HPERLPDEMK PARAMETRELERELER VE YÜKSEK DUYARLILIKLI C-REAKTF PROTEN DÜZEYLERNE ETKSNN ARATIRILMASI

Transkript

1 T.C. SALIK BAKANLII STANBUL L ETFAL ETM VE ARATIRMA HASTANES 3.Ç HASTALIKLARI KLN KLNK EF: UZM. DR. FATH BORLU HPERLPDEMK HASTALARDA ROSUVASTATN TEDAVSNN LPD PARAMETRELERELER VE YÜKSEK DUYARLILIKLI C-REAKTF PROTEN DÜZEYLERNE ETKSNN ARATIRILMASI (ç Hastal"klar" Uzmanl"k Tezi ) Dr. Emine GÜLTÜRK STANBUL 2009

2 T. C. Sa+l"k Bakanl"+" stanbul i.li Etfal E+itim ve Ara.t"rma Hastanesi 3. ç Hastal"klar" Klini+i Klinik efi: Uzm. Dr. Fatih Borlu HPERLPDEMK HASTALARDA ROSUVASTATN TEDAVSNN LPD PARAMETRELER VE YÜKSEK DUYARLILIKLI C-REAKTF PROTEN DÜZEYLERNE ETKSNN ARATIRILMASI (ç Hastal"klar" Uzmanl"k Tezi ) Dr. Emine GÜLTÜRK STANBUL 2009 ii

3 KISALTMALAR: KAH:...Koroner Arter Hastal"+" TEKHARF:...Türk Eri.kinlerinde Kalp Hastal"+" ve Risk Faktörleri LDL:...Dü.ük dansiteli lipoprotein HMG CoA:...3 Hidroksi 3 Metil Glutaril Coenzim A Hs-CRP:...Yüksek duyarl"kl" C Reaktif Protein NCEP:...National Cholesterol Education Program ATP III:...Adult Treatment Panel III EHPF:...Endotel kaynakl" hiperpolarizan faktör PAI:...Plazminojen Aktivatör nhibitörü EDRF:...Endotel kaynakl" gev.etici faktör NO:...Nitrik Oksit VCAM-1:...Vasküler hücre adhezyon molekülü ICAM-1:...ntersellüler adhezyon molekülü PG I 2 :...Prostasiklin TxA 2 :...Tromboksan A 2 PAI:...Plazminojen Aktivatör nhibitörü ACE:...Angiotensin Converting Enzim ET-1:...Endotelin 1 PDGF:...Trombosit kaynakl" büyüme faktörü bfgf:...temel fibroblast büyüme faktörü MCP 1:...Monosit kemotaktik faktör 1 PAF:...Platelet aktive edici faktör tpa:...doku plazminojen aktivatörü TGF :...Transforme edici büyüme faktörü Ox-LDL:...Okside dü.ük dansiteli lipoprotein LOX-1:...Okside LDL reseptör-1 MMP:...Matriks metalloproteinazlar" MCSF-1:...Makrofaj koloni uyar"c" faktör 1 TNF :...Tümör nekrozis faktör alfa

4 ÇNDEKLER: I. GR VE AMAÇ...1 II. GENEL BLGLER ATEROSKLEROZ...4 Arter duvar"n"n histolojik organizasyonu...4 Arter duvar"n"n hücre biyolojisi ve aterogenezde rolü...5 Ateroskleroza yatk"n bölgeler...8 Ateroskleroz patofizyolojisi...9 Ateroskleroz olu.um evreleri...10 Aterotrombozun patolojik/klinik evrelemesi KARDYOVASKÜLER RSK FAKTÖRLER C-REAKTF PROTEN HPERLPDEM TEDAVS VE STATNLER...38 III. GEREÇ VE YÖNTEM...45 IV. BULGULAR...48 V. TARTIMA...63 VI. KAYNAKLAR...68 iv

5 TABLOLAR DZN: Tablo Sayfa 1. Endotelin fonksiyonel özellikleri ve arac"l"k eden mediatörler Aterotrombozun patolojik/klinik klasifikasyonu ATP III s"n"flamas"na göre lipoprotein düzeyleri KAH 10 y"ll"k risk belirlenmesinde Framingham Risk Skorlamas" Lipid dü.ürücü ilaçlar"n plazma lipid de+erlerine etkileri ve tolerabilite durumlar" Statinlerin FDA onayl" maksimum dozlar"nda serum lipidleri üzerindeki etkileri Olgular"n tedavi öncesi lipid düzeylerinin da+"l"m" Biyokimyasal parametrelerin tedavi öncesine göre sonras" de+erlendirmesi Tedavi öncesi hs-crp s"n"flamas"na göre tedavi öncesi LDL düzeylerinin de+erlendirmesi Tedavi sonras" hs-crp s"n"flamas"na göre tedavi sonras" LDL düzeylerinin de+erlendirmesi Tedavi öncesi hs-crp s"n"flamas"na göre tedavi öncesi HDL düzeylerinin de+erlendirmesi Tedavi sonras" hs-crp s"n"flamas"na göre tedavi sonras" HDL düzeylerinin de+erlendirmesi Tedavi öncesi hs-crp s"n"flamas"na göre tedavi öncesi total kolesterol/hdl düzeylerinin de+erlendirmesi Tedavi sonras" hs-crp s"n"flamas"na göre tedavi sonras" total kolesterol/hdl düzeylerinin de+erlendirmesi Diyabet durumuna göre hs-crp de+erlendirmesi Cinsiyetlere göre hs-crp de+erlendirmesi...61 v

6 EKLLER DZN: ekil Sayfa 1. Normal arter duvar" Endotel disfonksiyonu nflamatuar hücrelerin endotele adezyon ve migrasyonu Köpük hücre olu.umu, düz kas hücre migrasyonu ve proliferasyonu nflamatuar hücrelerin intimada olu.turdu+u immün reaksiyonlar Aterosklerotik plak matürasyonu Aterosklerotik plak rüptürü ve erozyonuna neden olan mekanizmalar CRP nin ateroskleroz patogenezindeki rolü Asetil KoA dan kolesterole dönü.üm.emas" Total kolesterol düzeylerinin tedavi öncesine göre tedavi sonras" da+"l"m" Trigliserid düzeylerinin tedavi öncesine göre tedavi sonras" da+"l"m" LDL düzeylerinin tedavi öncesine göre tedavi sonras" da+"l"m" HDL düzeylerinin tedavi öncesine göre tedavi sonras" da+"l"m" Total kolesterol/hdl ortalama düzeylerinin tedavi öncesine göre tedavi sonras" da+"l"m" Hs-CRP ortalama düzeylerinin tedavi öncesine göre tedavi sonras" da+"l"m" Hs-CRP s"n"flamas"na göre tedavi öncesi ve sonras" LDL da+"l"m" Hs-CRP s"n"flamas"na göre tedavi öncesi ve sonras" HDL da+"l"m" Hs-CRP s"n"flamas"na göre tedavi öncesi ve sonras" total kolesterol/hdl da+"l"m" Diyabet durumuna göre hs-crp da+"l"m" Cinsiyet durumuna göre hs-crp da+"l"m" vi

7 II. GR ve AMAÇ Kardiyovasküler hastal"klar ba.l"+" alt"nda toplanan koroner arter hastal"+" (KAH), serebrovasküler hastal"k ve periferik damar hastal"+", tan" ve tedavideki geli.melere ra+men, tüm dünyada önde gelen mortalite ve morbidite nedeni olmaya devam etmektedir. Dünya Sa+l"k Örgütü verilerine göre 2005 y"l"nda 17,5 milyon ki.i ba.ta KAH ve inme olmak üzere kardiyovasküler hastal"klar nedeniyle ya.am"n" yitirmi.tir 1. Dünya ekonomisinin ve insan gücünün büyük k"sm"n" tüketen bu hastal"klara kar." 1940 lar"n sonunda Framingham 4 ile ba.layan sava. her geçen gün artarak devam etmektedir. Epidemiyolojik faktörlerin düzeltilmesine ve tedavide sa+lanan ilerlemelere ba+l" olarak endüstrile.mi. ülkelerde kardiyovasküler mortalitede azalma izlenirken prevalansta artma devam etmi.;.ehirle.me ile birlikte sedanter ya.am tarz" ve aterojenik diyetin benimsendi+i, sigaran"n çocuk denilebilecek ya.larda yayg"n olarak kullan"ld"+" geli.mekte olan ülkelerde ise hem mortalitede hem de morbiditede ciddi artma gözlenmi.tir 2,3,4. H"zla endüstrile.en ülkemizde de durum dünyadan farks"zd"r. Prof. Dr. Altan Onat ba.kanl"+"nda Türk Kardiyoloji Derne+i taraf"ndan yürütülen Türk Eri.kinlerinde Kalp Hastal"+" ve Risk Faktörleri (TEKHARF) çal".mas" 2006 y"l" verilerine göre, Türkiye de toplam 2,8 milyon koroner arter hastas" bulunmaktad"r. Her y"l 310 bin yeni koroner olay olu.makta ve bunlar"n yakla."k 90 bini ya.am"n" yitirmekte, 220 bini kronik koroner arter hastalar"na ilave olmaktad"r. Kronik koroner arter hastalar"ndan da y"lda yakla."k 80 bini tekrarlayan akut koroner olaylar nedeniyle ölmektedir. Koroner mortalite aras" ya. kesimi kar."la.t"r"ld"+"nda Avrupa ülkeleri aras"nda en yüksek seviyededir. Koroner morbidite ile mortalitenin her y"l %5 oran"nda yükseldi+i tahmin edilmektedir 5. Kardiyovasküler hastal"klar"n patofizyolojisinde kilit rolü oynayan ateroskleroz arter intimas"nda plazmadan kaynaklanan aterojenik lipoproteinlerin birikmesine kar." geli.en karma."k, inflamatuar-fibroproliferatif bir cevapt"r 6-8. Ateroskleroz olu.um ve - 1 -

