ORTODONTİK DİŞ HAREKETLERİ VE ETKİ EDEN FAKTÖRLER. Elif ARSLAN BAĞIŞ DOKTORA SEMİNERİ. Danışman Prof. Dr. Tancan UYSAL

Transkript

1 T.C İZMİR KATİP ÇELEBİ ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ ORTODONTİK DİŞ HAREKETLERİ VE ETKİ EDEN FAKTÖRLER Elif ARSLAN BAĞIŞ DOKTORA SEMİNERİ Danışman Prof. Dr. Tancan UYSAL Diş Hekimliği Fakültesi Ortodonti Anabilim Dalı İZMİR-2014

2 T.C İZMİR KATİP ÇELEBİ ÜNİVERSİTESİ SAĞLIK BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ ORTODONTİK DİŞ HAREKETLERİ VE ETKİ EDEN FAKTÖRLER Elif ARSLAN BAĞIŞ DOKTORA SEMİNERİ Danışman Prof. Dr. Tancan UYSAL Diş Hekimliği Fakültesi Ortodonti Anabilim Dalı İZMİR-2014

3 İÇİNDEKİLER ÖZET ABSTRACT 1-GİRİŞ 2-GENEL BİLGİLER 2-1 Diş Ve Destek Dokular Dişeti Periodontal Ligament Alveoler Kemik Sement 2-2 Diş Hareket Tipleri Fizyolojik Diş Hareketleri Erüpsiyon Migrasyon Ortodontik Diş Hareketleri Tipping Paralel Hareket (Translasyon) Rotasyon Ekstrüzyon İntrüzyon Tork (Kök Hareketi) 2-3 Diş Hareketi Teorileri Biyolojik Teori Basınç Gerilim Teorisi 3-ORTODONTİK DİŞ HAREKETLERİ VE ETKİ EDEN FAKTÖRLER 3-1 Ortodontik Kuvvete Periodontal Ligament Cevabı Ve Diş Hareketinin Başlaması, Uygulanan Kuvvet Büyüklüğünün Ortodontik Diş Hareketine Etkisi 3-2 Ortodontik Diş Hareketleri İçin Gereken Optimal Kuvvetler 3-3 Ortodontik Diş Hareketleri Histolojisi

4 3-4 Kemik Metabolizması Pth ,25 Dihidroksikalsiferol Kalsitonin/Tiroksin 3-5 Ortodontik Diş Hareketleri Biyokimyası Prostaglandinler Sitokinler Ve Kemokinler 3-6- Ortodontik Diş Hareketlerini Etkileyen Faktörler Yaş Ve Cinsiyet İnflamasyon Ve Diş Hareketleri Sistemik Hastalıklar Ve Kullanılan İlaçların Etkileri Astım/Alerji Diabet Sistemik Stres Periodontal Hastalık Nonsteroidal Antienflamatuar İlaçlar Salisilatlar Arilalkanik Asitler Arilpropiyonik Asitler Oksikamlar Koksibler Parasetamol Kortikosteroidler Bifosfonatlar Kolesterol İlaçları Alkol/Nikotin Oral Kontraseptifler 3-7 Genetik Faktörler 4-KAYNAKLAR

5 ÖZET Ortodontik diş hareketi, dentofasiyal kompleksin fizyolojik dengesinin dışarıdan uygulanan bir kuvvete verdiği biyolojik cevap olarak tanımlanır. Ortodontik diş hareketi kemik apozisyonu ve rezorpsiyonu yoluyla gerçekleştiği için bu apozisyon ve rezorpsiyon olaylarına hücresel ve moleküler düzeyde etki eden lokal, sistemik ve çevresel faktörler diş hareketini etkileyebilir. Bu seminerin amacı, ortodontik diş hareketinin histolojisi, fizyolojisi ve biyokimyasının yanısıra lokal, sistemik ve çevresel faktörlerin ortodontik diş hareketlerine etkilerini incelemektir. ABSTRACT Orthodontic tooth movement has been defined as the result of a biological response to interference in the physiological equilibrum of the dentofacial complex by an externally applied force. Cellular and molecular effects of local, systemic and external factors can also affect orthodontic tooth movement that occurs by bone resorption and apposition. The aim of this seminar is to understand the histology, physiology and biochemistry of tooth movement; and the effects of local and systemic factors on orthodontic tooth movement.

6 GİRİŞ Eski Yunanlılar ve Romalılar, dişlerdeki düzensizlikleri incelemişler ve dental düzensizliklerle birlikte bunların sebep olduğu fanksiyonel ve estetik yetersizliklerin düzeltilmesi gerektiğini savunmuşlardır. Bu amaçla da uzamış dişleri möllemişler ve ektopik sürmüş dişleri parmak basıncıyla yerine getirmeye çalışmışlardır. İlk ortodontik apareyler Pierre Fauchard tarafından 18. Yy da kullanılmıştır. Daha sonra anatomist John Hunter, dişlerin kemik içerisinde mekanik basınç uygulanarak oral kavitede bir pozisyondan başka bir pozisyona yer değiştirme kabiliyetinin olduğunu açıklamıştır. 19. Yy boyunca ortodontik apareyler geliştirilmiş ve Basınç-Gerilim teorisi ortaya atılmıştır. Ortodontik kuvvet uygulanan dentoalveolar dokuların histolojik incelemesi ilk olarak 1904 yılında Carl Sandstedt tarafından yapılmıştır. Uygulanan basınçla sıkışan ve gerilen periodontal ligament izlenmiş, kemik rezorpsiyonu ve formasyonu gözlenmiştir. Günümüze dek yapılan çalışmalarda ise ortodontik diş hareketinin temelini oluşturan kemik rezorpsiyonu ve formasyonunu etkileyen sistemik, lokal ve çevresel faktörler hücresel, moleküler ve doku seviyesinde ayrıntılı olarak incelenmiş ve tespit edilmiştir. Günümüzde ise bu faktörlerden ve etki mekanizmaları ile ilgili elde edilen bilgilerden faydalanılarak ortodontik diş hareketlerinin mekanik kuvvet uygulamasıyla birlikte sistemik ve lokal faktörlerle hücresel, moleküler ve doku seviyesinde kontrollü şekilde elde edilmesi yolunda çalışmalar yapılmaktadır. GENEL BİLGİLER DİŞ VE DESTEK DOKULAR

