2013: 3 1. Dr. Fatih Demirkan. Dokuz Eylül Üniversitesi Hematoloji Bilim Dalı, İzmir, Türkiye e-posta:

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ 2013: 3 1 Dr. Fatih Demirkan Dokuz Eylül Üniversitesi Hematoloji Bilim Dalı, İzmir, Türkiye e-posta: faith.demirkan@deu.edu.tr Anahtar Sözcükler Multiple miyelom, Relaps Refrakter RELAPS MULTİPLE MİYELOMDA TEDAVİ ÖZET Yeni tedavi ajanları olan talidomid, bortezomib, ve lenalidomidin konvansiyonel ajanlarla kombinasyonuna dayanan tedavi rejimleri ile relaps/ refrakter miyelomlu hastaların sağkalım oranlarında belirgin düzelmeler görülmüştür. Ancak çoklu ajanlara dirençli hastalarda sağkalım 9 ayı geçememektedir. Daha önceki tedavilerle alınan yanıtın süresi ve kalitesi önemlidir. Otolog transplant uygulanan hastalarda progresyonsuz sağkalım 18 ay ise, relaps sonrası tekrar yüksek doz tedavi ile transplant uygulanabilir. İlk sıra tedaviden 6 ay sonra nüks gösteren hastalar aynı tedavi rejimi ile tekrar tedavi edilebilirler. Daha önceki tedavilere ait toksisiteler, hasta ile ilgili yaş, performans, kemik iliği rezervi, renal fonksiyon gibi özellikler tedavinin seçiminde ve ilaç dozlarının ayarlanmasında dikkate alınmalıdır. GİRİŞ Multiple miyelom (MM) önemli derecede immünosupresyon ve çeşitli organ disfonksiyonlarına yol açan monoklonal plazma hücrelerinin kontrolsüz proliferasyonu ile karekterize bir hematolojik neoplazidir. İlk sıra antimiyelom tedavisine alınan yanıtlara ve uzun süreli remisyonlar elde edilmesine rağmen, tam yanıt (TY) elde edilenler de dahil olmak üzere hastaların büyük çoğunluğunda hastalık nüksü olur. Kurtarma tedavileri ile ikinci ve daha fazla sayıda yanıtlar alınabilir, fakat her nüks daha agresiftir ve her tedavi ile elde edilen remisyon süresi daha kısadır (1) ve sonuçta hastalık tedaviye dirençli hale gelir. Hem lenalidomid hem de bortezomibe refrakter olan hastalarda 101

2 :3 1 medyan progresyonsuz sağkalım (PSK) ve tüm sağkalım (TSK) sırasıyla 5 ve 9 aydır (2). Relaps/refrakter hastalık kategorisinde 3 grup hasta tanımlanabilir: İlk grup hastada ilk yanıt alınan başarılı tedavinin ardından hiçbir tedavi almayan bir hastada hastalığın nüksü söz konusudur. Relaps hastalık, serum veya idrar M proteininde %25 artışı veya serum M proteinde 0.5 g/dl artış olarak tanımlansa da (3), sadece biyokimyasal relaps sistemik kemoterapiyi gerektirmez. Hastaların çoğu klinik bulgular belirginleşinceye kadar yakın takip edilirler, fakat hastalığın CRAB (calcium, renal, anemia, bone) kriterlerinde tanımlanan organ bozuklukları sınırlarına tekrar varması beklenmez. İkinci kategori, devam eden bir tedavi sırasında veya bir tedavinin bitiminden sonra 60 gün içinde nüks olan hastaları kapsar. Bu spesifik bir tedaviye refrakter relaps olarak (alkilleyici, lenalidomid veya bortezomib refrakter, v.s.) adlandırılabilir. Bir tedaviye dirençli hastalık diğer bir tedaviye yanıt verebilir. Son grup ise tedaviye primer refrakter hastaları temsil eder. Bu hastalar arasında tedaviye başlangıçtan itibaren dirençli oldukları halde daha az saldırgan hastalık seyri gösterenler de vardır. Relaps hastalık özellikleri ve tedavi amaçları: Yeni tanı miyelomda, transplant temelinde konvansiyonel ve yeni ajanlarla yapılan tedaviler ile yanıt derinliği ve sağkalım arasında korelasyon olduğu kabul edilmektedir (5-8). Otolog transplantasyona uygun olmayan yeni tanı miyelom hastalarında da tam yanıtın yaşam süresine olumlu etkisinin olduğu gösterilmiştir (9). Nüks hastalıkta tam yanıtın sağ kalım üzerine etkisi daha tartışmalıdır. Hastalığın kontrolünün mü (PSK) veya tedavi ile elde edilen yanıtın derinliğinin mi (TY) önemli olduğu, henüz belirsizdir. Bununla birlikte son yayınlar iyi yanıt kalitesinin sağ kalım ile ilişkisini göstermektedir (10,11). Relaps hastalıkta tedaviye karar vermeden önce hastalıkla, hasta ile ve tedavi rejimi ile ilgili özellikler gözden geçirilmelidir (Tablo1). İlk yanıtın süresi önemlidir. 6 aydan kısa süren yanıtlarda, >12 ay devam eden yanıtlara göre verilecek tedaviye alınacak yanıtın süresinin daha kısa olması beklenmelidir. Hızlı progresyon veya agressif relaps gösteren hastalar ile indolan yavaş progresyon gösteren hastalar ayırt edilmelidir. Örneğin daha önce proteazom bazlı bir tedaviyi takiben otolog transplant yapılan ve indolan bir relaps gösteren hasta tek ilaçlı bir tedavi rejimi (ör: immunomodülatuvar ajan) için iyi bir aday olabilir. < 6ay remisyon süreli bir hasta ise muhtemelen bir kombinasyon tedavisinden faydalanabilecektir. Del17p gibi genetik yüksek risk faktörlerinin bulunması da hastalığın agresif seyrini öngöreceğinden kombinasyon tedavilerinin uygulanmasını gerektirir. İlk remisyon, hastaların en iyi hayat kalitesini yaşadıkları dönemdir. Relaps sonrası tedaviye karar verirken etkinlik ve toksisite dengesi iyi gözetilmelidir. Hastanın nüksdeki performansı dikkate alınmalı, agressif bir tedaviyi tolere edip edemeyeceğine karar verilmelidir. Kök Hücre Transplantasyonu Otolog kök hücre nakli (OKHN) başlangıçta transplantasyon yapılmayan hastalar için relapsda uygun bir tedavi opsiyonu oluşturabilir. Konvansiyonel indüksiyon tedavileri uygulanarak transplantasyonun ilk sıra veya relaps hastalıkta uygulandığı bir çalışmada, erken transplantasyon PSKʼı, belirgin