8 geli.iminden, birbirleri ile sinerjik etki gösteren 200 ün üzerinde faktörün sorumlu oldu+u ileri sürülmekte, çal".ma sonuçlar" bu faktörlerin en önemlilerinden birinin lipid metabolizmas" bozuklu+u oldu+u görü.ünde birle.mektedir 4,9-16. Yüz y"la yak"n bir süre içinde elde edilen epidemiyolojik ve deneysel veriler, ateroskleroz ile kolesterol aras"ndaki ili.kiyi net olarak ortaya koymakta; hiperlipidemi saptanan tüm bireylerde uygun tedavi ile kardiyak ölüm, nonfatal miyokard infarktüsü, inme, revaskülarizasyon i.lemleri ve periferik arter hastal"+" riskinin %25-60 oran"nda azalt"labilece+ini göstermektedir 17. Hiperlipidemi tedavisinde diyet, fazla kilolar"n verilmesi, egzersiz ve sigaran"n b"rak"lmas" gibi tedavi edici ya.am tarz" de+i.iklikleri tedavinin temelini olu.turmakta; bütün hastalara "srarla önerilmektedir 17. Ancak bunlar"n etkisi ço+unlukla yetersiz kalmakta, ulusal ve uluslararas" k"lavuzlarda tan"mlanan, KAH risk skoruna göre belirlenen dü.ük dansiteli lipoprotein (LDL) hedef düzeylerine ula."lamamaktad"r. Lipid dü.ürücü olarak bilinen ba.l"ca farmakolojik ajanlar; statinler, safra asidi ba+lay"c" reçineler, fibratlar ve nikotinik asittir. Ayr"ca son y"llarda kombinasyon tedavilerinde safra asidi emilim inhibitörleri de kullan"ma girmi.tir. Bu ajanlar aras"nda statinler, yüksek etkinlikleri, tolerabiliteleri, nisbi güvenilirlikleri ve kardiyovasküler hastal"klara ba+l" morbidite ve mortaliteyi belirgin derecede azaltmalar" nedeniyle en çok tercih edilen gruptur Statinler kolesterol sentezini, 3 hidroksi 3 metilglutaril koenzim A (HMG-CoA) redüktaz enzimini spesifik, kompetitif ve geri dönü.ümlü olarak inhibe ederek azalt"rlar. Doksanl" y"llarda yap"lan bir metaanalizde statin kullanan hastalarla di+er lipid dü.ürücü ilaçlar" kullanan veya ya.am tarz" de+i.ikli+i ile kolesterol dü.ü.ü sa+lanan hastalar kar."la.t"r"ld"klar"nda, kolesteroldeki dü.me seviyesi benzer olmas"na ra+men statin kullanan hastalarda miyokard infarktüsü riski daha dü.ük bulunmu.tur 22. Yine anjiyografi ile yap"lan plak stabilizasyonu çal".malar"nda statin verilmesiyle plak progresyonundaki azalmaya oranla klinik yarar çok daha fazla gözlenmi.tir. Statinlerin kardiyovasküler morbidite ve mortalite üzerine olumlu tesirlerinde, kolesterol dü.ürücü etkilerinin yan"nda ve bu etkilerinden ba+"ms"z pleiotropik etkiler olarak adland"r"lan - 2 -

9 mekanizmalar"n da rol oynad"+" ileri sürülmü.tür Bu mekanizmalar, ilac"n güçlü LDL dü.ürücü etkilerinden ba+"ms"z çal".arak, erken ba.layan kardiyovasküler koruyucu etkilerinin ortaya ç"k"."na neden olmaktad"r. Statinlerin kardiyovasküler hastal"klarda kullan"m"n" optimize etmek için pleiotropik etkilerini anlamak önemlidir. Statinlerin bilinen pleiotropik etkileri vasküler inflamasyonu azalt"c", endotel fonksiyonlar"n" düzeltici, antitrombotik, aterosklerotik plak stabilizasyonunu sa+lay"c", düz kas proliferasyon ve hipertrofisini azalt"c", inflamatuar mediatörlerin olu.umunu azalt"c" etkileridir Statinlerin en iyi bilinen ve kan"tlanm". olan pleiotropik etkisi yüksek duyarl"l"kl" C-reaktif protein (hs-crp) seviyelerini azaltmas"d"r Kardiyovasküler hastal"klarda ba+"ms"z bir risk faktörü ve dü.ük.iddetli inflamasyonun göstergesi olarak kabul edilen hs-crp sa+l"kl" bireylerde aterosklerotik hastal"klar" öngörmede, bilinen aterosklerotik damar hastal"+" olanlarda ise tekrarlay"c" kardiyovasküler olaylar" öngörmede lipid parametreleri de dahil di+er tüm risk faktörlerinden üstün bulunmu.tur. Biz çal".mam"zda bilinen KAH olmayan, NCEP ATP III 17 k"lavuzuna göre tedavi endikasyonu olan primer hiperkolesterolemili hastalarda, yeni ve potent bir statin olan rosuvastatinin 12 hafta süreli tedavisi sonucunda pleiotropik etki olarak, serum hs-crp düzeyleri üzerine etkisini ve beraberinde lipid profilindeki de+i.iklik ile hs-crp düzeylerindeki de+i.iklik aras"ndaki ili.kiyi ara.t"rmay" amaçlad"k

10 III. GENEL BLGLER: 1. ATEROSKLEROZ: Ateroskleroz, büyük-orta boy musküler ve elastik arterlerde endotel disfonksiyonu ile ba.layan, arterin intima ve medias"nda plak geli.imi ile sonuçlanan, yayg"n yap"sal de+i.ikliklere neden olan kronik, progresif bir hastal"kt"r 40,41. Aterosklerotik hastal"klara katk"da bulunan çe.itli patolojik olaylar"n, moleküler ve hücresel düzeyde daha iyi anla."lmas" için vasküler hücrelerin normal yap" ve fonksiyonlar"n"n anla."lmas" oldukça önemlidir. Böylece hastal"+"n sekonder sonuçlar" yerine primer sürece yönelik stratejiler olu.turulabilir. Arter Duvar2n2n Anatomisi ve Histolojik Organizasyonu: Arter duvar" d".tan içe tunika adventisya, tunika media ve tunika intima olmak üzere üç tabakadan olu.maktad"r (ekil-1). TUNKA ba: doku,.kan ve lenf damarlar2,.sempatik sinir uçlar2 TUNKA NTMA.Endotel.Bazal membran.subendotel ba: doku Lamina elastika interna Lamina elastika eksterna TUNKA MEDA Vasküler düz kas hücreleri, kollajen, elastik lifler, matriks ekil-1: Normal arter duvar - 4 -