7 PERİODONSİYUM Ortodontik diş hareketleri, temel olarak periodonsiyumda oluşan mekanik stresler tarafından başlatılır (Yoshikawa, 1981). Dişi çevreleyen ve destekleyen dokuların tümüne (gingiva, periodontal ligament, sement ve alveolar kemik ) periodonsiyum adı verilir (Newman et al, 2002). DİŞETİ Çenelerin alveolar proseslerini örten ve dişleri kolelerinden saran oral mukoza parçasıdır. Dişeti, serbest ve yapışık dişeti olmak üzere iki kısımda incelenir (Newman et al, 2002). Dişeti bağ dokusu, yoğun şekilde kolajen ve retiküler fibrillerin yanısıra hücreler (fibroblastlar, mast hücreleri, enflamatuar hücreler, osteoblast ve osteoklastlar), vasküler elemanlar ve sinirleri de içerir (Ataoğlu ve Gürsel, 1999). Dişeti fibrilleri temel olarak üç grupta incelenir: Dentogingival fibriller: Sement ve birleşim epitelinin apikalinden serbest dişetine uzanırlar Sirküler fibriller: Dişin etrafında dişeti içerisinde dönen fibrillerdir. Transseptal fibriller: İnterproksimal alanda iki komşu diş arasında dişeti içinde uzanan fibrillerdir (Newman et al., 2002; Ataoğlu ve Gürsel, 1999). PERİODONTAL LİGAMENT Periodontal ligament, kökü çepeçevre saran ve kemiğe bağlayan hücreli bağ dokusu elemanıdır. Dişeti bağ dokusuyla devamlılık gösterir ve sementle alveol arasındaki dar boşluğu doldurur. Periodontal ligament (PDL) kalınlığı, yaşa, dişin sürme aşamasına ve fonksiyonel karakteristiğine göre mm arasında değişir (Newman et al., 2002; Ataoğlu ve Gürsel, 1999). Yaşlı bireylerde ve antagonisti olmayan dişlerde daha ince, hiperfonksiyondaki dişlerde daha geniştir (Ataoğlu ve Gürsel, 1999; Motokawa et al.,2013). Periodontal ligamentin hücreleri Periodontal ligamentte varolan hücreler; kolajen sentez ve yıkımından sorumlu fibroblastlar, sement depolanmasını sağlayan sementoblastlar, kemik yapımında görevli odontoblastlar, sement yıkım yapan sementoklastlar, kemik yıkımı hücresi olan odontoklastlar, hasara karşı cevapta, yara iyileşmesi ve tamirde rol alan defans hücreleridir (makrofaj, nötrofil, monosit, mast hücreleri) (Newman et al., 2002; Ataoğlu ve Gürsel, 1999). Ayrıca Hertwig epitel kınından kaynak aldığı düşünülen

8 Malassez epitel artıkları da periodontal ligament hücrelerindendir. PDL deki görevleri anlaşılamamakla birlikte ortodontik diş hareketi sırasında proliferasyona uğramaları, remodelling aktivitesine katıldıklarının bir göstergesi olabilir (Talic et al.,2003). Periodontal ligamentin fibrilleri, sementten alveoler kemiğe olan doğrultularına ve lokalizasyonlarına göre şu şekilde gruplandırılırlar 1-Alveoler kret grubu 2-Horizontal grup fibriller 3-Oblik grup fibriller 4-Apikal grup fibriller 5-İnterradikuler grup fibriller (Newman et al., 2002; Ataoğlu ve Gürsel, 1999) SEMENT Anatomik kökün dış yüzeyini oluşturan kalsifiye, avasküler, mezenşimal dokudur. Dişin oklüzyona ulaşmasından önce oluşan aselüler sement ve oklüzyona ulaştıktan sonra oluşan, daha düzensiz bir yapı gösteren, sementositleri içeren selüler sement olmak üzere ikiye ayrılır.sement dokusu, lokal ve sistemik faktörlerin etkisi altında (oklüzal travma, ortodontik diş hareketi, transplantasyon, uygun olmayan sürme yönüne sahip dişlerin basıncı, hipotiroidizm, antagonisti olmayan dişler) rezorpsiyon ve tamir olaylarına açık bir dokudur. Ayrıca anormal tamir olaylarının bir sonucu olarak oluşan sement rezorpsionu, ankilozu beraberinde getirebilir. Ankiloz, sement ve alveoler kemiğin periodontal ligamentin obliterasyonu sonucunda birleşmesidir (Newman et al., 2002). ALVEOLAR KEMİK Kök yüzeyini çevreleyen, periodontal ligament fibrillerinin (sharpey lifleri) gömüldüğü lamina dura (alveol) ve etrafındaki destek kemikten oluşur. Alveoler kemik, fonksiyonel gereksinimlere göre osteoblastlar ve osteoklastlar aracılığıyla oluşan yapım ve yıkım olaylarıyla mevcut duruma adaptasyon yeteneğine sahiptir (Ataoğlu ve Gürsel, 1999). DİŞ HAREKET TİPLERİ FİZYOLOJİK DİŞ HAREKETLERİ ERÜPSİYON

