antiovülatuar etkisi 2. jenerasyona eşdeğerdir. Üçüncü jenerasyon antagonistlerden üzerinde en çok çalışılanları cetrorelix [Cetrotide (Serono)] ve ganirelix [Antagon veya Orgalutron (Organon)] tir. GnRH antagonistleri ile ilgili iki tedavi rejimi mevcuttur: Multiple doz GnRH antagonisti kullanımı Orta foliküler fazdan ( siklusun 5 ya da 6. günü) başlayarak hcg gününe kadar düşük dozda günlük GnRH antagonisti enjeksiyonları yapılır (76). Antagonist verilmesinden sonra genirelix için 4, cetrorelix için 6 saat içinde pituiter supresyon tamamen etkin olup, LH seviyesi %74 oranında düşerek <1-2 IU/l seviyesine iner (77). Genirelix ve cetrorelixle yapılan çalışmalarda bu etki için 0,25 mg ın yeterli olduğu bulunmuştur (78). GnRH antagonistini önde giden folikül boyutuna göre başlamanın, sabit günde başlamak kadar etkili olduğu ve bu yöntemle daha az antagonist kullanıldığını belirten çalışmalar mevcuttur (79). Tek doz GnRH antagonisti kulanımı Normoovülatuar kadınlarda tek ve büyük doz antagonistin geç foliküler dönemde kullanımının spontan LH artışını ertelediği bulundu (76). Cetrorelixle 3-5 mg sc doz ile LH artışı 6-17 gün, LH yükselmesinin başında uygulanırsa 3 gün LH artışı engellenebilir (80). Buna göre antagonist 8. günde ya da over cevabı hızlı ise daha önce kullanılır. Baskılama etkisini üç günden daha fazla uzatmak gerektiğinde ikinci büyük doz ya da günlük 0,25 mg lık dozlar verilebilir (81). Geç foliküler fazda uygulanan GnRH antagonistinin ovülasyona kadar olan oosit gelişimini engellemediği görülmüştür (80). İUİ UYGULAMALARINDA KULLANILAN OVULASYON İNDÜKSİYONU PROTOKOLLERİ 1) Normal Over Cevaplı Olgular İçin Ovülasyon İndüksiyonu 1.1.Klomifen Sitrat /hcg + IUI ; İUİ olgularında ovaryan stimülasyonun amacı 2-3 follikül elde etmektir. Klomifen Sitrat, IUI için ovülasyon indüksiyonunda sıklıkla kullanılır. Bunun nedenleri arasında ilacın ucuzluğu, kolay uygulanır olması, çoğul gebelik, OHSS ve diğer komplikasyonlarının azlığı sayılabilir. IUI uygulanan olgularda zamanlama avantajı nedeni ile ovulasyon, eksojen HCG ile tetiklenir. Klomifen Sitrat monitörizasyonunda TV-USG kullanılır. 18

24 Protokol (82) : Klomifen Sitrat adetin 1-5. günleri arasında herhangibir gün başlanır, farklı günlerde başlamanın gebelik hızları açısından bir farkı yoktur. Toplam beş gün süre ile mg/gün oral kullanılır. Menstürel siklusun günleri arasında TV-USG yapılır. En büyük follikül ortalama mm çapa ulaşınca hcg iü İM uygulanır. 36 saat sonra IUI yapılır. Endometrium üzerine Klomifen Sitrat ın antagonistik etkisi endişesi ile eksojen olarak östrojen verilmesinin yararı yoktur. 1.2.Klomifen Sitrat + hmg/hcg + IUI ; Folliküler gelişim KS ile birlikte eksojen FSH uygulaması ile sağlanabilir. Protokol (82): Menstürel siklusun 3-7. günlerinde KS mg/gün oral verilir günden itibaren eksojen FSH iü/gün başlanır. TV-USG ve serum östrojen ( E2 ) ile takip edilir. En büyük follikül ortalama mm çapa ulaşınca HCG iü İM uygulanır. 36 saat sonra IUI yapılır. 