11 En d". tabaka olan tunika adventisya, kollajen ve elastik lifler, fibroblastlar, mast hücreleri, makrofajlar, adipositler, sempatik sinir uçlar" ile median"n 1/3 d". k"sm"na penetre olan kan ve lenf damarlar"n" içerir. Gev.ek yap"s" ve kas liflerinin az say"da olmas" nedeniyle çevre ba+ dokuyla iç içe geçerek harekete izin verir. Tunika media, elastik laminalar aras"nda yer alan, vasküler duvar"n orta ve en geni. tabakas"d"r. Vasküler düz kas hücreleri ve bu hücreler taraf"ndan üretilen ekstrasellüler matriksten olu.ur. Düz kas hücreleri arterlerde en fazla bulunan hücre tipidir (tüm hücrelerin %95 i). Median"n bile.imi arterin tipine ba+l" olarak de+i.ir. Arteriyollerin tunika medias" tek bir düz kas hücre tabakas"ndan olu.ur. Küçük arterlerin benzer bir yap"s" olmakla birlikte, medial düz kas hücre tabakas" daha kal"nd"r. Arteriyoller ve küçük arterler direnç damarlar olarak isimlendirilirler ve damar direncini direkt olarak etkileyerek kan bas"nc"n"n ayarlanmas"nda görev al"rlar. Büyük ve orta büyüklükteki arterler ise iletken arterler olarak kabul edilirler ve ekstrasellüler matrikste bulunan yüksek orandaki elastin içerikleri bunlar" di+erlerinden ay"r"r. Median"n 1/3 d". k"sm" adventisyal damarlardan, 2/3 iç k"sm" ile damar lümeninden difüzyonla beslenir. En iç tabaka olan tunika intima, endotel ad" verilen tek s"ra hücre tabakas", bazal membran ve az miktarda primitif mezenkimal hücre içeren subendotelyal tabakadan olu.ur. Primitif mezenkimal hücrelerin kontraktil kapasitesini kaybetmi. modifiye düz kas hücreleri oldu+u dü.ünülmektedir. Endotel hücrelerinin oturdu+u bazal membranda tip IV kollajen, laminin ve fibronektin bulunur. Arteryel a+ac"n dallanma bölgelerinde intima tabakas"n"n kal"nla.mas" ile intimal yast"klar olu.ur. Bu bölgelerde endotel geçirgenli+i artm". ve proliferasyon h"z" yüksektir. Bu bölgelerin hemodinamik zorlanmaya kar." yan"t" yans"tt"+" dü.ünülmektedir. Aterosklerotik lezyonlar"n anatomik da+"l"m" ile intimal yast"klar"n da+"l"m"n"n benzer olmas" dikkat çekicidir 42. Arter duvar2n2n hücresel biyolojisi ve aterogenezde rolü: a. Endotel: Endotel, kan damarlar"n"n iç yüzeyini dö.eyen tek tabaka halinde dizilmi.; 70 kg a+"rl"+"nda bir insanda yakla."k 1x10 13 hücre içeren, 5000 m 2 yer kaplayan vücudun en - 5 -

12 büyük endokrin organ"d"r 43. Vücuttaki tüm damar duvarlar"n" içten kesintisiz olarak kaplayan endotel, morfolojik yap"s" ve stratejik anatomik pozisyonu nedeni ile vasküler düz kas hücreleri ile kan dola."m"n"n komponentleri aras"nda bir bariyer olu.turur. Ayr"ca endotel salg"lad"+" mediatörler ile koagülasyon, fibrinoliz, damar tonusu, dolay"s" ile kan ak"." ve kan bas"nc"n" etkileyerek çe.itli fizyolojik ve patolojik olaylarda aktif rol oynar Tablo-1 de endotel fonksiyonlar" ve arac"l"k eden mediatörler özetlenmi.tir. Tablo 1: Endotel hücresinin fonksiyonel özellikleri ve araclk eden mediatörler Özellik Damar tonusunun ayarlanmas2 Tromborezistans2n ayarlanmas2 Antitrombosit Antikoagülan Profibrinolitik Antifibrinolitik Düz kas hücre büyümesinin ayarlanmas2 Mediatörler Nitrik oksit (-) Prostasiklin (-) Endotel kökenli hiperpolarizan faktör(-) Endotelin (+) Anjiotensin dönü.türücü enzim*(+) Prostasiklin(PG I 2 ) Nitrik oksit (NO) Heparin benzeri proteoglikanlar Trombomodülin Doku plazminojen aktivatörü(tpa) Plazminojen aktivatör inhibitörü(pai-1) Heparin benzeri moleküller(-) Nitrik oksit (-) Transforme edici büyüme faktörü S (-) Platelet kökenli büyüme faktörü A/B(+) Lökosit adezyonu ve kemotaksisi Seçici geçirgen bariyer ELAM lar (selektinler, ICAM-1, VCAM- 1) Kemoatraktan/aktivatörler (IL-8, MCP-1, PAF) Junctional proteinler Endositik reseptörler Hücre yüzeyi glikokaliksi *Anjiotensin I in Anjiotensin II ye dönü.ümünü katalize eder ve vazokonstriksiyona neden olur. (+): art"r"r, (-): azalt"r - 6 -

13 b. Düz Kas Hücreleri: Normal arteryel tonusun sa+lanmas"nda büyük katk"s" olan bu hücreler media tabakas"ndan orijin al"rlar. Eri.kin arterinde hemen hemen tüm düz kas hücreleri medial tabakada bulunur. Bunlar birbirlerine s"k" ve bo.luklu bile.keler içeren bile.ke kompleksleriyle ba+l"d"r. Bu durum düz kas tabakas"n"n sadece gerilim kuvvetini artt"rmaz ayn" zamanda arteryel düz kas boyunca hücreler aras"nda sinyal moleküllerinin h"zl" transferini de sa+lar. Arteryel a+ac"n büyük bölümünde düz kas hücresinin kontraktil repertuar" damar tonusundaki de+i.ikliklerle s"n"rl"d"r. Ancak bu durum sadece kan bas"nc"nda dalgalanmalara izin vermez ayn" zamanda de+i.ik organ ve dokular"n perfüzyonunu kontrol eder. Düz kas tonusu birkaç mekanizma ile regüle olur. Endotel taraf"ndan lokal regülasyon çok önemlidir. Ayr"ca çevre doku taraf"ndan üretilen metabolitler, sempatik sinir uçlar"ndan gelen otonom sinir kontrolü ve dola."mdaki mediatörler düz kas tonusunu kontrol ederler. Bütün bu uyar"lar birlikte damar tonusunu, kan bas"nc"n" ve lokal perfüzyonu düzenlerler. Düz kas hücreleri normalde bölünmeyen pasif hücrelerdir. Ancak damar hasar" medial düz kas hücrelerinin bölündü+ü, intimaya göç etti+i ve sonra intimal kal"nla.ma olu.turmak üzere teker teker bölündü+ü proliferatif bir yan"t" ortaya ç"kar"r 50. c. Makrofajlar: nflamasyon durumunda her dokuda bulunabilen bu hücreler, kökenlerini dola."mdaki monositlerden al"rlar. Lökosit adezyon molekülleri ile etkile.ime girerek endotelden geçerler, intima ve adventisyada yerle.irler. nflamasyonda makrofajlar ortamdaki toksik ya da yabanc" maddeleri fagosite ederek organizman"n korunmas"nda rol oynarlar. nflamasyon bölgesinde ürettikleri oksijen radikalleriyle LDL oksidasyonuna sebep olurlar 51. d. Trombositler: Trombüs olu.umunda daha çok katk"lar" olmas"na ra+men ateroskleroz patogenezinde de yer al"rlar. Sentez kabiliyetleri çok k"s"tl"d"r, fakat fazla miktarda - 7 -

14 potent molekül içeren granülleri vard"r. Bu moleküllerden baz"lar" koagülasyonda rol oynarken baz"lar" da büyüme faktörü veya mitojenik ajan olarak etki gösterirler 51. e. Lenfositler: T hücreleri intima ve adventisyada bulunurlar, buna kar."l"k B hücreleri büyük ölçüde adventisyada s"n"rl" kal"rlar. Periarteryel lenf dü+ümleri normalde aorta ve majör dallar" boyunca bulunurlar. Bunlar arter duvar"na penetre olan ve sonra arter duvar"ndaki lenf damarlar" taraf"ndan lokal lenf dü+ümlerine ta."nan dola."mdaki antijenler taraf"ndan immün aktivasyona olanak sa+larlar. nsanda aterosklerozun tüm safhalar"nda CD4+ ve CD8+ lenfositleri gösterilmi.tir. Bu hücrelerin varl"+" aterosklerozda immünitenin de rol oynad"+" teorisinin bir deste+i olmu.tur 51. Ateroskleroza Yatk2n Bölgeler: Normal insan intimas" endotel ile örtülüdür. Ayr"ca di+er canl"lardan farkl" olarak subendotelyal bölge düz kas hücreleri, izole makrofajlar, nadir mast hücreleri ve ekstrasellüler matriks içerir 58. Ekstrasellüler matriks intima hacminin %60 "n" olu.turur ve proteoglikanlar, kollajenler, elastin ve fibronektin, laminin ve plazma proteinlerinden olu.ur. Lezyon olmayan intimada plazma protein konsantrasyonu ile do+ru, molekül a+"rl"+" ile ters orant"l" olarak tüm plazma proteinleri bulunur 7. Aterojenik uyarandan ba+"ms"z olarak özellikle damar bifürkasyonlar" ve dallanma noktalar" olmak üzere belli bölgelerde do+umdan itibaren t"kay"c" olmayan intimal kal"nla.malar vard"r. ntimal yast"k olarak adland"r"lan bu bölgelerin hemodinamik zorlanmaya kar." yan"t" yans"tt"+" dü.ünülmekte olup; endotel geçirgenli+i artm". ve proliferasyon h"z" yüksektir. Zamanla, bas"nç, çevresel gerilim veya bask" ve shear stres gibi mekanik güçlere yan"t olarak intimal yast"klar kal"nla."r. Azalm". duvar shear stres (dilatasyon) ve artan bas"nç (hipertansiyon) adaptif intimal kal"nla.may" te.vik ederek bask" ve bas"nc" normale çekmeye çal"."r 52. Kan"tlar damar.eklinin adaptif intimal kal"nla.ma miktar"n" belirledi+ini ve semptomatik lezyon olu.umu için bir risk faktörü olu.turdu+unu göstermektedir 53. Aterojenik uyar"n"n etkisi alt"nda ateroskleroz olu.umu için adaptif intimal kal"nla.malar iyi bir zemin olu.turur. Bu alanlarda ateroskleroz olu.um ve geli.im h"z" di+er bölgelere göre artm".t"r