9 Erüpsiyon, dişin kemik içerisindeki nonfonksiyonel pozisyonundan arklar üzerindeki fonksiyonel konumuna geçişi sırasında oluşan multifaktöriyel bir büyüme prosesidir. Erüpsiyonun dişin basıncı ile oluştuğunu ifade eden eski teorilere cevaben, günümüzde pulpa, vaskülarizasyon, alveoler büyüme, kökün gelişimi, periodontal ligament ve dental folikül erüpsiyon mekanizmasını başlatan potansiyel faktörler olarak gösterilmektedir (Shroff and Siegel, 2000). MİGRASYON Migrasyon; çenelerin differansiyel büyümesi, diş kayıpları ve travmanın olumsuz etkilerine karşı optimal çiğneme fonksiyonunu sağlamaya yönelik bir diş hareketidir. Fizyolojik migrasyon, fizyolojik kuvvetlere cevap olarak oluşan, oklüzyon düzleminin açısı doğrultusunda ve sadece periodontal ligamentin varlığında gerçekleşir (Roberts, 2000). ORTODONTİK DİŞ HAREKETLERİ TİPPİNG 1-KONTROLSÜZ TİPPİNG Kontrolsüz devrilme hareketi diş üzerinde gerçekleştirilebilecek en kolay hareket şeklidir. Bu hareket şeklinde diş, direnç merkezinin hemen apikalinde yer alan dönme merkezi etrafında hareket eder (Tosun, 1999). 2-KONTROLLÜ TİPPİNG Kontrollü devrilme hareketinde dönme merkezi, kontrolsüz devrilme hareketine göre daha apikaldedir. Böylece diş, daha geniş yarıçaplı bir daire çevresinde dönme hareketi yapar (Tosun, 1999). PARALEL HAREKET(TRANSLASYON) Kuvvet, direnç merkezinin üzerinden uygulandığında ya da başka bir ifadeyle köke uygulanan kuvvet çiftine bağlı oluşan momentlerin birbirini dengelemesi durumunda dişin bütün noktalarının hareket yönü boyunca aynı yolu aldığı hareket tipidir (Tosun, 1999, Ülgen, 2005). ROTASYON Bir dişin herhangi bir eksen üzerinde belli bir sabit referans çerçevesine göre açı değiştirerek yaptığı harekettir. Diş, direnç merkezi çevresinde dönüyorsa buna saf rotasyon hareketi denir. Bu hareket için bir kuvvet çiftine ihtiyaç vardır (Tosun, 1999, Ülgen, 2005). Teoride dişin uzun aksı çevresinde rotasyon yapmak için

10 gerekli kuvvetler diğer diş hareketlerini oluşturmak için gerekli olanlardan çok daha fazladır çünkü rotasyonda kuvvet dar bir vertikal banttan ziyade tüm PDL boyunca dağılmalıdır (Proffit et al., 2007). EKSTRÜZYON Ekstrüziv hareketler periodontal ligamentte ideal olarak sıkışma yaratmayan, sadece gerilme yaratan vertikal hareketlerdir. Amaç alveolar kemiği dişle birlikte hareket ettirmektir, dolayısıyla saf gerilme içeren ekstrüzyon hareketinde ağır kuvvetler istenmez (Proffit et al., 2007). İNTRÜZYON Dişin çene kemiğine alveol ile birlikte gömülme hareketidir. İntrüzyon hareketi, ortodontide en zor elde edilen hareketlerden biridir. İntrüzyon için hafif kuvvetler gerekir çünkü kuvvet apekste küçük bir alanda lokalize olur (Proffit et al., 2007). Bu nedenle intrüzyon hareketi, dişin rezorpsiyona yatkınlığını arttıran bir faktör olarak gösterilebilir (Sameshima and Sinclair, 2001). TORK Tork hareketinde dişin rotasyon merkezi kronda yer alır ve uygulanan kuvvetler sonuucu labio-lingual yönde temel olarak kök hareketi, tersi yönde de bir miktar kron hareketi elde edilir (Ülgen, 2005). Tork hareketi sırasında oluşan kuvvet, dişten periodontal ligamente alveoler krestten apekse doğru artan şekilde yönlendirilir (Lindauer and Britto, 2000). DİŞ HAREKETİ TEORİLERİ BİYOLOJİK TEORİ Dişe bir ortodontik kuvvet uygulandığında, bu kuvvet uygulandığı bölgedeki tüm dokulara iletilir ve böylece elastisitesi yüksek olan alveoler kemikte bir esneme ya da bükülme meydana gelir. Kemikteki stres sonucu bir elektrik potansiyeli oluşur ve bu piezoelektrik akımı, hücre membranındaki spesifik bölgeleri uyarmakla görevli makromolekülleri ya da hücre zarındaki iyonları harekete geçirir. Alveoler kemikteki bükülmeyi takiben oluşan bu biyolojik olaylar, kemik yapımını, yıkımını, hücresel ve inorganik bölgelerin yenilenmesini içermektedir. Bu biyolojik süreç, alveoler kemik üzerindeki deformasyon kuvveti sürdüğü sürece devam eder (Proffit et al., 2007). BASINÇ GERİLİM TEORİSİ