1.3.Gonadotropinler ( hmg, Üriner FSH, FSH-hp, rfsh ) + IUI ; Gonadotropinlerle yapılan ovülasyon indüksiyonu, serum östrojen ( E2 ) ve TV- USG ile yakın monitörize edilmelidir. Yakın monitörize edilmeyen olgularda komplikasyonların gelişebileceği unutulmamalıdır. Protokol (82): Stimülasyona başlamadan önce, mensturasyonun 2-4. gününde TV- USG yapılarak bazal follikül sayısı görülür. 15 mm den büyük rezidü kist(ler) ekarte edilir. Siklusun 3 veya 4. gününde gonadotropin iü/gün İM başlanır. Başlama dozuna bayan yaşı, over rezervi, vücut kitle indeksi ( VKİ ) ve daha önce var ise gonadotropin doz yanıtına göre karar verilir. Seri TV-USG, serum östrojen ile monitörizasyon yapılır. En büyük follikül 18 mm ye ulaştığında HCG iü İM uygulanır ve 36 saat sonra IUI yapılır GnRH Agonistleri ( GnRHa ) + Gonadotropin + IUI ; Tüp bebek uygulamaları dışında gonadotropin tedavisi ile birlikte GnRHa kullanımı gebelik hızları açısından avantaj sağlamamaktadır. IUI ovülasyon indüksiyonunda kullanımları terk edilmiştir. 19

25 1.5.GnRH Antagonistleri + Gonadotropin + IUI ; Son zamanlarda, ilk flare up etkisinin olmaması, uzun desensitizasyon süresi gerektirmemesi ve böylece östrojen eksikliği semptomları yaşanmaması, kısa sürede yeterli LH baskılaması sağlaması, etkisinin doza bağımlı olması ve antagonist etkinin GnRH ya da GnRH agonisti ile hızlıca geri döndürülebilmesi sebebiyle GnRH antagonistleri IUI tedavi protokollerinde GnRH agonistlerinin yerine tercih edilmektedir (34-37). Protokol (82): Stimülasyona başlamadan önce, menstürasyonun 2-4. gününde TV- USG yapılarak bazal follikül sayısı görülür.15 mm den büyük rezidü kist(ler) ekarte edilir. Siklusun 3 veya 4. gününde gonadotropin iü/gün İM başlanır. Başlama dozuna bayan yaşı, over rezervi, vücut kitle indeksi ( VKİ ) ve daha önce var ise gonadotropin doz yanıtına göre karar verilir. Seri TV-USG, serum östrojen ile monitörizasyon yapılır. En büyük follikül 14 mm ye ulaştığında veya menstural siklusun 6. gününde 0.25mg GnRH antagonisti HCG gününe kadar uygulanır. En büyük follikül 18 mm ye ulaştığında HCG iü İM uygulanır ve 36 saat sonra IUI yapılır. 2) Yüksek Cevaplı Olgular İçin Ovülasyon İndüksiyonu Bu olgular sıklıkla anovulasyon olgularıdır. Bu olgularda endojen östrojen aktivitesi vardır. Kan androjen seviyesi yüksekliğine göre basitçe polikistik over sendromu ( PCOS ) ve non-pcos olarak iki kısımda incelenebilirler. Bu olgularda asıl amaç monofolliküler gelişim sağlamaktır. Asıl sorun anovülasyon olduğu için tedavi ovülasyonu restore etmektir. Low-dose step-up protokolü genel olarak IUI kapsamı dışında olmasına rağmen ovülasyon indüksiyonu protokollerinden biri olarak aşağıda verilmiştir. Protokol (82): Low-Dose Step-Up Üriner veya rekombinant gonadotropinler kullanılabilir. Monofolliküler gelişim amaçtır. Multifolliküler gelişim bir komplikasyon olarak görülmelidir. Multifolliküler gelişimin iki komplikasyonu çoğul gebelik ve OHSS dir. a. Over kist(ler)ini ekarte etmek için TV-USG yapılır. b. İlk uygulama ise, yedi gün boyunca her gün 75 iü eksojen FSH İM uygulanır. c. 3-4 gün aralıklarla kanda östrojen seviyesine bakılır. Over yanıtının başlaması için kabul edilen kriter östrojenin ( E2 ) 100 pg/ml nin üzerine çıkmasıdır. E2, 100 pg/ml üzerine çıktığında gün aşırı veya günlük kan E2 ölçümü ve TV- USG ile monitörizasyon yapılır. 20