15 Ateroskleroz Patofizyolojisi: Ateroskleroz; orta ve büyük çapl" arterlerin, intima ve media tabakas"nda endotel disfonksiyonu ile ba.layan aterosklerotik plak geli.imi ile süregelen, erken çocukluk ça+lar"nda ba.lay"p kesintisiz devam eden sistemik bir patolojidir. Sürekli mikrotravma alt"nda bulunan damar a+"zlar", çatallanma ve k"vr"lma yerleri, endotel fonksiyon bozuklu+unun ilk görüldü+ü damar kesimleridir. Endotel fonksiyon bozuklu+u ile beraber intimal kal"nla.ma, inflamasyon, immün yan"tlar, lipoprotein oksidasyonu, düz kas hücre proliferasyonu ve trombosit aktivasyonu ateroskleroz patogenezinde rol oynayan temel olaylard"r. En s"k koroner arterler, aorta, iliofemoral arterler, karotisler ve daha dü.ük s"kl"kta da intrakranial arterleri tutar. Aterogenez Hipotezleri: Ateroskleroz olu.mas" ile ilgili yüzy"llard"r çe.itli teoriler öne sürülmü.tür y"l"nda Virchow taraf"nda ileri sürülen hasara yant hipotezi y"llar içinde edinilen bilgiler "."+"nda geli.tirilmi.tir. Virchow, aterosklerozla ilgili dejeneratif de+i.ikliklerin hasara kar." arteryel intiman"n iyile.me yan"t" sonucu olu.tu+u görü.ünü ileri sürmü.; 1973 y"l"nda Russel Ross ve John Glomset bu hipotezi modifiye ederek y"llarca kabul gören modifiye hasara yant hipotezini geli.tirmi.lerdir. Bu hipotezde endotel yaralanmas" ve hasar"na kar." a."r" düz kas hücre proliferasyonu sonucu aterom pla+"n"n olu.tu+u ileri sürülmü.tür. Bu hipotez daha sonra revize edilerek günümüzdeki bilgilerin temelini olu.turmu.tur. Günümüzde kabul gören görü., genetik yatk"nl"+" olan bireylerde çe.itli mekanik ve metabolik travmalar nedeniyle kronik ve tekrarlayan endotel hasar" olu.makta, bu da endotel disfonksiyonuna neden olmaktad"r. Endotel hücre hasar" sonunda subendotelyal intimada makrofaj birikimi olup, makrofajlar ve endotel hücrelerinden sal"nan büyüme faktörleri sonucunda düz kas hücre aktivasyonu ve proliferasyonu meydana gelmektedir. Geli.en inflamatuar ve proliferatif olaylar dizisi aterosklerotik plak olu.umuna neden olmaktad"r. Güncel bak". aç"s"na göre ateroskleroz endotelial disfonksiyon ve inflamasyonun kombinasyonunun olu.turdu+u dinamik ve progresif bir hastal"kt"r

16 Ateroskleroz evreleri: a. Endotel Disfonksiyonu: Vasküler tonusun belirlenmesi, vasküler düz kas proliferasyonu, hemostaz"n aktif olarak kontrol edilmesi ve geçirgenli+in kontrolü endotelin fonksiyonel özellikleridir. Endotelin fonksiyonel özelliklerinin bozulmas" olarak bilinen endotel disfonksiyonu aterosklerotik sürecin erken evresinde meydana gelen ilk bozukluktur Aterosklerozun saptanan en erken belirtisi hemodinamik veya farmakolojik uyaranlara kar." yan"t olarak NO biyoyararl"l"+"n"n azalmas"d"r Vasküler endotel hücreleri, ya.am süresince sürekli olarak ve çok say"da stimulusa maruz kal"r ve bu stimuluslara fizyolojik ve geçici de+i.imlerle cevaplar verir. Baz" stimuluslar.unlard"r: pulsatil kan ak"m" ve shear stres, diyet de+i.kenlikleri (a."r" lipid, karbonhidrat), geçici stres ve katekolaminler, aktivite durumu ve hemodinamik de+i.iklikler, hormonal de+i.iklikler, ya.anan do+a ko.ullar" de+i.iklikleri, sigara, inflamasyon, hipoksi, sirkadiyen ritm de+i.iklikleri 63. Sa+l"kl" endotel hücrelerinde, bu etkilere kar." geçici, lokal veya sistemik normal fizyolojik de+i.iklikler meydana gelir ve hemen sonras"nda denge hali olu.ur. Fizyolojik stimuluslara yan"t olarak endotelde.u reaksiyonlar gerçekle.ir 63,64 : Oksidan moleküller (SO -, OH - ), litik enzimler (fosfolipaz, lipooksijenaz, siklooksijenaz, ksantin oksidaz, LDL oksidaz, NADH/NADPH oksidaz), ara.idonik asit ürünleri (PG I 2, TX A 2, lökotrienler), fibrinolitik inhibitörler (PAI-1), protrombotikler (doku faktörü, trombin), vazokonstriktörler (endotelin-1), büyüme stimulatörleri (PDGF, TGF-ß), multipl sitokinler (interlökinler, TNF-X), lökosit adezyon molekülleri (E ve P selektin, ICAM, VCAM). Yukar"da say"lan mediatörlere kar." endotelden hemen.u moleküller salg"lanarak vasküler dengenin devam" sa+lan"r 63,64 : Do+al antioksidanlar (E ve C vit, koruyucu enzimler), koruyucu faktörlerin enzimleri, ara.idonik asit ürünleri (PG I 2 ), fibrinolitik aktivatörler (t-pa, ürokinaz), antitrombotikler (trombomodülin, antitrombin III, von Willebrand faktör, PG I2, NO, TFPI, Protein C ve S), vazodilatatörler (NO, PG I 2 ), büyüme inhibitörleri (heparin-like glikozaminoglikan, hepatosit GF), koruyucu enzimler (Cu/Zn SOD, MnSOD, glutation peroksidaz, enos)

17 Fizyolojik yan"t moleküllerinin a."r"l"+" veya inhibe edici moleküllerin yetersizli+i ve bu dengesizli+in devam" halinde endotelde kronik bir disfonksiyon durumu olu.ur. Bu dengesizli+in nedeni olarak birçok faktör bilinmektedir. Hiperkolesterolemi, sigara, diyabet, ya.lanma, hipertansiyon, hiperhomosisteinemi, oksidan-antioksidan dengesinde bozulma bunlardan sadece birkaç"d"r. Kronik disfonksiyonlu endotelde ise membran depolarizasyonu ile hücre içi Ca ++ artar, makromoleküllere permeabilite artar, intimada okside LDL (Ox-LDL) birikimi olur, inflamatuar-fibroproliferatif atif cevap olu.ur, trombotik-antitrombotik k denge etkilenir. Endotel hücrelerinin dizili. ve.ekilleri bozulur, endotel hücresi hasar"/onar"m" dengesi etkilenir. Endotel tabakas"n" geçerek intimaya yerle.en LDL moleküllerinin oksidasyonu iki a.amada gerçekle.ir. Endotel hücreleri taraf"ndan modifiye LDL ye dönü.türülür daha sonra bu da makrofajlardan sal"nan lipooksijenaz, reaktif oksijen radikalleri ve malondialdehitin etkisiyle okside LDL ye dönü.ür 65,66. Monosit, T lenfosit ve düz kas hücrelerinin intimaya göçü ile Oxmetalloproteinazlar"n LDL içeren makrofaj-köpük hücreleri belirmeye ba.lar, matriks dengesi bozulur ve apoptozis geli.ir 67,68. ekil 2 de endotel disfonksiyon ile geli.en patolojik olaylar özetlenmi. nmi.tir: ekil-2: Endotel disfonksiyonu 69 : Endotelin, normal vasküler tonusun korunmas" runmas", antikoagülan, antiagregan, antiinflamatuar özellikleri tersine döner. (TF: Doku faktörü, TM: Trombomodülin, t-pa: Doku plazminojen aktivatörü, PAI-1: Plazminojen Aktivatör nhibitörü, ET-1: Endotelin, NO: Nitrik oksit, ICAM-1: ntersellüler adezyon molekülü, VCAM: Vasküler adezyon molekülü)