11 Basınç-gerilim teorisi, hücresel farklılaşma ve diş hareketlerini kimyasal faktörlere bağlar. Alveolar kemiğin remodellingi ve ortodontik diş hareketinin temelinde periodontal ligamentteki basınca bağlı kan akımı farklılaşmasından kaynaklanan ve kimyasal haberci hücreler tarafından oluşturulan hücresel değişiklikler yer alır. Periodontal ligamentteki bu basınç, ligamentin bazı bölgelerinde sıkışma yaratırken diğer bölgelerinde gerilmeye sebep olur. Sıkışma alanlarında kan akımı azalır, gerilme alanlarında ise artar. Kan akımındaki bu değişiklikler sonucu bir takım kimyasal değişiklikler meydana gelir. Bu kimyasal değişiklikler de hücre farklılaşmasını ve aktivitesini stimüle eder. Periodontal dokuda meydana gelen bu olaya örnek olarak hipoksi verilebilir (Proffit et al., 2007). Hücrelerde, hipoksiye yanıt olarak HIF-1 (hypoxia-inducible factor) ve heterodimeri olan HIF-1α ve HIF-1ß oluşur. Bu moleküller anjiyogenezisi başlatmak, hücre proliferasyonunu stimüle etmek ve hücre ölümünü engellemenin yanısıra hipoksi kaynaklı mutasyona uğrayan hücrelerin apoptozundan sorumludur (Niklas et al.,2013). ORTODONTİK KUVVETE PERİODONTAL LİGAMENT CEVABI VE DİŞ HAREKETİNİN BAŞLAMASI, UYGULANAN KUVVET BÜYÜKLÜĞÜNÜN ORTODONTİK DİŞ HAREKETİNE ETKİSİ Periodontal ligament, diş hareketinin temel yönlendiricisidir (Rygh and Budvik, 1995). Ortodontik kuvvet uygulandığında, kuvvet uygulama yönü doğrultusunda sıkışma bölgesinde periodontal ligament daralır, kemikte eğilme görülür ve alveoler kemik rezorbe olur. Bu şekilde diş, kemikte bir dirençle karşılaşana kadar az bir mesafe katedebilir. Bu direnç, sıkışan periodontal ligamente (PDL) zıt tarafta oluşan rezorpsiyonla aşılır. Takiben, gerilim tarafında PDL ligament normal genişliğine ulaşana kadar bir kemik apozisyonu oluşur. Böylece kuvvet uygulamayla oluşan remodellingin direkt sonucu olarak diş hareketi meydana gelir. Bu remodelling olayı için PDL ve alveoler kemiğin ekstraselüler matriksinde rezorpsiyon ve formasyon oluşturan hücrelere ihtiyaç vardır (Roberts et al., 1990). Normal şartlar altında çiğneme ve konuşmadan kaynaklanan kuvvetler diş yüzeylerine iletilir ancak dişler nötral zonda yer aldığından dolayı diş hareketi gözlenmez. Ayrıca bu denge, PDL nin metabolik faliyetlerinden kaynaklanan aktif stabilizasyonla da sağlanır (Proffit et al., 2007). Diş hareketleri, kemikle birlikte ve kemiğe doğru olarak sınıflandırılabilir.

12 Kemikle birlikte hareket sağlanması için hareket yönünde rezorpsiyon - apozisyon dengesiyle birlikte direkt kemik rezorpsiyonu oluşmalıdır. Aşırı kuvvet uygulandığında ise nekrotik (hyalinize) PDL sıkışma bölgesinde indirekt rezorpsiyon oluşur ve diş hareketi az miktarda kemik apozisyonuyla kemiğe doğru oluşur (Cardaropoli and Gaveglio,2007). Bu kemik bariyeri çözüldüğünde ise diş hareketi ve kemik apozisyonu kuvvet doğrultusunda hızlı bir şekilde devam eder. Kuvvet uygulandığında hücrelerin mekanik deformasyonu, şekil değişimi ve hücre yüzeylerinden araşidonik asit salınımı ve metabolizması (lipooksijenazsiklooksijenaz yolu) prostoglandin ve lökotrienlerin, ilk habercilerin salınımını sağlar. Böylece ikinci habercilerin ( siklik AMP, inozitol fosfat, diaçil gliserol ve mitojen-aktif tirozin kinaz) aktivasyonu başlar. İkinci haberciler ve PDL de oluşan basıncın oluşturduğu vasküler değişiklikler kemik ve PDL remodellingi için gereken hücresel reaksiyonları oluşturur. Ancak, doku yanıtı, uygulanan kuvvetin hafif ya da ağır oluşuna göre değişir. Hafif kuvvetler uygulandığında,1. Saniyede PDL sıvı içeriği sıkışamadığı için alveoler kemik deformasyona uğrar. Sonraki 1-2 saniyede PDL sıvısı dişin ligament boşluğunda hareketine olanak sağlamak için ligament dışına çıkar. 3-5 saniye sonra basınç alanlarındaki damarlarda sıkışma, gerilim bölgesindeki damarlarda da gerilme gözlenir. Bir kaç dakika içinde oksijen kısmi basıncındaki azalmayla birlikte prostaglandin ve sitokin konsantrasyonlarında artış olur. Birkaç saat sonra, metabolik değişikliklerle birlikte hücresel farklılaşmalar gözlenir ve 2 gün sonra diş hareketi başlar. Bu olay çoğunlukla osteoklast ve osteoblastların remodelling aktiviteleriyle gerçekleşir. Bu tip bir reaksiyon, kemik rezorpsiyonu ve apozisyonunun PDL sıkışma ve gerilme bölgelerinde senkronize şekilde oluşmasıyla direkt rezorpsiyonla sonuçlanır. Ağır kuvvetler uygulandığında ise 1. Saniyede PDL sıvı içeriği sıkışamadığı için alveoler kemik deformasyona uğrar. Sonraki 1-2 saniyede PDL sıvısı dişin ligament boşluğunda hareketine olanak sağlamak için ligament dışına çıkar. 3-5 saniye sonra PDL kan damarları tıkanır ve sıkışma alanlarındaki kan dolaşımı tamamen durur. Saatler içerisinde bu bölgelerde nekrozla birlikte hücre ölümleri başlar. Oluşan bu doku, mikroskobik olarak hiyalin kartilaja benzer, dolayısıyla hiyalinize doku olarak adlandırılır. 3-5 gün içerisinde hyalinize bölgenin etrafındaki indirekt kemik rezorpsiyonu başlar.1-2 hafta sonra lamina dura kaybolur ve diş hareketi kolaylaşır. Bu bulgulara göre, hafif kuvvetler