3 RELAPS MULTİPLE MİYELOMDA TEDAVİ 103 şekilde uzattığı halde tüm sağ kalım yönünden nüks halinde yapılan transplantasyona üstünlük göstermemiştir (12). Ayrıca ilk sıra transplantasyon sonrası uzun süreli bir remisyon elde edilmişse, elde yeterli kök hücre varsa, ve hastanın yaş, komorbiditeler ve performans olarak kontrendikasyonları yoksa ikinci bir OKHN seçeneği olabilir (13-16). Genel olarak ilk sıra transplant prosedürüne 18 ay PSK şeklinde ile iyi yanıt alınan hastalara ikinci bir otolog transplantasyon önerilmektedir (17-19). Bununla birlikte OKHN, ağır tedavi görmüş ve hematolojik rezervi azalmış bir grup hastada hematopoezi tekrar tesis etmek yolu ile hastalık durumunu biraz düzelttikten sonra ek sitotoksik veya deneysel tedavi uygulama şansı da verebilir. Relaps miyelom tedavisinde allojeneik transplantın kullanılması sınırlı klinik fayda sağlayacak bir stratetejidir. Hastaların önemli bir bölümü ağır graft versus host hastalığı veya relaps geliştirirken uzun süreli hastalıksız sağkalım (HSK) %10-20 civarındadır (20,21). Sitogenetik ile biyolojik olarak kötü risk grubunda tanımlanmış hastalar da dahil olmak üzere çok az hasta allojeneik transplant ile iyileştirilebilir (22). Relaps Multiple Miyelom için Tedavi Yaklaşımları İlk indüksiyon tedavisine dirençli olmayan hastalar (tedaviden >6 ay sonra relaps olan hastalar) ilk indüksiyon tedavisinde kullanılan rejim ile tedavi edilebilirler (23). Yeni tedavi ajanları olan talidomid, bortezomib, ve lenalidomidin konvansiyonel ajanlarla kombinasyonuna dayanan tedavi rejimleri relaps/refrakter miyelomlu hastaların tedavisinde de etkilidirler. İyi tolere edilirler ve kullanılmaları ile birlikte 5 ve 10 yıllık sağkalım oranlarında belirgin düzelmeler görülmüştür (24,25). Talidomid Talidomid tek başına medyan yanıt süresi ay olan %30ʼluk kısmi yanıt (KY) oranları sağlar ve yanıt oranı eş zamanlı deksametazon eklenmesiyle artar ve %45ʼe ulaşan yanıt oranları elde edilebilir (26). Benzer yanıtlar TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ Tablo 1. Relaps/ Refrakter Hastalıkta Tedavi Seçimini Etkileyen Faktörler Hastalıkla ilgili faktörler Daha önceki tedavilerle alınan yanıtın süresi ve kalitesi Hastalığın saldırganlığı: yaygın kemik hastalığı, ekstramedüller hastalık, plazma hücreli lösemi, artmış B2MG, azalmış albümin, sitogenetik anomaliler FISH veya sitogenetik profil ( t (4;14) veya del17p) Hasta ile ilgili faktörler Daha önceki tedavilere ait toksisiteler (periferal nöropati, tromboembolik olay, kümülatif miyelosupresyon) Diğer hasta koşulları: Yaş, performans, kemik iliği rezervi, renal fonksiyon.. Tedavi rejimi ile ilgili faktörler Daha önce kullandığı ilaçlar (relaps veya refrakter hastalık) Rejimin toksisitesi (tek ilaç veya kombinasyon tedavisi mi uygulanacak) Tedavinin uygulama şekli (oral veya intravenöz) Daha önce transplant uygulanıp uygulanmadığı

4 :3 1 başlangıçta lenalidomid veya talidomid tedavisi alan hastalarda da elde edilebilir ancak halen lenalidomid tedavisi altında iken progresyon gösteren hastalarda yanıt oranları (%10-15) daha düşüktür (27-28). İlk çalışmalarda daha önce ağır ve çoklu tedavilere maruz kalmış hastalarda mg/ gün dozlarında kullanılmasına rağmen, sedasyon, tromboemboli ve periferal nöropati yan etkileri sebebiyle bugün 200 mgʼı geçen dozlar genellikle kullanılmamaktadır. Bir çalışmada talidomid 100ʼe karşı 400 mg dozunda kullanılmış; iki grup arasında TSK yönünden farklılık bulunmamış, 100 mg kullananlarda suboptimal yanıt nedeniyle deksametazon eklenmesine rağmen toksisite belirgin ölçüde az bulunmuştur (29). Prospektif tek kollu çalışmalar talidomide alkilleyici ajanların (melfalan, siklofosfamid), antrasiklinlerin (pegyle lipozomal doksorubisin) veya diğer ajanların (bortezomib, sisplatin, etopozit) eklenmesinin yanıt oranlarını artırabileceğini göstermiştir (30-35). Ancak daha yüksek yanıt her zaman daha iyi sağ kalım sağlamamakta fakat daha fazla toksisiteye neden olabilmektedir. Örneğin, OKHN sonrası relaps refrakter olan hastalarda, TDʼyi (talidomid deksametazon), TD + bortezomib (VTD) ile kıyaslayan çok merkezli randomize faz III çalışmada, VTD daha yüksek yanıt oranına ve daha uzun medyan progresyon süresi göstermesine rağmen, 2 yıllık sağkalım her iki kolda da aynı bulunmuştur (36). VTD periferik nöropati (%29 vs %12), infeksiyon ve trombositopeni dahil olmak üzere daha ağır toksisite bulgularına eşlik etmiştir. Lenalidomid İki geniş randomize faz III çalışma (MM-009 ve MM-010) lenalidomid (25 mg/ gün