18 Kronik endotel disfonksiyonu durumunda özellikle vazokonstriksiyon, platelet adezyonu, platelet agregasyonu ve fibrin olu.umu daha kolayla.aca+"ndan, koagülasyona da meyil artar 56,70. b. Lökosit adezyon ve migrasyonu, köpük hücre Herhangi bir inflamatuar uyar" olmad"+"nda nötrofiller serbestçe e dola."r ve endotel ile etkile.meye girmezler. er. Buna kar."l"k monosit ve lenfositlerin damar duvar"n"n iki taraf"na do+ru dü.ük seviyede trafi+i vard"r. Kan ak"m"ndan göç eden en monositler doku ve organa özgü fonksiyonlar" onlar" olan makrofajlar" olu.tururlar. Lökositler endotele e selektinler arac"l"+" ile ba+land"+"nda, lökosit integrin reseptörleri endotel membran" mbran"nda bulunan platelet aktive edici faktör (PAF), endotel membran-ba+l" kemokinler veya lokal olarak sal"nan kemoatraktanlar ile aktive olur. Endotel üzerinde yerle..en interselüler adezyon molekülü (ICAM-1, ICAM-2) ile s"k" ba+ olu.turur. Yap".an lökositler, endotelin lüminal yüzeyinde hareket eder. Hücreler aras" birle.im yerine gelince baz" lökositler diapedez ile endotel hücreleri aras"ndan ekstravasküler dokuya ve oradan inflamasyon veya immun reaksiyon bölgesine hareket ederler. ekil-3: nflamatuar hücrelerin endotele adezyonu ve migrasyonu 69 : Oksidatif veya inflamatuar stres durumlarnda normalde endotel yüzeyinde bulunmayan adezyon molekülleri eri ve kemoatraktanlar aça çkarak inflamatuar hücrelerin endotele adezyonunu ve transendotelyal migrasyonuna neden olur

19 Endotelial hücreler inflamatuar aktivasyona u+rad"klar"nda selektinlerin, VCAM-1 ve ICAM-1 in ekspresyonundaki art". monositlerin adezyonunu art"r"r 71,72. Adezyon molekül ekspresyonu IL-1S ve tümör nekroz faktör-x (TNF-X) gibi proinflamatuvar sitokinlerle, IL-6 ya cevap olarak karaci+erden sentezlenen akut-faz az proteini CRP ile, proteaz aktive edici reseptör sinyalleriyle, Ox-LDL reseptör-1 (LOX-1) arac"l"+"yla al"nan ox-ldl ile veya CD40/CD40-ligand (CD40L ve CD154) etkile.mesiyle indüklenir 72. Bir kere yap".an monositler endotel hücreleri aras"ndan subendotelyal alana hareket ederler. Arteryel intimaya girdiklerinde makrofajlar" olu.tururlar ve SR-A, SR-B1, CD36, MARCO gibi çöpçü reseptörleri olu.tururlar ki bu reseptörler de modifiye edilmi. lipoproteinlerin fagositozunda rol oynar 73,74. Lipoprotein partiküllerinin fagositozu erken aterosklerotik lezyonlar"n karakteristik ristik özelli+i olan lipid yüklü makrofajlar" "n veya köpük hücrelerinin olu.mas"na neden en olur. Geli.mekte olan aterom plaklar"nda a köpük hücreleri, yap".m". lökositler için kemotaktik uyar"n"n devam"na, çöpçü reseptörlerin olu.umunda artmaya ve makrofaj ço+almas"na neden olan proinflamatuvar sitokinleri salg"lamaya ba.larlar. ekil-4: Köpük hücre olu3umu, düz kas hücre migrasyonu ve proliferasyonu 69 : Endotel geçirgenliinde artma sonucu u LDL subendotel intimada okside ve modifiye LDL formlarna dönü"türülür. Makrofaj yüzeyindeki çöpçü reseptörlere balanabilen bu formlar makrofajlar r içine alnarak köpük hücreleri olu"tururlar. Köpük hücreler lökositler için kemokinleri, makrofaj olu" lu"um ve geli"imi için proinflamatuvar sitokinleri ve mediadaki düz kas hücrelerin intimaya göçü ve aktivasyonu için büyüme faktörleri salglayarak aterom plann ilerlemesini salar

20 Aterom plaklar"n"n olu.umuna yard"mc" olan tek inflamatuar hücre makrofajlar de+ildir. Ayn" zamanda T hücreleri, dendritik hücreler ve mast hücreleri aterom pla+"nda toplan"rlar 75. VCAM-1 gibi bir adezyon molekülüne ba+lanma T hücresinin intimaya giri.ini kolayla. la.t"r"r. T hücresi arteryel intima içine girip Ox-LDL gibi bir antijen ile kar."la.t"+"nda aktive olur ve makrofaj aktivitesi üzerine etkili sitokinler salg"lar. Aktive olmu. T hücresi ile makrofaj aras"ndaki CD40/CD40L ba+lanmas" doku faktörünün (TF), matriks metalloproteinazlar"n (MMP), ve proinflamatuvar sitokinlerin sal"nmas"na neden olur, bu da inflamatuar cevab"n sürdürülmesini sa+ +lar. ekil-5: nflamatuar hücrelerin intimada olu3turdu6u immun reaksiyonlarar 93 :Makrofajlar, MHC snf II moleküllerine bal antijen parçalarn sunarlar. Bu antijen- MHC kompleksleri CD4+ T hücreleri tarafndan tann r. T hücreleri böylece aktive olup otokrin büyüme faktörlerinin üretimi, DNA sentezi, T hücre bölünmesi, sitokinlerin salnmas ve sitotoksik özelliklerin geli" "mesine neden olur.en önemli T hücre sitokini önemli vasküler aktivitesi bulunan gamma-interferondur. Gamma-interferon, makrofajlar uyaran temel sitokindir, düz kas proliferasyonunu düzenler. c. Lipid çekirde:ii olu@umu: Makrofajlar aterosklerotik lezyonun olu.mas"nda ba.role sahiptirler. Okside lipoproteinleri fagosite ederek içlerinde kolesterol biriktirir ve erken aterosklerozun tipik hücresi olan lipid dolu köpük hücrelerine dönü.ürler. Makrofajlar normal LDL yi s"n"rl" miktarda al"rlar, oysa modifiye LDL yi çöpçü ( scavenger ) reseptörleri arac"l"+"yla a."r" miktarda fagosite edebilmektedirler. Makrofaj içine al"nan LDL önce y"k"l"r, sonra tekrar estele. ele.tirilir ve ya+ damlac"klar" halinde depolan" lan"r. Bu, makrofaj köpük hücresine dönü.ünceye kadar devam eder. Kontrolsüz.ekilde okside LDL yi