13 kemik ve PDL yi nekrozdan korur ve diş hareketinin devamlılığında daha etkilidir. Hafif kuvvetlerle diş hareketi 2 gün sonra başlar ve bu erken dönemde 0.5 mm e ulaşabilir. Uygun bir kuvvet uygulama sistemiyle devam edildiğinde 3 haftada 2 mm lik bir diş hareketi elde edilebilir. Ağır kuvvetler ise nekrotik alanların rezorpsiyon süreçlerinden dolayı kesintili hareketlere sebep olur. Nekrotik alanlar, trabeküler kemikten gelen osteoklastlar ve makrofajların oluşturduğu rezorpsiyonlarla ortadan kaldırılır ve PDL rejenerasyonu oluşur (Reitan, 1985). Özet olarak, ağır kuvvetler uygulandığında sıkışan PDL hasar görür, bunun sonucunda lokal iskemi ve hyalinizasyon oluşur, diş hareketi gecikir. Orta şiddette kuvvet de PDL sıkışmasına ve kemik rezorpsiyonunda gecikmeye neden olur. Ancak hafif kuvvetler, PDL de sadece küçük bir bölgede iskemi oluşturarak direkt kemik rezorpsiyonunu ve dolayısıyla devamlı diş hareketini sağlarlar (Cardaropoli and Gaveglio, 2007). ORTODONTİK DİŞ HAREKETLERİ İÇİN GEREKEN OPTİMAL KUVVETLER Ortodontik diş hareketi, PDL sıkışma ve gerilme bölgelerinde sırasıyla kemik rezorpsiyonu ve apozisyonu sonucu gerçekleşir (Toms et al., 2002).Optimal ortodontik kuvvet, hastada rahatsızlığa ya da doku hasarına yol açmadan dişi etkin şekilde istenen yere hareket ettiren kuvvettir. Esas olarak optimal kuvvet, diş ve çevre dokuları travmatize etmeden, gereğinden fazla ve istenmeyen bir bölgeye (kortikal kemik) kök hareketi oluşturmadan dişi hareket ettirmek gibi kesin mekanik kurallara dayanır (Krishnan and Davidovitch, 2006). Güncel görüş, optimum kuvvetin periodontal destek dokuların remodellingi ile dengeyi sağlayan hücresel cevaba yol açan mekanik bir stimulus olduğu yönündedir. Yani minimal irreversible kök, PDL ve alveoler kemik hasarı ile maksimum diş hareketi sağlayan kuvvet, optimum kuvvettir (Ren et al.,2003). Bu görüşe göre optimal kuvvet, her diş için ve her hasta için farklılık gösterebilir (Krishnan and Davidovitch, 2006) ORTODONTİK DİŞ HAREKETLERİ HİSTOLOJİSİ Uygulanan kuvvetin etkisiyle PDL sıkışma bölgesinde, yani dişin hareket yönündeki periodontal aralık daralır. PDL gerilme bölgesinde ise periodontal aralık genişler. Sıkışma tarafında rezorpsiyon, gerilme tarafında ise apozisyon görülür. Reitan a (Ülgen, 2005) göre sadece düşük şiddetteki kuvvetler uygulandığında direkt rezorpsiyon oluşur. Bunun dışındaki tüm hareketlerde sıkışma tarafındaki PDL de

14 yer yer hyalinizasyonla birlikte indirekt rezorpsiyon meydana gelir. Düşük şiddette kuvvet uygulama sonucu basınç tarafındaki periodonsiyumda hücre sayısı yavaş yavaş artar ve periodontal hücrelerin, olgunlaşmamış mezenşimal hücrelerin ve perivasküler ana hücrelerin proliferasyonu görülür. Kuvvetin uygulanmasından 2-3 gün sonra basınç bölgesinde osteoklastlar görülmeye başlar. Böylece periodonsiyumdan hareket yönüne doğru direkt rezorpsiyon başlamış olur. Uygulanan kuvvetin şiddeti fazla olduğunda sıkışma tarafında hyalinizasyon oluşur. Hyalinizasyon bölgelerinde hücreler piknozise uğrarken fibrillerin büyük çoğunluğu varlığını sürdürür. Yoğunluğu fazla olan kemikte hücre sayısının ve kemik iliği boşluklarının az olması sebebiyle hyalinizasyon da fazladır. Hyalinizasyon bölgesinde hücresel faliyetin durmasından dolayı alveol, kemik iliği boşluklarında oluşan osteoklastlarla arkadan periodonsiyuma doğru indirekt olarak rezorbe edilir. Hyalinizasyon bölgesinde kuvvet uygulanmasından 3-4 hafta sonra, rezorpsiyon sonucu basıncın hafiflemesiyle birlikte osteoklastlar oluşur ve proses, direkt rezorpsiyon şeklinde devam eder (Ülgen, 2005). Gerilim bölgesindeki değişiklikler de kuvvet uygulanmasından yaklaşık 2 gün sonra hücre proliferasyonunu takiben osteoblastlar tarafından çevrelenmiş osteoid doku gözlenir. Kısa bir süre sonra organik matris olan osteoid dokuda kalsifikasyonlar başlar ve böylece demet kemiği oluşur. Demet kemiği lamina dura üzerinde lamina dura üzerinde katmanlar halinde belli bir kalınlığa ulaştıktan sonra organiza olmaya başlayarak Havers sistemli lameller kemiğe dönüşür (Ülgen, 2005). KEMİK METABOLİZMASI PTH Paratiroid hormonu, kalsiyum-fosfat dengesinin temel regulatörüdür (Reitan in Ülgen, 2005). İlgili çalışmalara göre paratiroid hormonu, hem osteoklastların oluşturduğu kemik rezorpsiyonunu, hem de osteoblastların oluşturduğu kemik apozisyonu stimule ederek kemik döngüsünü hızlandırır (Shinoda et al., 2010; Anastasilakis et al., 2008; Li et al., 2007). Paratiroid hormonun sistemik ya da lokal sürekli uygulanması sonucu alveoler kemik rezorpsiyonunun artışı sonucunda ratlarda ortodontik diş hareketinin hızlandığı gözlenmiştir (Soma et al., 1999; Soma et al., 2000). Bunun yanında, uzun süreli aralıklı paratiroid hormon enjeksiyonu da ortodontik diş hareketi sonrası osteoblastik hücrelerin aktivasyonunu sağlayarak kök