p.o günler, 28-günlük döngülerde) + deksametazon (40 mg/gün p.o. ilk 4 siklusda 1-4., 9-12, ve günlerde daha sonraki sikluslarda sadece 1-4. günlerde) (Len/dex) ve deksametazon+ plasebo rejimlerini total 704 hastalık relapse veya refrakter multiple miyeloma hastasında karşılaştırmıştır (37-39) (Tablo 2). Lenalidomide + deksametazon kolu TY (%15 vs %1-3), tüm yanıt (%60 vs %20-24) oranlarında ve PSK sürelerinde (11 vs 5 ay) deksametazon koluna üstünlük göstermiş, deksametazon kolundan büyük ölçüde çapraz geçiş olmasına rağmen len/dex tedavisinin faydası açık olarak görülmüştür. Buna karşılık len/dex grubunda daha yüksek oranda grade 3/4 nötropeni (%30-40 vs %2-4) ve venöz tromboembolizm (%11 vs %4) saptanmıştır. Bu nedenle talidomide benzer şekilde lenalidomid tedavisine başlarken de tromboprofilaksi yapılmalıdır. Tedavi sırasında nötropeni oluşursa lenalidomid dozu azaltılabilir veya tam doz muhafaza edilerek beraberinde G-CSF verilebilir. Yeni tanılı miyelom hastalarında uygulanan daha düşük doz deksametazon rejimi (her 28 günlük döngünün 1, 8, 15, ve 22. günlerinde 40 mg p.o.) standard len/ dex rejimine göre daha yüksek sağkalım ve düşük toksisite oranı gösterdiğinden (40), pek çok merkez len/dex tedavisini uygularken relaps/refrakter hastalarda da deksametazon dozunu düşürmeyi tercih etmektedir (41). Lenalidomid böbrekler yolu ile atıldığından renal yetmezliği olan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Kreatinin klerensi <50ml/dk olan hastalarda doz ayarlaması yapılmalıdır (Tablo 3). MM-009/010 çalışmasında tedavi progresyona veya kabul edilemez toksisiteler görülünceye kadar devam etmiştir. En önemlisi, başlangıçta kısmi

5 RELAPS MULTİPLE MİYELOMDA TEDAVİ 105 Tablo 2. Relaps Refrakter Multiple Miyelomda Önemli Faz III Çalışmaların Özeti Rejim Çalışma YO, % TY % ÇİKY % YS, Ay PKGS veya PSK, ay Median TSK, ay Len + dex vs dex MM-009] 60.6 vs vs vs vs vs 4.6 Len + dex vs dex MM vs 31.6 P= Bortez vs yüksek doz dex APEX 50 vs vs 1 DY 7.6 vs DY 6.2 vs vs 23.7 P= Vdox vs bortez MMY vs vs 19 (TY+ÇİKY) 10.2 vs 7 9,3 vs 6.5 DY (15 aylık sağkalım %76 vs %65,p=0.03) YO: yanıt oranı, TY: tam yanıt, ÇİKY: çok iyi kısmi yanıt, YS: yanıt süresi, PKGS: progresyona kadar geçen süre, PSK: progresyonsuz sağ kalım, TSK: tüm sağ kalım, DY: değerlendirme yok, vs : ʻ karşılık, len: lenalidomid, dex: deksametazon, Vdox: bortezomib+ pegile lipozomal doxorubicin, bortez: bortezomib TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

6 :3 1 yanıt (KY) gösteren hastaların %50ʼsi daha sonra tedavinin devam etmesi ile TY veya çok iyi kısmi yanıta (ÇİKY) ulaşmışlardır (42). Hastaların %38ʼinde yanıt derinliği 6 siklus len/dex tedavisi sonrasında oluşmuş ve hastaların %7ʼsinde yanıt kalitesinde yükselme 12. siklus sonrasında gerçekleşmiştir. Bu nedenle eldeki verilere dayanarak len/dex tedavisinin hastalık progresyonu bulguları ortaya çıkıncaya kadar devamı önerilmektedir (41). Bortezomib Faz III APEX çalışmasında (43), daha önce 1-3 kez tedavi almış 669 hasta 1.3 mg/m 2 bortezomib ( 1, 4, 8, ve 11. günlerde 8 tane 3 haftalık siklusu takiben 1, 8, 15, ve 22. günlerde 3 tane 5 haftalık siklus) veya yüksek doz deksametazon (40 mg, 1 4, 9 12, and günler) 5 haftalık siklusu takiben düşük doz deksametazon (40 mg, 1 4. günler) 4 haftalık sikluslar ile alacak şekilde randomize edilmiştir. Çalışmanın güncellenmiş etkinlik analizinde tüm yanıt oranı bortezomib ile tedavi edilenlerde %43 iken, deksametazon tedavisinde %18 bulunmuştur (p<0,0001); yanıt oranlarındaki anlamlı fark PSK ve TSK sürelerine de yansımaktadır (44) (Tablo 2). Periferal nöropati, hastaların 1/3ʼünde meydana gelir, doz modifikasyonu veya ilacın kesilmesini gerektirebilir. Çoğunlukla birkaç ay süren bir zaman da alsa etkilenen hastaların çoğunda nöropati iyileşmekte veya ortadan kalkmaktadır (45). Bortezomibin subkutan ve intravenöz uygulamasını Tablo 3. Relaps refrakter multiple miyelomda kreatinin klerens ve hemograma göre lenalidomidin başlangıç dozu Kreatinin klerens Renal fonksiyon Normal Cr Cl 50ml/dk Ilımlı RY 30ml/dk Cr Cl <50 ml/dk Ağır RY CLCr<30 ml/min Son dönem RY CLCr <30 ml/ min (dializ ihtiyacı) Lenalidomid dozu Bazal MNS >1000/μl ve tromb >50 000/l mü Bazal MNS <1000/μl veya tromb <50 000/l iv 25 mg/gün 10 mg/gün i 15 mg/ gün aşırı ii 5 mg/gün iii 15 mg/gün 15 mg/gün 5 mg/gün 5 mg/gün aşırı ii aşırı i) hasta yanıt vermezse ve tedaviyi tolere ediyorsa iki siklus sonra 15 mg/günʼe yükseltilebilir ii) hasta tedaviyi tolere ediyorsa 10mg/günʼe yükseltilebilir iii) Dializ günlerinde ilaç dializ sonrası verilmelidir iv) yakın takip ile gerek duyulursa G-CSF ve trombosit desteği. Cr Cl: kreatinin klerens, RY: renal yetmezlik. MNS: mutlak nötrofil sayımı