21 fagosite eden köpük hücreler, LDL oksidasyonuyla olu.an lipid peroksidazlarla veya apoptozis yoluyla parçalanarak intimada ekstrasellüler lipid birikimine neden olurlar 67. Makrofaj Koloni Stimulan Faktör-1 (MCSF-1) gibi büyüme faktörlerinin tükenmesi, özellikle hücresel plaklarda büyük miktarlarda bulunan TNF-X ile birlikte, hücresel apoptozisi indükler 76. Bu arada endotelden, trombositlerden, makrofajlardan salg"lanan sitokinler ve büyüme faktörleri arac"l"+" ile mediadaki düz kas hücreleri de intimaya göç etmekte, burada prolifere olmakta ve bunlarda yüzeylerinde bulunan çöpçü reseptörler ile Ox-LDL'yi içlerine alarak köpük hücrelerine dönü.mektedirler. ntimada subendotel ba+ doku içerisinde apoptozise u+ram". köpük hücre kal"nt"lar", intimal matriks, ekstrasellüler lipid esterleri ve kolesterol lipid çekirde+i olu.turur 77. Çekirdek içindeki makrofajlar taraf"ndan olu.turulan doku faktörü (TF) ekspresyonu pla+"n özellikle arteryel lümene temas" oldu+unda yüksek trombojenitesini sa+lar. d. Fibröz K2l2f Aterosklerozun kompleks plaklar haline dönü.mesinde düz kas hücreleri önemli rol oynar. Mediada ilk replikasyon ekstrasellüler depolardan sal"nan fibroblast büyüme faktörünün temel izoformu (bfgf) taraf"ndan ba.lat"l"r. Daha sonra gerçekle.en göç ve devam eden proliferasyon damar yüzeyindeki aktive trombositlerden, infiltre etmi. olan monositlerden ve belli safhalarda damar endotel tabakas" ve düz kas hücrelerinin kendilerinden sal"nan trombosit kaynakl" büyüme faktörü (PDGF) taraf"ndan uyar"lmaya ba+l"d"r 58. Düz kas hücreleri, subendotelyal aral"+a göç edip bölünürler ve ekstrasellüler matriksi sentezlerler. Düz kas hücrelerinin birikimi, hücre ço+almas" ile ölümü aras"ndaki dengeye ba+l"d"r. Plaktaki düz kas hücreleri apoptozisle ölme e+ilimi ta."r ve plak kapsüllerinin ço+u asellülerdir. lerlemi. aterosklerotik pla+"n önemli k"sm"n" hücre d"." matriks k"sm" olu.turur. Düz kas hücrelerinden fazla miktarda kollajen üretimini sa+layan uyar"lar; PDGF ve TGF-ß d"r. Hücre d"." matriksin birikimi de matriks moleküllerinin biyosentezinin matriks metalloproteinazlarla (MMP) dengesine ba+l"d"r. Hücre d"." matriksin MMP lerle y"k"m"ndan ortaya ç"kan makromoleküller de, düz kas hücrelerinin media tabakas"ndan intimaya göç etmesine neden olur. Ba+ dokusu elemanlar", lümene do+ru büyüme gösteren köpük hücreleri ve ekstrasellüler lipidden olu.an 'lipid çekirde+ini endotelyal yüzeyden ay"ran fibröz bir.apka olu.ur 68,78,79 (ekil-6)

22 Fibröz kapsül olu..umu ile lipid çekirdek, fiziksel olarak endotelyal yüzeyden ayr"lm".t"r ve plak stabilize olmu.tur; ancak bunun bedeli arter lümeninin daralmas"d"r. Olu.an plaklar, IFN-] yolu ile düz kas hücre proliferasyonunu düzenleyen T lenfositleri de içerir. Plaklarda bulunan CD40 (+) T lenfositler, makrofajlarla etkile.erek aktivasyon, sitokin ekspresyonu, doku faktör ekspresyonu ve metalloproteinaz üretimine yol açar. Makrofajlar salg"lad"klar" matriks metalloproteinazlarla (kollajenaz gibi) fibröz k"l"f"n zay" "flamas"na yol açarken, lenfositler de salg"lad"klar" IFN- ] ile fibröz k"l"f"n sentezini bozmaktad" ozmaktad"rlar. ekil-6: Aterosklerotik plak matürasyonu 69. Olgun aterosklerotik plakta elastin ve kollajen içeren ekstrasellüler matriksten olu" u"an fibröz kapsül mevcuttur. Fibröz kapsül altnda makrofajlar, köpük hücreleri, apoptotik hücre kalntlar ve ekstrasellüler lipid birikiminden olu"an lipid çekirdek bulunur. IEL: 4nternal elastik lamina, MFC: Makrofaj köpük hücre, ROS: Reaktif oksijen e. Aterotromboz: Ateroskleroz ve arteryel sistemdeki olu.turdu+u lezyonun klinik manifestasyonlar"na ve anatomik progresyonuna hemen her zaman an trombozis e.lik etmektedir (intralümen, intraplak). Aterotrombotik plaklar"n ana komponentleri 80 : Konnektif doku-ekstrasellüler matriks içeri+i; kollajen, proteoglikanlar ve fibronektin elastik fibriller; Kolesterol kristalleri, kolesterol esterler ve fosfolipidler;

23 Monositlerden olu. lu.mu. makrofajlar, T- lenfositler ve düz kas hücreleri; Trombotik materyal; trombositler ve fibrin depolanmas" Farkl" plaklarda bu komponentler de+i.en oranlarda meydana gelmi. mi.tir ve lezyonlara oldukça geni. bir spektrumda heterojenite sa+lamaktad"r. Bu komponentler primer olarak intimay" etkilemekte ekte fakat media ve adventisyada da vasa vazorumlar" zorumlar"n geli.imi dahil sekonder de+i.iklikler kler olmaktad"r 81. Ateroskleroz komplikasyonlar"n"n %70 ini plak rüptürü ve üzerinde geli.en trombüs olu.turur Plak rüptürünü tetikleyen iki mekanizma a vard"r: Birincisi; fiziksel kuvvetler ile ili..kili olup ve s"kl"kla fibröz kapsülün en ince, köpük hücreleri ile yo+un olarak infiltre olmu. mu., daha sonra zay"flam". yerinde olmaktad" d"r. Rüptüre olmaya hassasiyet birçok faktöre ba+"ml" bulunmu.tur; çevresel duvar stresi veya kapsül yorgunlu+u, lokalizasyonu, onu, büyüklü+ü ve ateromatöz lipid nüvenin n muhtevas" ve kan ak"m" karakteristikleri, özellikle pla+"n proksimal yüzüne ak"m"n etkisi (ak"m.ekli ve plakla yapt"+" aç"). kinci mekanizma; plak içerisindeki aktif mekanizman" nizman"n yol açt"+" rüptür. Makrofajlar ve mast hücreleri ekstrasellüler matriksi fagositoz ve salg"lad"klar" proteolitik enzimler ile parçalayabilmektedir. Plazminojen aktivatörleri ve MMP gibi enzimler, hücresel ekstrasellüler matriksin komponentlerini parçalarlar. rlar. Fibröz kapsülü zay"flatarak rüptür olmaya predispozisyon yarat"rlar. Plak erozyonu, plak içi hemoraji, plak kalsifikasyonu, damar stenozu ve anevrizma aterosklerozun di+er komplikasyonlar"d"r. ekil-7: Aterosklerotik plak rüptürü(solda) ve erozyonuna (sa6da) neden olan mekanizmalar

24 Aterotrombozun Patolojik/Klinik Evrelemesi: Stary taraf"ndan, plak progresyonu patolojik/klinik olarak 5 evreye ayr"lm".t"r. Tablo 2: Aterosklerotik lezyonlarn patolojik/klinik klasifikasyonu (AHA tarafndan önerilmektedir) 85,86 : Terminoloji ve Temel lerleme Esas Büyüme En Erken Klinik Histoloji Evreleri Mekanizmalar2 Ba@lang2ç korelasyon Tip I lezyon (ba@lang2ç) zole makrofajlar, nadir köpük hücreleri Evre I (Tip I+II+III) Tip II lezyon (ya:l2 çizgi) 4ntrasellüler lipid birikimi Köpük hücreler artm"., nadir düz kas hücresi lipid birikimi, T lenfositler Tip III lezyon (geçi@) Ekstrasellüler lipid birikimi Tip II de+i.iklikler ve küçük ekstrasellüler lipid birikimleri Tip IV lezyon (aterom) Lipid çekirdek olu"umu Ekstrasellüler lipid artm"., Asellüler lipid havuzlar" ve etraf"nda inflamatuar hücreler, düz kas hücreleri ve ba+ dokusu mevcut. Plak içi damarlanma ba.lam". Tip V lezyon (fibroaterom) Fibröz kapsül olu"umu, lümen daralmas Va: Lipid çekirdek üzerinde ince fibröz k"l"f, damarlanma belirgin Vb: Kalsifik plak (Tip VII) Vc: Fibrotik plak (Tip VIII) Tip VI lezyon (komplikasyonlu) Aterom veya fibroateromun rüptürü, fissürle.mesi, erozyonu, ülserasyonu veya plak içi kanama sonucu olu.ur. Trombüsün t"kay"c"l"+"na göre klinik tablo olu.ur. Evre II (Tip IV+Va) Evre III (Tip VI- Evre II lezyonda t"kay"c" olmayan komplikasyon) Evre IV (Tip VI- Evre II lezyonda t"kay"c" komplikasyon) Evre V (Tip Vb ve Vc lezyonlar, Evre III ve IV lezyonlar"n hasar onar"m" veya trombüs organizasyonu ile olu.ur. Evre IV lezyonlara göre daha stabildir.) Esas olarak lipid birikimine ba+l" olarak büyüme Düz kas ve kollajende h"zlanm". art". Trombüs olu.umu ve hematom 1. dekad 3. dekaddan sonra 4. dekaddan sonra Sessiz, klinik bulgu vermez Sessiz olabilir ancak komplike ise veya lümen daralmas" ileri ise a.ikar klinik belirtiler olu.ur