15 ya da kemik rezorpsiyonunun tamirine olanak sağlar (Lossdörfer et al., 2010; Wolf et al., 2013). Bifosfonatlar, kalsitonin, kalsiyum ve vitamin D2 gibi osteoporoz tedavisinde kullanılan ve kemik rezorpsiyonunu azaltan ilaçların aksine paratiroid hormon, osteoklastlara engel olmadan osteoblast aktivitesini uyararak kemik remodellingini gerçekleştirir (Salazar et al., 2011). Paratiroid hormonların reseptörleri sadece osteoblastların hücre membranlarında tanımlanmıştır. Paratiroid hormonun reseptöre bağlanması sonucu osteoblastların IGF-1 ( İnsülin benzeri büyüme faktörü-1) üretimi artar. IGF-1, otokrin olarak kemik iliğindeki osteoblast prekürsörlerine etki eder ve osteoblast proliferasyonu, farklılaşması ve fonksiyonuna etki eder (Shinoda et al., 2010; Jilka, 2007). Ayrıca paratiroid hormonu tarafından uyarılan osteoblastlar, hücre membranında daha fazla RANKL oluşumunu sağlarlar. RANKL, osteoklast prekürsörlerinin hücre membranındaki RANK a (receptor activator of nuclear factor kappa B) bağlanır ve osteoklast proliferasyonu, farklılaşması ve aktivasyonunu sağlar. RANKL tuzak reseptörü olan osteoprotegerin de osteoblastlar tarafından salgılanır ve RANKL ve RANK bağlanmasını inhibe eder. RANKL/osteoprotegerin oranı, fonksiyonel RANKL moleküllerinin ve osteoklastogenezisin bir belirtecidir. Paratiroid hormonu, OPG seviyesine etkide bulunmaz ancak RANKL/OPG oranını arttırır (Shinoda et al., 2010; Jilka, 2007). Gianelly ve Schnur, parathormonu ortodontik tedavi sırasında diş hareketini hızlandırmak için kullanmışlardır (Gianelly and Schnur, 1969). 1,25 Dihidroksikalsiferol 1,25 dihidroksikalsiferol (1,25[OH]2D3 ), bir çok organ ve dokuda spesifik reseptörü bulunan, D vitamininin en aktif hormonal formudur. Kemik depozisyonunu uyarır ve PTH salınımını inhibe eder (Bartzela et al., 2009). Fizyolojik dozlarda kemik rezorpsiyonlarını etkilemez, ancak düşük destek dozlar osteoblastlardan RANKL salınımını uyararak RANK / RANKL oranını değiştirir ve osteoklast farklılaşmasına neden olur (Suda et al., 2003). Kalsitonin / Tiroksin (T4) Tiroid bezinden salgılanan hormonlardır. Tiroksinin (T4), aktif formu triiyodotironindir (T3). Bu aktif form, hücre aktivitesi ve metabolizmasında etkilidir ve fiziksel büyüme gelişimde önemli bir rol oynar. Ayrıca T4, indirekt olarak kemik turnoverına katılır. Hipertirodizm ya da tiroksin kullanımı osteoporoza yol açabilir.

16 Yapılan bir çalışmada ekzojen tiroidin 1. molar dişe 21 gün boyunca 25 cn luk kuvvetle birlikte uygulandığında ortodontik diş hareketinde belirgin derecede bir artış olduğu gözlenmiştir (Verna et al., 2000). Kalsitonin, kemikteki osteoklast aktivitesinde azalmaya yol açarak PTH ye zıt bir etki gösterir (Bartzela et al., 2009). Osteoklastik aktiviteyi inhibe eder ancak osteoblastlar üzerinde etkili değildir (Polat ve Karaman, 2004). Post menapozal osteoporoz, hipokalsemi ve Paget hastalığının tedavisinde kullanılır. Kalsitonin, kemik remodellingine ve kalsiyum homeostazının sağlanmasında görev alan bir hormon olmasına rağmen ekzojen kalsitonin uygulamasının ortodontik diş hareketine etkisiyle ilgili bir literatür bilgisi bulunmamaktadır (Bartzela et al., 2009). Kalsitonin, osteoklastik kemik rezorpsiyonunu inhibe eder ancak osteoblastlar üzerinde etkili değildir (Polat ve Karaman, 2004). ORTODONTİK DİŞ HAREKETLERİ BİYOKİMYASI Prostaglandinler Prostaglandinler (PG) osteoblastlar tarafından üretilen araşidonik asit türevi lokal hormon benzeri kimyasallardır. Doku hasarını takiben hemen sentezlenirler (Mitchell et al., 1995; Vane and Bakhle, 1998). PG ler iki farklı formda bulunurlar: Temel izoform olan COX-1 ( siklooksijenaz-1 ) ve indüklenebilir izoform olan COX- 2 (siklooksijenaz-2). PG ler, araşidonik asitten siklooksijenaz enzimi yoluyla ve inflamatuar olaylar süresince hücre hasarına bağlı miktarlarda sentezlenir (Polat ve Karaman, 2004; Feng et al., 1995). Ortodontik kuvvetler, ekstraselüler matrikste stres artışına ve alveoler kemik osteositlerinde deformasyona neden olur. Bu deformasyon, osteositlerin ortodontik diş hareketlerinin başlamasından sorumlu olan prostoglandinleri salgılamasına yol açar (Krishnan and Davidovitch, 2009). Yapılan in vitro çalışmalar, PGE2 üretimi ve salınımının periodontal ligamentin mekanik stimulasyonuyla uyarıldığını kanıtlamıştır (Shimizu et al., 1994; Yamaguchi et al., 1994). Uygulanan ortodontik kuvvet, periodontal ligament ve alveoler kemik hücrelerini distorsiyona uğratır. Ayrıca bu kuvvet, bir dizi sinyal iletim yolunu başlatır. Bu yollardan biri de hücre membranı ve hücresel protein değişiklikleri başlatan ekstraselüler PGE2 yoludur (Davidovitch et al., 1988 ). Oluşan bu değişiklikler, yeni hücre ve matriks oluşumunu sağlar (Kwan et al., 2004). PGE2 ortodontik diş hareketinin görüntülenmesinde kullanılan kemik rezorpsiyonunun