7 RELAPS MULTİPLE MİYELOMDA TEDAVİ 107 (1,3 mg/m 2 1, 4, 8, and 11. günlerde, 21 günde bir) 222 relaps miyelom hastasında karşılaştıran randomize çok merkezli bir çalışmada PSK süreleri (10.4 vs 9.4 ay) ve bir yıllık sağkalım oranları (%73 vs %77) benzerlik göstermekle birlikte, subkutan tedavi kolu daha az grade 3/4 toksisite (%57 vs %70), daha düşük periferal nöropati (%38 vs %53) ve ağır nöropati (%6 vs %16) göstermiştir (46). Bu çalışma subkutan bortezomibin intravenöz bortezomible karşılaştırıldığında benzer etkinliğe, fakat daha az toksisiteye sahip olduğunu göstermiştir. Kemik iliği fonksiyonları üzerine minimal etkisinin olması, renal yetmezlikte kolaylıkla kullanılabilmesi ve trombojenitesinin olmaması bortezomibin kombinasyon tedavilerinde yer almasını kolaylaştırmaktadır. Bortezomib monoterapisine deksametazon eklenmesi hastaların %18-34ʼünde yanıtların iyileşmesine neden olmuştur (47,48). DOXIL-MMY-3001 randomize faz III çalışması, bortezomibi (1.3 mg/m 2, 1, 4, 8 and 11. günlerde her 21 günde bir) tek başına veya pegile lipozomal doksorubisin (30 mg/m 2 4. günde 1 saatlik infüzyon) ile birlikte 646 relaps veya refrakter miyeloma hastasında uygulamıştır. Tüm yanıt oranları benzer olmakla birlikte doksorubisin kombinasyonunda daha iyi 15 aylık sağkalım (%76 vs %65) ve daha uzun medyan yanıt devamlılığı (10,2 vs 7 ay) saptanmıştır (tablo 2) (49,50). Tanı sonrası ilk sıra bortezomib kullanılan hastalara nüks sırasında tekrar bortezomib temelli tedaviler verilebilir. Bortezomib,melfalan and prednizone (VMP) ile MPʼnin ilk sıra tedavide karşılaştırıldığı Faz III VISTA çalışmasına giren hastaların relapsında verilen tedavilerin etkinliği araştırıldığında, bu hastaların immunmodülatuvar ilaçlar veya bortezomib ile tekrar efektif olarak tedavi edilebildiği görülmüştür. Bortezomib temelli tedavi alanlar içinde daha önce VMP kolunda randomize olanların tüm yanıt oranları ( KY) %47 iken, MP kolunda randomize olanlarda %59 bulunmuştur. Bununla birlikte ikinci tedavinin başlangıcından itibaren sağkalım VMP alanlarda MP alanlardan kısa bulunmamıştır (30,2 ay vs 21,9 ay, p=0,21) (51). Relaps olup bortezomib +/- deksametazon ile tedavi tekrarı yapılan hastalarda tedavisiz aralığın (TA) süresine göre ( 6 ay vs >6 ay) tedavi etkinliği araştırıldığında, ilk bortezomib tedavisi sonrası TA >6 ay olanlarda yanıt oranı %89,7 iken, TA 6 ay olanlarda %61,9 bulunmuştur (52). Relaps miyelom hastalarında uzun süreli bortezomib tedavisine ait veri azdır. APEX çalışmasında alınan ilk yanıttan sonra bortezomib tedavisine devam edilmesi hastaların %56ʼsında yanıt kalitesini iyileştirmiştir (44). Bununla birlikte bu çalışma 8 standart ve 3 idame siklusu içeriyordu. Bortezomib yan etkileri kontrol edilirse deksametazon ile beraber veya yalnız olarak 6 ayın üzerinde kümülatif toksisite görülmeden kullanılabilmektedir. Periferal nöropati, bortezomib dozu 1,3 mg/m 2 olarak haftada iki defa uygulanan hastaların %40ʼında meydana gelirken aynı dozun haftada bir uygulanması bu oranı %20ʼye indirmektedir. Daha önce nörotoksik ilaçları alanlar veya nöropatisi mevcut olan hastalarda nöropati daha sık olmaktadır (53,54). Uygulamada modifikasyonlar (haftalık dozlam, subkutan yol) ve vinkristin gibi nöropatik ilaçlardan kaçınma bu yan etkiyi azaltmaktadır. Bortezomib tedavisi sırasında herpes zoster enfeksiyonunun sık olması tedavi sırasında profilaksi yapılmasını gerektirir (55). TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

8 :3 1 Diğer tedaviler ve yeni ajanlar Bortezomib ve lenalidomidin alkilleyici ajanlar ile veya birbirleri ile combine edildikleri Bendamustin/lenalidomid/deksametazon (BRD), bortezomib/ lenalidomid/ deksametazon (VRD), siklofosfamid/ bortezomib/ deksametazon (CyBorD), siklofosfamid / lenalidomid/ deksametazon (CRD) rejimleri de klinik çalışmalarda etkili bulunmuşlardır (23) ve agressif relapslarda kullanılabilirler. Carfilzomib, proteozoma selektif ve irreverzibl olarak bağlanan 2. jenerasyon proteozom inhibitörüdür. Pre-klinik çalışmalarda in vitro olarak nörodejenerasyon göstermediği, ve hayvanlarda daha az nörotoksik olduğu Tablo 4. Multiple Miyelomda Yaşa Göre İlaç Dozlarının Ayarlanması İlaç < 65 yaş yaş >75 yaş Deksametazon p.o. 40mg/g 1-4, günler 4 hb. veya 40mg/g 1,8,15,22. günler 4 hb. 40mg/g 1,8,15,22 günler 4hb. 20mg/g 1,8, 15,22. günler 4hb. Melfalan p.o. 0.25mg/kg 1-4. günler 6 hb. 0.25mg/kg 1-4. günler 6 hb. veya 0.18 mg/kg 1-4 günler 4hb. 0.18mg/kg 1-4. günler 6 hb. veya 0.13 mg/kg 1-4 günler 4hb. Siklofosfamid p.o. 300mg/m 2 1,8,15,22. günler 4hb. 300mg/m 2 1,8,15,22. günler 4hb. veya 50mg/g günler 4hb. 50mg/g günler 4hb. veya günaşırı 50mg/g günler 4hb. Talidomid p.o. 200mg/g devamlı 100 veya 200mg/g devamlı 50 veya 100mg/g devamlı Lenalidomid p.o. 25 mg/g günler 4hb mg/g 1-21.günler 4hb mg/g 1-21.günler 4hb. Bortezomib i.v. 1.3 mg/m2 1,4,8,11. günler 3 hb. 1.3 mg/m2 1,4,8,11. günler 3 hb mg/m 2 1,8,15,22. günler 5 hb. veya 1,8,15,22 günler 5hb. g: gün, hb: haftada bir