25 2.KARDYOVASKÜLER RSK FAKTÖRLER: Ateroskleroz yayg"n bir hastal"k olup bütün orta ve büyük boy arterleri tutabilir. Geli.imi çocukluk ya.lar"ndan itibaren ba.layan bu hastal"k erken dönemde damar lümenini t"kamad"+" için bulgu vermez. Klinik bulgular plak iyice geli.ip komplike hale geldikten sonra erkekte dört, kad"nda be.inci dekaddan sonra ortaya ç"kar. Ateroskleroza yol açan karma."k mekanizmalar konusunda bilgimiz giderek artmaktad"r. Günümüz bilgilerine göre, ateroskleroz belli bir genetik altyap" ve riske sahip ki.ilerde çevresel risk faktörlerinin etkisiyle ortaya ç"kmaktad"r. Eskiden san"ld"+" gibi kaç"n"lmaz dejeneratif bir hastal"k de+il; önlenebilir, ba.lam".sa durdurulabilir ve hatta geriletilebilir bir hastal"kt"r. Yirminci yüzy"lda yap"lan çok say"da çal".ma, ateroskleroza yol açan etkenleri tan"mlam".t"r y"l"nda Adolph Windaus isimli Alman kimyager taraf"ndan, insan aortundan elde edilen aterosklerotik plaklar"n normal aorta göre kat daha fazla kolesterol içerdi+inin gösterilmesiyle yüksek kolesterolün ateroskleroz risk faktörü olabilece+i dü.ünülmü.; üç y"l sonra Rus patolog Nikolai Anitschkow yüksek kolesterollü diyetle besledi+i tav.anlarda hiperkolesterolemi geli.ti+ini ve bu hayvanlarda ciddi ateroskleroz görüldü+ünü bildirmesiyle kolesterol-ateroskleroz ili.kisi kuvvetlenmi.tir 87. Epidemiyolojik alanda t"p tarihinin en büyük çal".malar"ndan biri olan Framingham Kalp Çal".mas"nda 88, Framingham halk" aras"ndan seçilen 5000 in üzerinde gönüllü kat"l"mc"n"n ya.am tarzlar" ve t"bbi özellikleri ileriye dönük olarak incelenmi. ve aterosklerotik majör risk faktörleri tan"mlanm".t"r. Bu çal".madan elde edilen veriler, diyetin ya+ içeri+inin kardiyovasküler hastal"k geli.imiyle ili.kili oldu+unu göstermi.; LDL kolesterolün olumsuz, HDL kolesterolün ise olumlu etkileri oldu+u belirtilmi.tir. Her çal".mada ve çok de+i.kenli analizde kesin risk faktörü olarak beliren faktörler, majör risk faktörü olarak kabul edilmi. kardiyovasküler hastal"klardan korunmada ön planda bunlar hedef al"nm".t"r. Bu klasik risk faktörleri a.a+"da s"ralanm".t"r:

26 NCEP ATP III Koroner Arter Hastal2:2 Risk Faktörleri 17 : a. Lipid risk faktörleri: LDL, trigliserid, non-hdl yüksekli+i, aterojenik dislipidemi, HDL dü.üklü+ü b. Nonlipid risk faktörleri:» Modifiye edilebilen risk faktörleri» Hipertansiyon» Sigara» Diyabetes Mellitus (KAH e.de+eri)» Fazla kilo/obezite» Fiziksel inaktivite» Aterojenik diyet» Modifiye edilemeyen risk faktörleri» Ya.» Erkek cinsiyet» Ailede erken koroner hastal"+" öyküsü a. Lipid risk faktörleri: Dola."mdaki lipoprotein fraksiyonlar 5 grupta incelenir. Bunlar, yüksek dansiteli lipoprotein (HDL), dü.ük dansiteli lipoprotein (LDL), orta dansiteli lipoprotein (IDL), çok dü.ük dansiteli lipoprotein (VLDL) ve.ilomikronlard"r. LDL, en çok kolesterol, VLDL ve.ilomikronlar da ço+unluk trigliserid ta."rlar. Çap" en dü.ük olan HDL ve LDL dir. Çap" en büyük olan ise.ilomikronlard"r 89. Yap"lar"nda fonksiyonel aç"dan önemli olan apoproteinler vard"r. Barsak ve karaci+erde sentezlenirler. Serum total kolesterol yüksekli+i ile HDL kolesterol dü.üklü+ü koroner arter hastal"+" için ba+"ms"z majör risk faktörleridir 90,91. Endotel disfonksiyonunun ba.lamas"nda ve devam"nda lipoproteinlerin rolü vard"r. Serum lipoproteinlerinden.ilomikronlar molekül yap"lar"ndaki büyüklük nedeni ile LDL gibi damar duvar"ndan geçemezler, aterogeneze katk"da bulunmazlar. ilomikron art"klar" ve VLDL art"klar" ise k"smen etkilidir. En önemli aterogenetik lipoprotein ise LDL dir 92,93. Bunda küçük çapl" olmas"ndan dolay" bu molekülün intimaya girebilmesi, birikmesi ve modifikasyonu etkilidir. LDL karaci+erden di+er dokulara kolesterolü ta."r. LDL yüksekli+i damar duvar"nda

27 kolesterolden zengin aterom pla+" olu.umu ve geli.iminde ba.ta say"lan sorunlu etkenlerdendir. Y"llar boyunca LDL nin esas fonksiyonunun arter duvar"nda kolesterol depozisyonu oldu+u dü.ünülmü.tür. Ancak son zamanlarda LDL nin proinflamatuar bir ajan oldu+u bulunmu.; aterosklerotik lezyonun en önemli belirtisi olan kronik inflamatuar cevab" harekete geçirdi+i gösterilmi.tir 94. Yüksek LDL seviyeleri aterosklerozun tüm evrelerinde rol almaktad"r; endotel disfonksiyonu, plak formasyonu ve büyümesi, karars"z plak, plak y"rt"lmas" ve tromboz. Plazmada yüksek LDL kolesterol seviyelerinin mevcudiyeti LDL partiküllerinin arter duvar"nda retansiyonunun artmas"na, oksidasyonuna ve çe.itli inflamatuar mediyatörlerin sekresyonuna neden olur 95. Bu olaylar"n bir sonucu Ox-LDL taraf"ndan endotel hücre fonksiyonlar"n"n bozulmas" ve bunun sonucunda nitrik oksid üretiminin azalmas"d"r. Yüksek LDL kolesterol seviyelerinin tedavi edilmesi asetilkoline kar." normal vazodilatör cevab"n geri dönmesine sebep olur 96,97. LDL ayr"ca düz kas hücrelerinin güçlü bir mitojenidir 61. Serumda ölçülen LDL kolesterol yüksekli+i koroner kalp hastal"+" için major bir risk faktörüdür. Tedavi ile LDL kolesterolün dü.ürülmesinin kardiyovasküler morbidite ve mortaliteyi azaltmas" bunun en iyi kan"t" olmu.tur.hem primer hem de sekonder koruma çal".malar"n"n toplu sonuçlar" kolesterol dü.ürücü tedavinin koroner kalp hastal"+" riskini azaltt"+"n" göstermi.tir den itibaren statinler ile yap"lan be. majör çal".ma yay"nlanm". tüm bu çal".malar majör koroner olaylarda ve total mortalitede belirgin bir azalma göstermi.tir 24, Bu çal".malar kolesterol dü.ürücü tedavinin koroner kalp hastal"+" riskinin azalt"lmas"nda güvenli ve etkili bir tedavi oldu+unu ortaya koymaktad"r. Ayr"ca pek çok çal".ma LDL seviyelerinde belirgin azalman"n koroner lezyon propresyonunu yava.latt"+"n", baz" vakalarda ise regresyonu ba.latt"+"n" saptam".t"r 22,103. Kolesterol düzeyi ne kadar yüksekse, koroner arter hastal"+" riski o kadar yüksektir. Plazma total kolesterolünde %10 luk dü.me, koroner arter hastal"+" riskinde %20 azalmaya neden olur. Hipertrigliseridemi (Trigliserid >200 mg/dl), dü.ük HDL (erkeklerde <40 mg/dl, kad"nlarda <45mg/dL), total kolesterol/hdl oran"n"n 5 den büyük olmas" koroner arter hastal"+" riskini art"r"r 17,