17 erken dönem biomarker lardan biridir (Davidovitch et al., 1988; Kwan et al., 2004). Weinchen (Lee, 1990) prostaglandinleri hem lokal hem de sistemik olarak değerlendirmiş, gerek lokal gerekse sistemik kullanım sırasında diş hareketinin hızlandığını saptamıştır. Sitokinler ve kemokinler Ortodontik diş hareketini sağlayan temel uyaran, PDL hücreleri ve ekstraselüler matrikste oluşan gerilme kuvvetidir. Bu gerilme, hücre ve ekstraselüler matrikste gen ekspresyonlarındaki değişikliklerle ve sitokinlerle kemokinlerin tanımlanmasıyla sonuçlanır (Masella and Meister, 2006). Sitokinler, ortodontik diş hareketleri süresince kemik remodellingi ve inflamatuar olaylarda kemik ve PDL hücrelerinin farklılaşması aktivasyonu ve apoptozunda görevli ekstraselüler sinyal proteinleridir (Krishnan and Davidovitch, 2006). Sitokinler ve kemokinler mekanik kuvvete cevap olarak alveoler kemikte remodellingi düzenler. Ortodontik kuvvet, periodontal ligamentteki kan damarlarında kapiller vazodilatasyon oluşturur, bu vazodilatasyon da inflamatuar hücrelerin migrasyonuna ve sitokinlerin üretimine neden olur. Bu proses, kemik remodellingine yardımcıdır (Masella and Meister, 2006; Milosevic et al., 2012). Bu sitokinler genellikle immün sistem hücreleri arasında immun hücrelerin aktivasyonu süresince üretilen sinyaller gibi görev yapan proteinlerdir. Genellikle lokal etki gösterirler. IL-1, IL-6, IL-8 ve TNF-α gibi sitokinlerin kemik remodellingi ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (Masella and Meister, 2006). Yapılan bir çalışmada, ankiloze diş bölgesi, normal dişler ile karşılaştığında GCF de daha düşük TNF konsantrasyonun sergilemiştir. Bu çalışmadan çıkarılan sonuç da kemik rezorpsiyonunu başlatan ve diş hareketini için hücreler arası iletişimi sağlayan sitokinlerin faliyetlerinin ankiloze dişte engellendiği yönündedir (Giniger et al., 1991). Ortodontik kuvvet uygulanması sonucu PDL sıkışma bölgesinde osteoklastik aktivite artar, gerilme bölgesinde ise osteoblast proliferasyonuyla birlikte ekstraselüler matriksin mineralizasyonu oluşur (Zhu and Scott, 2004). Osteoklastik hücreler, kemik rezorpsiyonunda görevli, hematopoetik kök hücrelerden kaynak alan çok çekirdekli dev hücrelerdir (Sprogar et al., 2008). Interlökin-1 beta (IL-1β), interlökin-6 (IL-6), ve diğer inflamatuar sitokinler osteoklastik kemik rezorpsiyonunu sağlarlar ortodontik diş hareketinin erken biyomarker ları olarak

18 gösterilirler (Alhashimi et al., 2001). IL-1, M-CSF ve PGE2 üretimini arttırarak osteoklast oluşumunu sağlarken osteoblastların OPG üretimini azaltır (Bletsa et al., 2006; Tanabe et al., 2005). Bu proteinler, osteoklastik aktiviteyi RANK ( nuclear factor kappa B) ve RANKL ( nuclear factor kappa B ligand ) aktivasyonuna yönlendirirler. CCL2 ( kemokin ) de osteoklast aktivitesinde gösterilmiştir ve ortodontik kuvvet uygulamasını takiben PDL deki salınımı artar (Taddei et al., 2012). CCL2 yokluğunda osteoblast ve osteoklast aktivitesinde azalma gözlenir. Benzer şekilde CCR5 de ortodontik diş hareketi sırasında alveoler kemik rezorpsiyonunu azaltıcı etki gösterir (Andrade et al., 2009). Matriks metalloproteinazlar (MMPs) ekstraselüler matriksi parçalayarak kemik remodellingine yardımcı olurlar. Kuvvet uygulandıktan 1 saat sonra PDL sıkışması MMP-1 seviyesinde bir artışa neden olur ve 2 saat içinde kaybolur. PDL deki gerilme de kuvvet uygulandıktan 1 saat sonra MMP-1 seviyesinde aynı şekilde bir artışa yol açar ( Canavarro et al., 2013; Capelli et al., 2011; Apajalahti et al., 2003). MMP-2 proteini PDL sıkışmasını takiben 1 saat içinde yükselir ancak kuvvet uygulanmasını takiben pik seviyeye 8 saat sonra ulaşır. Gerilme bölgesinde ise 8 saat içinde bazal seviyeye iner (Ingman et al., 2005). Bu nedenle MMP-2 ortodontik diş hareketinin erken dönem biomarkeri olarak gösterilebilir. Bone morfogenetik proteinleri (BMP), transforming growth factor-beta (TGF-β) ve growth-factor- (GF ) proteinleri, büyüme faktörleri için kodlayan kemik yapıcı genlerdir (Zhu and Scott, 2004). BMP ler progenitör ve olgun osteoblastların yüzey reseptörlerine bağlanırlar ve osteoprogenitör hücrelerin farklılaşmasıyla osteoblast aktivitesinin düzenlenmesi için sinyal yolunu başlatırlar. In vitro çalışmalar, kompresif kuvvet uygulamasını takiben PDL hücreleri ve apoptotik osteositlerin VEGF (vasküler entotelyal growth faktör) seviyesini arttırdığını göstermiştir (Cheung et al., 2011). VEGF, osteoklast gelişimini ve kemik rezorpsiyonunu arttırır (Niida et al., 1999). Epidermal büyüme faktörü (EGF) ile ilgili yapılan bir çalışmada da ortodontik kuvvetlerin periodontal dokularda EGF konsantrasyonlarını arttırdığı ve EGF nin diş hareketi sırasında doku remodellinginde etkili olduğu gösterilmiştir (Guajardo et al., 2000). Osteoblastik aktivite ayrıca GF lerin osteoblastlar üzerindeki spesifik yüzey