9 RELAPS MULTİPLE MİYELOMDA TEDAVİ 109 gösterilmiştir. Faz II, 266 hastalık çalışmada bortezomib ve lenalidomide refrakter hastalarda tüm yanıt: %23,7, medyan yanıt devamı: 7.8 ay, medyan tüm sağ kalım: 15.6 ay bulunmuştur (56). 3. kuşak bir immünmodülatuvar ajan olan pomalidomid, lenalidomide dirençli hastalarda dahil olmak üzere nüks relaps refrakter miyelomada etkinlik göstermektedir (57). Histon deasetilaz inhibitörleri (vorinostat and panabinostat) ve anti CS-1 antikoru, elotuzumab klinik çalışmaları devam eden diğer ajanlardır. Sonuç ve Öneriler Her nüks multipl miyelom hastası daha önce aldığı tedavilere ve bu tedavilerin neden olduğu toksisitelere, performansına ve risk sınıflamalarına göre değerlendirilmelidir. Tedavide yaşa göre ilaç dozlarının ayarlanması önemlidir (Tablo 4). Renal yetmezlikli hastalarda bortezomib temelli rejimler güvenli kabul edilmektedir. Renal yetmezlik varlığında lenalidomid doz modifikasyonları uygulanmak koşulu ile kullanılabilir. İlk sıra tedavide talidomid kullanımına bağlı olarak periferik nöropatisi olan bir hastada talidomid ve bortezomib kullanılmamalı, lenalidomid tercih edilmelidir. Tromboembolik ve kardiovasküler olay riski altındaki bir hastada bortezomib içeren bir rejim iyi bir tercih olabilir; lenalidomid temelli rejim kullanılacaksa profilaksi önerilerine uyulmalıdır. Genetik analize göre yüksek risk grubunda olduğu saptanan agresif relapslı bir hastada ise çoklu ajanlardan oluşan bir kemoterapi rejimi seçilebilir. Relaps miyelomda tedavi süresi konusunda bir uzlaşı yoktur. Toksisite riskini en aza indirmek için yanıtta kabul edilebilir bir plato seviyesine ulaştıktan sonra tedavi kesilebilir (58). Kaynaklar 1. Kumar SK, Therneau TM, Gertz MA, Lacy MQ, Dispenzieri A, Rajkumar SV, Fonseca R, Witzig TE, Lust JA, Larson DR, Kyle RA, Greipp PR. Clinical course of patients with relapsed multiple myeloma. Mayo Clinic Proc 2004;79: Kumar S, Blade J, Crowley J, Goldschmidt H, Hoering A, Jagannath S, Klein S, Lahuerta J, Laubach J, Lee J, Moreau P, Morgan G, Orlowski R, Palumbo A, Richardson P, San Miguel J, Sezer O, Siegel D, Sonneveld P, Szymonifka J, Rajkumar V, Durie B. Outcome of patients with myeloma relapsing after IMiD and bortezomib therapy: A multicenter study from the International Myeloma Foundation Working Group. Haematologica 2010;95 (Suppl 2): Durie BG, Harousseau JL, Miguel JS, Bladé J, Barlogie B, Anderson K, Gertz M, Dimopoulos M, Westin J, Sonneveld P, Ludwig H, Gahrton G, Beksac M, Crowley J, Belch A, Boccadaro M, Cavo M, Turesson I, Joshua D, Vesole D, Kyle R, Alexanian R, Tricot G, Attal M, Merlini G, Powles R, Richardson P, Shimizu K, Tosi P, Morgan G, Rajkumar SV; International Myeloma Working Group. International uniform response criteria for multiple myeloma. Leukemia 2006;20: Kyle RA, Rajkumar SV. Criteria for diagnosis, staging, risk stratification and response assessment of multiple myeloma. Leukemia 2009;23: Chanan-Khan AA, Giralt S. Importance of achieving a complete response in multiple myeloma, and the impact of novel agents. J Clin Oncol 2010;28: Harousseau JL, Attal M, Avet-Loiseau H. The role of complete response in multiple myeloma. Blood 2009;114: Wang M, Delasalle K, Feng L, Thomas S, Giralt S, Qazilbash M, Handy B, Lee JJ, Alexanian R. CR represents an early index of potential long survival in multiple myeloma. Bone Marrow Transplant 2010;45: TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

10 : Moreau P, Attal M, Pégourié B, Planche L, Hulin C, Facon T, Stoppa AM, Fuzibet JG, Grosbois B, Doyen C, Ketterer N, Sebban C, Kolb B, Chaleteix C, Dib M, Voillat L, Fontan J, Garderet L, Jaubert J, Mathiot C, Esseltine D, Avet-Loiseau H, Harousseau JL; IFM study investigators. Achievement of VGPR to induction therapy is an important prognostic factor for longer PFS in the IFM trial. Blood 2011;117: Gay F, Larocca A, Wijermans P, Cavallo F, Rossi D, Schaafsma R, Genuardi M, Romano A, Liberati AM, Siniscalchi A, Petrucci MT, Nozzoli C, Patriarca F, Offidani M, Ria R, Omedè P, Bruno B, Passera R, Musto P, Boccadoro M, Sonneveld P, Palumbo A. Complete response correlates with long-term progression free and overall survival in elderly myeloma treated with novel agents: analysis of 1175 patients. Blood 2011;117: Harousseau JL, Dimopoulos MA, Wang M, Corso A, Chen C, Attal M, Spencer A, Yu Z, Olesnyckyj M, Zeldis JB, Knight RD, Weber DM. Better quality of response to lenalidomide plus dexamethasone is associated with improved clinical outcomes in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Haematologica 2010;95: Niesvizky R, Richardson PG, Rajkumar SV, Coleman M, Rosiñol L, Sonneveld P, Schuster MW, Irwin D, Stadtmauer EA, Facon T, Harousseau JL, Boral AL, Esseltine DL, Anderson KC, Bladé J. The relationship between quality of response and clinical benefit for patients treated on the bortezomib arm of the international, randomized, phase 3 APEX trial in relapsed