28 Trigliseridden zengin lipoproteinlerin art"." ile koroner kalp hastal"+" aras"ndaki ili.ki uzun y"llar gözard" edilmi., ancak son zamanlarda serum trigliserid yüksekli+inin koroner kalp hastal"+" için ba+"ms"z bir risk faktörü oldu+u yönünde yeterince kan"t elde edilmi.tir 91. Epidemiyolojik çal".malar hipertrigliseridemi çok yüksek serum trigliserid düzeylerinin de+il hafif ve orta derecede yüksek ( mg/dl) trigliserid düzeylerinin koroner hastal"k için önemli risk olu.turabilece+ini göstermi.tir 5. TG>200mg/dL oldu+unda ikinci bir hedef, non HDL kolesterol düzeyidir. Non HDL kolesterol için tesbit edilen hedef de+er LDL kolesterol+30 dur 105. LDL kolesterol, trigliserid seviyesi<400mg/dl iken total kolesterol ile ileri derecede korrelasyon gösterir, fakat daha hipertrigliseridemik vakalarda bu korrelasyon bozulurken, non HDL kolesterol bütün trigliserid seviyelerinde total kolesterolle yüksek korrelasyon gösterir 106. Kanda total kolesterol ve LDL düzeyleri yükseldikçe kardiyovasküler risk artar. HDL ise KAH için negatif bir risk faktörü olup düzeyi ne kadar yüksekse risk o kadar dü.üktür 105. b. Nonlipid Risk Faktörleri: Modifiye edilebilen risk faktörleri:» Hipertansiyon:Hipertansiyonun koroner olaylara neden olu.undaki olas" mekanizmalar, bozulmu. endotel fonksiyonu, endotel lipoprotein geçirgenli+inin art".", artm". oksidatif stres, akut plak rüptürünü tetikleyen hemodinamik stres, artm". miyokardiyal duvar stresi ve artm". miyokardiyal oksijen ihtiyac"n" içerir. Kronik hipertansiyonda zaman içinde NO azal"r, ET-1 artar, Anjiotensin-II artar (LOX-1 reseptör upregulasyonu). Ox-LDL art"." ve endotele yap".ma kolayl"+" (LOX-1 reseptör upregulasyonu) geli.ebilir. Sonuçta da endotel disfonksiyonu tetiklenir. Ani tansiyon de+i.imlerinin sonucu olan oksidatif stres s"ras"nda hücre içine giren Ca ++ ile ba.layan y"k"c" biyokimyasal olaylar s"ras"nda serbest radikaller ile endotelin-1 artar ve endotel hücreleri yan"nda, düz kas hücreleri ve monositlerde de disfonksiyon geli.ir 107.» Sigara: Kronik tütün kullan"m"nda HDL düzeyinde dü.me, CRP düzeyinde artma, fibrinojen konsantrasyonunda artma, sekonder polistemi ve kan viskozite art"." (kan ak"m"nda yava.lama ve hidrostatik bas"nçta artma ile damar frajilitesinde artma) sonucunda endotel disfonksiyonu geli.ebilmektedir 108. En önemli düzeltilebilir risk

29 faktörlerinden olan sigara, ülkemizdeki yayg"n kullan"m" nedeniyle özel bir önem ta."maktad"r. TEKHARF çal".mas"na göre Türk erkeklerinin %60 ", kad"nlar"n"n %20 si sigara kullanmaktad"r 5. Türk kad"nlar"n"n sigara tüketimi de giderek artmaktad"r. Çok say"da epidemiyolojik çal".ma sigara içenlerde ölümcül koroner olaylar"n %70 artt"+"n" göstermi.tir. Ayr"ca nonfatal koroner olaylar da sigara kullananlarda iki ila dört kat daha fazla görülür 108. Pasif içicili+in de koroner riski art"rd"+" gösterilmi.tir.» Diyabetes Mellitus: Diyabet KAH e.de+eri olarak görülmektedir. Diabetle ili.kili olarak oksidatif stres ile süperoksid art".", TGF- S art"." (bunu art"." ile de TNF- X da artma, PAI-I de artma ve hepatosit büyüme faktöründe azalma), glikasyon son ürünlerinde artma, heksozamin yolu aktivasyonu ile osteopontin ekspresyonu art".", endotelial antiproliferatif moleküllerde azalma (NO, PGI2), TNF-X art".", vasküler endotelial büyüme faktörü art"." (anjiogenez aktivasyonu), TX A 2 ve PGI 2 de artma ve adezyon moleküllerinde artma izlenir. Bu de+i.iklikler sonucunda da fibrinolitik aktivitede azalma olu.abilir. Diabetes mellituslu hastalarda, lipoprotein düzeyleri, örne+in LDL kolesterol düzeyi anormal olmayabilir. Ancak lipoproteinler glikolize oldu+u için fonksiyonlar"nda anormallikler meydana gelir. Gerek insüline ba+"ml", gerek ba+"ml" olmayan diyabetin önemli bir koroner risk faktörü oldu+unu gösteren çok say"da epidemiyolojik çal".ma vard"r 109.» Fazla kilo/obezite: Obezitede adiposit hücreleri art"."na ba+l" olarak; a) Kronik TNF-X art"." (pentoxifillin ile inhibe), b) PAI-I art".", c) Doku faktörü art"." (Faktör VII aktivasyonu prokoagulan etki), d) Büyüme faktörlerinde artma (TGF-S), e) Multiple sitokin art".", f) Hormonlarda artma (insüline rezistan), g) Hemostatik gen ekspresyonunda artma, h) Leptin art"." (Trombositlerdeki leptin reseptörü aktive olur, trombomodulin ekspresyonu azal"r, ADP ile sinerjik etki) ve HDL hiperkatabolizmas" ile hipertrigliseridemi geli.ir ve sonuçta fibrinolitik aktivite azal"r.» Fiziksel naktivite: Egzersiz, kilo ve kan bas"nc"ndaki azalmadan ba+"ms"z olarak HDL kolesterolü yükseltir, trigliseridleri ve insülin direncini azalt"r. Egzersizin endojen opioidlerin salg"lanmas"yla ili.kili olarak öfori verici bir etkisi vard"r. Optimal yarar sa+lamak için gerekli olan egzersiz düzeyi konusunda tam bir görü. birli+i yoksa da yaln"zca yüksek risk ta."yan aterosklerotik hastalar için de+il, sa+l"kl" ya.ama

30 yönelik önerilerin bir parças" olarak da "l"ml", düzenli egzersiz program"n"n uygulanmas" önerilmektedir. Prospektif epidemiyolojik çal".malar sedanter ya.am biçiminin, koroner arter hastal"+" riskini artt"rd"+"n" güçlü bir.ekilde göstermi.tir 110.» Aterojenik Diyet: Lyon Diyet Kalp Çal".mas" alfa-linoleik asitten zengin olan Akdeniz tipi diyet ile bat" tipi diyeti kar."la.t"rm".t"r ve geleneksel risk faktörlerinde belirgin de+i.iklik olmaks"z"n tekrarlayan koroner olaylarda % 65 risk redüksiyonu saptam".t"r 111. Bu kazançlar"n aç"klamas" olarak öne sürülen mekanizmalar antioksidan, antiinflamatuar ve antitrombosit etkilerdir. Doymu. ya+, kolesterol ve sodyumdan dü.ük, tekli doymam". ya+, meyve, sebze ve bal"ktan zengin diyetin bu belirgin ve ba+"ms"z yarar", aterojenik diyetin ayr" ve modifiye edilebilir bir risk faktörü oldu+unu göstermektedir 115. STARS Çal".mas" 112 ve Ya.am Tarz" Kalp Çal".mas" 113 gibi dü.ük ya+ diyetleri ile yap"lan çal".malarda LDL kolesterol dü.ürülmesi ile yeni veya ilerleyen koroner darl"klarda azalma saptanm".t"r. Oslo Diyet Kalp Çal".mas" sigara kullan"m"n"n b"rak"lmas" ve doymu. ya+lardan dü.ük diyet tüketiminin reinfarktüs oranlar"n" belirgin oranlarda dü.ürdü+ünü göstermi.tir 114. Modifiye edilemeyen risk faktörleri:» Ya@: Koroner kalp hastal"+" insidans" ve prevalans" ya. ile artar, böylece ya. en önemli risk faktörü olarak dü.ünülebilinir 115. Aterosklerozun erken lezyonlar"n"n çocukluk ça+"nda ortaya ç"kmas"na ra+men koroner kalp hastal"+"ndan ölüm oran" ile belirlenen klinik olarak a.ikar hastal"+"n görülmesi ileri ya.larda, her dakadda artar. Örne+in 40 ya."ndan 60 ya."na kadar myokard infarktüsü insidans"nda 5 kattan fazla art". vard"r. Erkeklerde 45 ya., kad"nlarda 55 ya. üzeri koroner kalp hastal"+" için güçlü bir risk faktörüdür 116.» Cinsiyet: Erkekler ateroskleroza kad"nlardan çok daha fazla e+ilimlidirler. Kad"nlar menopoza kadar, hastal"k yapan ileri aterosklerozdan bir miktar korunurlar ki, diyabet veya az görülen (olas"l"kla ailesel) hiperlipidemi formlar" veya ciddi hipertansiyon gibi predispozan durumlar olmad"+" sürece premenopozal kad"nda myokard infarktüsü nadirdir. Erkeklerdeki koroner kalp hastal"+" insidans" oranlar", 10 ya. daha ya.l" olan kad"nlar ile ayn"d"r ya.lar" aras"nda koroner kalp