19 reseptörleriyle etkileşimleriyle, dolayısıyla insülin benzeri GF-1 stimulasyonuyla da sağlanabilir. İnsülin benzeri GF-1, kemik üzerinde büyümeyi uyaran, hücre büyümesini ve gelişimini düzenleyen etkiye sahiptir. TNF-α, periodontal hastalık süresince salınan ve periodontal yıkım boyunca akut ya da kronik inflamasyon evresinde alveoler kemik rezorpsiyonundan sorumlu bir proinflamatuar sitokindir. TNF, temel olarak monositler, makrofajlar, osteoblastlar, epitelyal ve endotelyal hücreler tarafından üretilir (Roberts et al., 1997; Rossomando et al., 1990; Aggarwal et al., 2000). TNF-α, osteoklastogeneziste önemli rol oynar (Stashenko et al., 1991). Osteoklast progenitörleri için büyüme faktörü gibi etki edip osteoklast oluşumunu arttırır. Osteoblastlara ise direkt inhibitör etki yaparak Tip 1 kolajen sentezini ve alkalen fosfataz sentezini inhibe eder (Polat ve Karaman, 2004). Lowney ve ark, (Lowney et al., 1995 ) 20 hastada toplam 50 dişte ortodontik kuvvet uygulamasını takiben gingival cep sıvısında TNF miktarının arttığını belirtmişlerdir. Güncel çalışmalar, insanlarda ortodontik diş hareketi sırasında PDL sıkışma ve gerilme bölgelerindeki sitokin salınımını polimeraz zincir reaksiyonuyla analiz etmiştir ve hem sıkışma hem de gerilme bölgelerinde tüm sitokinlerin salınımı normal dişin PDL i ile karşılaştırıldığında daha yüksek bulunmuştur. Sıkışma alanı daha yüksek oranda TNF-α, MMP-1 ve RANKL seviyesi gösterirken, gerilme bölgesi yüksek miktarlarda Tip-1 kolajen, IL-10, TIMP-1 (Tissue Inhibitor of Matrix Metalloproteinase I), OPG ve osteokalsin seviyeleri göstermiştir. TGF-β, her iki bölgede de benzer miktarda bulunmuştur (Garlet et al., 2007). RANKL ve MCSF ( macrophage-colony stimulating factor) nin birlikte prekürsör monositler ve makrofajlardan osteoklast oluşumu için gerekli en önemli proinflamatuar sitokinler oldukları kanıtlanmıştır (Haynes et al., 1999; Boyce and Xing, 2008). Osteoblaslarda ve osteoklast prekürsörlerinde bulunan RANKL ve reseptörü RANK, osteoklast oluşumunda temel faktördür (Lacey et al., 1998). RANK-RANKL ilişkisinin doğal inhibitörü, RANKL a bağlanarak osteoklast diferansiasyonuyla aktivasyonunu engelleyen OPG dir. RANKL proteini periodontal hastalıkta kemik kaybına komşu bölgelerdeki hücreler arasında predominanttır (Crotti et al., 2004; Ogasawara et al., 2004). OPG/RANKL oranı kemik kitlesi ve kemik döngüsünün iyi bir göstergesi olarak kabul edilebilir. Yüksek OPG/RANKL

20 oranı düşük kemik döngüsü ve yüksek kemik densitesini göstermektedir (Persy and Haese, 2009). Bu nedenle ortodontik tedavinin süresinin kısaltmada ya da ankrajı arttırmak amacıyla lokal M-CSF/RANKL ya da OPG uygulaması faydalı olabilir (Ildeu et al., 2012). Dişeti oluğu sıvısındaki ( GCF ) alkalin fosfataz aktivitesi ortodontik diş hareketi sırasında değişkenlik gösterir. Batra ve ark. (Batra et al., 2006) kanin retraksiyonu sırasında GCF alkalin fosfataz aktivitesinin 14. günde pik yaptığını ve 21. günde belirgin düşüş gösterdiğini bildirmiştir. Alkalin fosfataz, diş hareketinin başlamasında ve 2 hafta boyunca sürmesinde önemli bir enzimdir. Bu enzimin aktivitesindeki herhangi bir bozulma, ortodontik diş hareketini geciktirebilir (Meeran, 2013). Bir lenfosit ürünü olan ginf, (gama interferon) prostaglandin sentezini arttırarak diş hareketi üzerine etki etmektedir (Polat ve Karaman, 2004). Nitrik oksit ( NO ), mekanik strese karşı kemik cevabının düzenlenmesinde önemli bir rol oynar. NO, adaptif kemik oluşumunu destekler, osteositleri apoptoza karşı korur ve osteoklastik aktiviteyi düzenler. Yüksek miktarda NO, osteoklastik aktiviteyi azaltırken NO üretiminin inhibisyonu da osteoklastik aktiviteyi arttırır (Tan et al., 2009). Ayrıca nitrik oksit oluşumunun kemik remodellingi aracılığıyla ortodontik diş hareketini etkileyip etkilemediğiyle ilgili yapılan bir çalışmada NO in kemik remodelling siklusunda bir rolü olduğu gösterilmiştir (Shirazi et al., 2002). Hayashi ve ar. Ratlarda yaptıkları bir başka çalışma da nitrik oksit sentez inhibitörü olan L - NAME enjeksiyonunun diş hareketini azalttığı gösterilmiş ve nitröz oksidin diş hareketlerine karşı periodontal cevapta önemli bir rol oynadığı görüşüne varılmıştır (Hayashi et al., 2002). Osteokalsin, kemikte en çok bulunan non-kollajenöz matriks proteinidir. Yüksek seviyede differansiye osteoblastlar tarafından salınır ve alveoler kemik remodellingi boyunca kemik matriksine dahil olur. Remodelling alanlarında küçük osteokalsin fragmanları gözlenmiştir. Bu fragmanlar, kemik matriksinin parçalanma ürünlerindendir. Dolayısıyla ortodontik diş hareketleri süresince bir rezorpsiyon marker i olarak gösterilebilir (Hannon and Eastell, 2006).