multiple myeloma. Br J Haematol 2008;143: Fermand JP, Katsahian S, Divine M, Leblond V, Dreyfus F, Macro M, Arnulf B, Royer B, Mariette X, Pertuiset E, Belanger C, Janvier M, Chevret S, Brouet JC, Ravaud P; Group Myelome-Autogreffe. High-dose therapy and autologous blood stem-cell transplantation compared with conventional treatment in myeloma patients aged 55 to 65 years: long-term results of a randomized control trial from the Group Myelome-Autogreffe. J Clin Oncol 2005;23: Gertz MA, Lacy MQ, Inwards DJ, Gastineau DA, Tefferi A, Chen MG, Witzig TE, Greipp PR, Litzow MR. Delayed stem cell transplantation for the management of relapsed or refractory multiple myeloma. Bone Marrow Transplant 2000;26: Alvares CL, Davies FE, Horton C, Patel G, Powles R, Morgan GJ. The role of second autografts in the management of myeloma at first relapse. Haematologica 2006;91: Olin RL, Vogl DT, Porter DL, Luger SM, Schuster SJ, Tsai DE, Siegel DL, Cook RJ, Mangan PA, Cunningham K, Stadtmauer EA. Second auto-sct is safe and effective salvage therapy for relapsed multiple myeloma. Bone Marrow Transplant 2009;43: Morris C, Cook G, Streetly M, Kettle P, Drake M, Quinn M, Cavet J, Tighe J, Kazmi M, Ashcroft J, Cook M, Snowden J, Olujohungbe A, Marshall S, Conn J, Oakervee H, Popat R, Cavenagh J. Re-transplantation after bortezomib-based therapy. Br J Haematol 2011;153: British Committee for Standards in Haematology in conjunction with the UK Myeloma Forum (UKMF); BCSH and UKMF Guidelines on the Management and Diagnosis of Multiple Myeloma, Jan Fenk R, Liese V, Neubauer F, Bruns I, Kondakci M, Balleisen S, Saure C, Schröder T, Haas R, Kobbe G. Predictive factors for successful salvage high-dose therapy in patients with multiple myeloma relapsing after autologous blood stem cell transplantation. Leuk Lymphoma 2011;52:

11 RELAPS MULTİPLE MİYELOMDA TEDAVİ Shah N, Lonial S. Evidence-Based Mini-Review: Treatment Options for Patients with relapsed/refractory Myeloma Previously Treated with Novel Agents and High-Dose Chemotherapy and Autologous Stem-Cell Transplantation. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2010;2010: Gahrton G, Tura S, Ljungman P, Bladé J, Brandt L, Cavo M, Façon T, Gratwohl A, Hagenbeek A, Jacobs P, et al. Prognostic factors in allogeneic bone marrow transplantation for multiple myeloma. J Clin Oncol 1995;13: Kröger N, Perez-Simon JA, Myint H, Klingemann H, Shimoni A, Nagler A, Martino R, Alegre A, Tomas JF, Schwerdtfeger R, Kiehl M, Fauser A, Sayer HG, Leon A, Beyer J, Zabelina T, Ayuk F, San Miguel JF, Brand R, Zander AR. Relapse to prior autograft and chronic graft-versus-host disease are the strongest prognostic factors for outcome of melphalan/fludarabine-based dose-reduced allogeneic stem cell transplantation in patients with multiple myeloma. Biol Blood Marrow Transplant 2004;10: Garban F, Attal M, Michallet M, Hulin C, Bourhis JH, Yakoub-Agha I, Lamy T, Marit G, Maloisel F, Berthou C, Dib M, Caillot D, Deprijck B, Ketterer N, Harousseau JL, Sotto JJ, Moreau P. Prospective comparison of autologous stem cell transplantation followed by dosereduced allograft (IFM99 03 trial) with tandem autologous stem cell transplantation (IFM99 04 trial) in high-risk de novo multiple myeloma. Blood 2006;107: NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology version , National Comprhensive Cancer Network, NCCCN.org. 24. Brenner H, Gondos A, Pulte D. Expected long-term survival of patients diagnosed with multiple myeloma in Haematologica 2009;94: Palumbo A, Anderson K. Multiple myeloma. N Engl J Med 2011;17;364: Glasmacher A, Hahn C, Hoffmann F, Naumann R, Goldschmidt H, von Lilienfeld- Toal M, Orlopp K, Schmidt-Wolf I, Gorschlüter M. A systematic review of phase-ii trials of thalidomide monotherapy in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Br J Haematol 2006;132: Madan S, Lacy MQ, Dispenzieri A, Gertz MA, Buadi F, Hayman SR, Detweiler-Short K, Dingli D, Zeldenrust S, Lust J, Greipp PR, Rajkumar SV, Kumar S. Efficacy of retreatment with immunomodulatory drugs (IMiDs) in patients receiving IMiDs for initial therapy of newly diagnosed multiple myeloma. Blood 2011;118: Guglielmelli T, Petrucci MT, Saglio G, Palumbo A. Thalidomide after lenalidomide: a possible treatment regimen in relapse refractory multiple myeloma patients. Br J Haematol 2011;152: Yakoub-Agha I, Doyen C, Hulin C, Marit G, Voillat L, Grosbois B, Harousseau J, Duguet C, Zerbib R, Facon T, Mary J. A multicenter prospective randomized study testing non-inferiority of thalidomide 100 mg/day as compared with 400 mg/day in patients with refractory/relapsed multiple myeloma: results of the final analysis of the IFM study [abstract 7520]. J Clin Oncol 2006; Kyriakou C, Thomson K, DʼSa S, Flory A, Hanslip J, Goldstone AH, Yong KL. Lowdose thalidomide in combination with oral weekly cyclophosphamide and pulsed dexamethasone is a well tolerated and effective regimen in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Br J Haematol 2005;129: Ciolli S, Leoni F, Casini C, Breschi C, Santini V, Bosi A. The addition of liposomal doxorubicin to bortezomib, thalidomide and dexamethasone significantly improves clinical outcome of advanced multiple myeloma. Br J Haematol 2008;141: TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

12 : Lee CK, Barlogie B, Munshi N, Zangari M, Fassas A, Jacobson J, van Rhee F, Cottler- Fox M, Muwalla F, Tricot G. DTPACE: an effective, novel combination chemotherapy with thalidomide for previously treated patients with myeloma. J Clin Oncol 2003;21: Moehler TM, Neben K, Benner A, Egerer G, Krasniqi F, Ho AD, Goldschmidt H. Salvage therapy for multiple myeloma with thalidomide and CED chemotherapy. Blood 2001;98: Kropff MH, Lang N, Bisping G, Dominé N, Innig G, Hentrich M, Mitterer M, Südhoff T, Fenk R, Straka C, Heinecke A, Koch OM, Ostermann H, Berdel WE, Kienast J. Hyperfractionated cyclophosphamide in combination with pulsed dexamethasone and thalidomide (HyperCDT) in primary refractory or relapsed multiple myeloma. Br J Haematol 2003;122: Hovenga S, Daenen SM, de Wolf JT, van Imhoff GW, Kluin-Nelemans HC, Sluiter WJ, Vellenga E. Combined thalidomide and cyclophosphamide treatment for refractory or relapsed multiple myeloma patients: a prospective phase II study. Ann Hematol 2005;84: Garderet L, Iacobelli S, Moreau P, Dib M, Lafon I, Niederwieser D, Masszi T, Fontan J, Michallet M, Gratwohl A, Milone G, Doyen C, Pegourie B, Hajek R, Casassus P, Kolb B, Chaleteix C, Hertenstein B, Onida F, Ludwig H, Ketterer N, Koenecke C, van Os M, Mohty M, Cakana A, Gorin NC, de Witte T, Harousseau JL, Morris C, Gahrton G. Superiority of the triple combination of bortezomib-thalidomide-dexamethasone over the dual combination of thalidomide-dexamethasone in patients with multiple myeloma progressing or relapsing after autologous transplantation: the MMVAR/ IFM Randomized Phase III Trial from the Chronic Leukemia Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. J Clin Oncol 2012;30: Dimopoulos M, Spencer A, Attal M, Prince HM, Harousseau JL, Dmoszynska A, San Miguel J, Hellmann A, Facon T, Foà R, Corso A, Masliak Z, Olesnyckyj M, Yu Z, Patin J, Zeldis JB, Knight RD; Multiple Myeloma (010) Study Investigators. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma. N Engl J Med 2007;357: Weber DM, Chen C, Niesvizky R, Wang M, Belch A, Stadtmauer EA, Siegel D, Borrello I, Rajkumar SV, Chanan-Khan AA, Lonial S, Yu Z, Patin J, Olesnyckyj M, Zeldis JB, Knight RD; Multiple Myeloma (009) Study Investigators. Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed multiple myeloma in North America. N Engl J Med 2007;357: Dimopoulos MA, Chen C, Spencer A, Niesvizky R, Attal M, Stadtmauer EA, Petrucci MT, Yu Z, Olesnyckyj M, Zeldis JB, Knight RD, Weber DM. Long-term follow-up on overall survival from the MM-009 and MM-010 phase III trials of lenalidomide plus dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Leukemia 2009;23: Rajkumar SV, Jacobus S, Callander NS, Fonseca R, Vesole DH, Williams ME, Abonour R, Siegel DS, Katz M, Greipp PR; Eastern Cooperative Oncology Group. Lenalidomide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus low-dose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma: an openlabel randomised controlled trial. Lancet Oncol 2010;11: Dimopoulos MA, Palumbo A, Attal M, Beksaç M, Davies FE, Delforge M, Einsele H, Hajek R, Harousseau JL, da Costa FL, Ludwig H, Mellqvist UH, Morgan GJ, San- Miguel JF, Zweegman S, Sonneveld P; European Myeloma Network. Optimizing the use of lenalidomide in relapsed or refractory multiple myeloma: consensus statement. Leukemia 2011;25:

13 RELAPS MULTİPLE MİYELOMDA TEDAVİ Harousseau JL, Dimopoulos MA, Wang M, Corso A, Chen C, Attal M, Spencer A, Yu Z, Olesnyckyj M, Zeldis JB, Knight RD, Weber DM. Better quality of response to lenalidomide plus dexamethasone is associated with improved clinical outcomes in patients with relapsed or refractory multiple myeloma. Haematologica 2010;95: Richardson PG, Sonneveld P, Schuster MW, Irwin D, Stadtmauer EA, Facon T, Harousseau JL, Ben-Yehuda D, Lonial S, Goldschmidt H, Reece D, San-Miguel JF, Bladé J, Boccadoro M, Cavenagh J, Dalton WS, Boral AL, Esseltine DL, Porter JB, Schenkein D, Anderson KC; Assessment of Proteasome Inhibition for Extending Remissions (APEX) Investigators. Bortezomib or high-dose dexamethasone for relapsed multiple myeloma. N Engl J Med 2005;352: Richardson PG, Sonneveld P, Schuster M, Irwin D, Stadtmauer E, Facon T, Harousseau JL, Ben-Yehuda D, Lonial S, Goldschmidt H, Reece D, Miguel JS, Bladé J, Boccadoro M, Cavenagh J, Alsina M, Rajkumar SV, Lacy M, Jakubowiak A, Dalton W, Boral A, Esseltine DL, Schenkein D, Anderson KC. Extended follow-up of a phase 3 trial in relapsed multiple myeloma: final time-to-event results of the APEX trial Blood 2007;110: Richardson PG, Briemberg H, Jagannath S, Wen PY, Barlogie B, Berenson J, Singhal S, Siegel DS, Irwin D, Schuster M, Srkalovic G, Alexanian R, Rajkumar SV, Limentani S, Alsina M, Orlowski RZ, Najarian K, Esseltine D, Anderson KC, Amato AA. Frequency,characteristics, and reversibility of peripheral neuropathy during treatment of advanced multiple myeloma with bortezomib. J Clin Oncol 2006;24: Moreau P, Pylypenko H, Grosicki S, Karamanesht I, Leleu X, Grishunina M, Rekhtman G, Masliak Z, Robak T, Shubina A, Arnulf B, Kropff M, Cavet J, Esseltine DL, Feng H, Girgis S, van de Velde H, Deraedt W, Harousseau JL. Subcutaneous versus intravenous administration of bortezomib in patients with relapsed multiple myeloma: a randomised, phase 3, non-inferiority study. Lancet Oncol 2011;12: Jagannath S, Barlogie B, Berenson JR, Siegel DS, Irwin D, Richardson PG, Niesvizky R, Alexanian R, Limentani SA, Alsina M, Esseltine DL, Anderson KC. Updated survival analyses after prolonged follow-up of the phase 2, multicenter CREST study of bortezomib in relapsed or refractory multiple myeloma. Br J Haematol 2008;143: Mikhael JR, Belch AR, Prince HM, Lucio MN, Maiolino A, Corso A, Petrucci MT, Musto P, Komarnicki M, Stewart AK. High response rate to bortezomib with or without dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma: results of a global phase 3b expanded access program. Br J Haematol 2009;144: Orlowski RZ, Nagler A, Sonneveld P, Bladé J, Hajek R, Spencer A, San Miguel J, Robak T, Dmoszynska A, Horvath N, Spicka I, Sutherland HJ, Suvorov AN, Zhuang SH, Parekh T, Xiu L, Yuan Z, Rackoff W, Harousseau JL. Randomized phase III study of pegylated liposomal doxorubicin plus bortezomib compared with bortezomib alone in relapsed or refractory multiple myeloma: combination therapy improves time to progression. J Clin Oncol 2007;25: Sonneveld P, Hajek R, Nagler A, Spencer A, Bladé J, Robak T, Zhuang SH, et al.; DOXIL-MMY-3001 Study Investigators. Combined pegylated liposomal doxorubicin and bortezomib is highly effective in patients with recurrent or refractory multiple myeloma who received prior thalidomide/lenalidomide therapy. Cancer 2008;112: TÜRK HEMATOLOJİ DERNEĞİ

14 : Mateos MV, Richardson PG, Schlag R, Khuageva NK, Dimopoulos MA, Shpilberg O, Kropff M, Spicka I, Petrucci MT, Palumbo A, Samoilova OS, Dmoszynska A, Abdulkadyrov KM, Schots R, Jiang B, Esseltine DL, Liu K, Cakana A, van de Velde H, San Miguel JF. Bortezomib plus melphalan and prednisone compared with melphalan and prednisone in previously untreated multiple myeloma: updated follow-up and impact of subsequent therapy in the phase III VISTA trial. J Clin Oncol 2010;28: Hrusovsky I, Emmerich B, Von Rohr A, Engelhardt M, Voegeli J, Taverna C et al. Bortezomib retreatment in relapsed multiple myeloma (MM): results from a binational, multicenter retrospective survey. Blood 2008;112 (abstract (2775). 53. Bringhen S, Larocca A, Rossi D, Cavalli M, Genuardi M, Ria R, Gentili S, Patriarca F, Nozzoli C, Levi A, Guglielmelli T, Benevolo G, Callea V, Rizzo V, Cangialosi C, Musto P, De Rosa L, Liberati AM, Grasso M, Falcone AP, Evangelista A, Cavo M, Gaidano G, Boccadoro M, Palumbo A. Efficacy and safety of once-weekly bortezomib in multiple myeloma patients. Blood 2010;116: Richardson PG, Briemberg H, Jagannath S, Wen PY, Barlogie B, Berenson J, Singhal S, Siegel DS, Irwin D, Schuster M, Srkalovic G, Alexanian R, Rajkumar SV, Limentani S, Alsina M, Orlowski RZ, Najarian K, Esseltine D, Anderson KC, Amato AA. Frequency, characteristics, and reversibility of peripheral neuropathy during treatment of advanced multiple myeloma with bortezomib. J Clin Oncol 2006;24: Chanan-Khan A, Sonneveld P, Schuster MW, Stadtmauer EA, Facon T, Harousseau JL, Ben-Yehuda D, Lonial S, Goldschmidt H, Reece D, Neuwirth R, Anderson KC, Richardson PG. Analysis of herpes zoster events among bortezomib-treated patients in the phase III APEX study. J Clin Oncol 2008;26: Siegel DS, Martin T, Wang M, Vij R, Jakubowiak AJ, Lonial S, Trudel S, Kukreti V, Bahlis N, Alsina M, Chanan-Khan A, Buadi F, Reu FJ, Somlo G, Zonder J, Song K, Stewart AK, Stadtmauer E, Kunkel L, Wear S, Wong AF, Orlowski RZ, Jagannath S. A phase 2 study of single-agent carfilzomib (PX A1) in patients with relapsed and refractory multiple myeloma. Blood 2012;120: Lacy MQ, Hayman SR, Gertz MA, Dispenzieri A, Buadi F, Kumar S, Greipp PR, Lust JA, Russell SJ, Dingli D, Kyle RA, Fonseca R, Bergsagel PL, Roy V, Mikhael JR, Stewart AK, Laumann K, Allred JB, Mandrekar SJ, Rajkumar SV. Pomalidomide (CC4047) plus low döşe dexamethasone as therapy for relapsed multiple myeloma. J Clin Oncol 2009;27: Rajkumar SV. Multiple myeloma: 2012 update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol 2012;87:78-88.