Hematolojik Malignitelerde Tromboz ve Yönetimi

Transkript

1 Hematolojik Malignitelerde Tromboz ve Yönetimi Dr. Alphan Küpesiz 11. Ulusal Pediatrik Hematoloji Kongresi, 4 Mayıs 2017

2 Virchow's triad. Virchow, R. Phlogose und Thrombose im Gefässsystem. In: Gesammelte Abhandlungen zur Wissenschaftlichen Medizin, Virchow, R (Ed), Frankfurt p.458.

3 Epidemiyoloji Kanada verisi: Üst ve alt venöz sistem trombozu, yatan hasta 5.3/ Toplumda 1-18 yaş arası 0.07/ En sık <1 yaş Mortalite sıklığı %2.2 Olguların %96 da risk faktörü mevcut Risk faktörü olarak santral venöz kateter varlığı, %33 ABD verisi: VTE sıklığı 0.49/ İlk 2 yaşta sıklık daha yüksek 1.05/ Hollanda verisi: VTE sıklığı 0.14/ %35 asemptomatik, %98 en az bir risk faktörü var, 1/3 de katater Andrew M et al. Venous thromboembolic complications in children: first analyses of the Canadian Registry of VTE.. Blood. 1994;83(5):1251 Stein PD et al. Incidence of venous thromboembolism in infants and children: data from the National Hospital Discharge Survey. J Pediatr. 2004;145(4):563

4 Çocuklarda Tromboz Risk Faktörleri Santral venöz katater varlığı Kalıtsal yatkınlık (spontan trombozlarda) Enfeksiyon Travma İmmobilizasyon Malignensi Kronik inflamatuar hastalıklar

5 Santral venöz katater varlığı Çocuklarda VTE lerin 2/3 ünde nedendir Patogenez: Yabancı intravasküler yüzey Damar duvarı hasarı Kan akımı engeli Enfeksiyon Altta yatan hastalık faktörü Fibrin kılıf Lümen içi pıhtı Mural tromboz Komplet venöz tromboz

6 Kalıtsal Trombofili Durumları VTE için çocuklarda trombofili bulma prevalansı %10-59 dur Altta yatan başka neden varsa %10 yoksa %59 Ailede tromboz öyküsü olması halinde risk 15 kat yüksek Protein C eksikliği : 7.7 Protein S eksikliği : 5.7 Antitrombin eksikliği : 9.4 Faktör V Leiden : 3.8 Protrombin G20210A : 2.6 Lipoprotein (a) : 4.5 Göreceli Risk Oranı Rekürren VTE; FV Leiden ve Lp(a) dışında tümünde anlamlıdır Young G et al. Circulation. 2008;118(13):1373

7 Edinsel Risk Faktörleri Enfeksiyon (Geçici antifosfolipid antikorlar) Nefrotik sendrom (Protein C, S düşüşü) Artmış homosistein (Vit B12, folat, piridoksin eks) Malignensi İnflamasyon (Faktör VIII artışı, protein S düşüşü)

8 Malignenside Hemostaz Venöz staz (adenopati, tümör, mediastinal kitle) İmmobilizasyon (sürekli hastane yatışı, cerrahi uygulama) Koagülasyon faktörlerinin değişimi Malign hücrelerden prokoagülan salınımı DF Kanser prokoagülanı (FX aktivasyonu) Monosit-makrofajlar Uyarıldığında DF salınımı Endotel hipoksisi ve hasar Platelet activating factor salınımı DF ifade artışı DF ne lökosit adezyonu Trombosit aktivasyonu Sitokinler TNF-a, IL-1B (DF artışı, endotel hasarı) Albayrak M et al. Alterations in procoagulant, anticoagulant, and fibrinolytic systems before and after start of induction chemotherapy in children with acute lymphoblastic leukemia. Clin Appl Thromb Hemost Nov-Dec;19(6):644-51

9 Kanserli Çocukta Tromboz Çocuklarda pulmoner emboli ve DVT insidansı 0.07/ Kanserli çocuklarda pulmoner emboli ve DVT insidansı % Athale U et al. Epidemiology and clinical risk factors predisposing to thromboembolism in children with cancer. Pediatr Blood Cancer. 2008;51(6): Journeycake JM et al. Catheter-related deep venous thrombosis and other catheter complications in children with cancer. J Clin Oncol. 2006;24(28):4575

10 Kanserli Çocukta Tromboz Mortalite yüksek TE ilişkili morbidite yüksek TE rekürrensi yüksek En yüksek risk akut lenfoblastik lösemide Sarkom ve lenfomalarda orta risk En düşük risk beyin tümörleri

11 ALL, AML ve Lenfoma da Tromboz ALL de insidans %6-21 (>15 yaş: %21) AML de prevalans %11 Lenfomada prevalans %12 Mediastinal kitle riski yükseltiyor Cinsiyet, lenfoma tipi, grup B semptomları riski etkilemiyor Tuckuviene R et al. Prospective study of thromboembolism in 1038 children with acute lymphoblastic leukemia: a Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO) study. J Thromb Haemost Mar;14(3): Epub 2016 Jan 30

12 ALL de Tromboz DVT, dural sinüs trombozu, pulmoner emboli Majör risk faktörleri Asparaginaz kullanımı Steroid tedavisi Trombofilik genetik yatkınlık Santral katater varlığı Non O grubu bağımsız risk faktörü Trombomodulin artışı Trombin-antitrombin kompleks artışı FVII, von Willebrand faktör, fibrinojen Trombin oluşumu artmış Mizrahi T et al. ABO Group as a Thrombotic Risk Factor in Children With Acute Lymphoblastic Leukemia: A Retrospective Study of 523 Patients. J Pediatr Hematol Oncol Jul;37(5):e328-32

13 ALL de Kemoterapi Etkisi KT başlıca üç aşamadır Remisyon-İndüksiyon Steroid, VCR, antrasiklin, L-ASP Konsolidasyon VCR, steroid, antrasiklin, MTX, L-ASP SSS profilaksisi İdame Steroid ALL de temel ilaç Steroid dozu, süresi ve tipi ile ilişkisiz BFM de <dexametazon (1.8 vs 10.4) Trombosit sayısı artar Hipofibrinolizis (PAI-1 artar) Alfa2 makroglobulin, FVIII, vwf, protrombin, antitrombin, Protein C artar Fibrinojen ve plazminojen düşer Nowak-Göttl U et al. Thromboembolic events in children with acute lymphoblastic leukemia (BFM protocols): prednisone versus dexamethasone administration. Blood. 2003;101(7):2529

14 L-Asp Etkisi Lösemi hücrelerinde protein sentezini azaltır Plazma asparajin düzeyi düşer Albumin, tiroksin bağlayan globulin, protrombin, FV, VII, VIII, IX, X, XI, fibrinojen, antitrombin, Protein C, S, fibrinojen, plazminojen azalır apz, aptz, TZ uzar E. Coli veya Erwinia L-Asp tromboz ve İKK kanamada aynı riske sahip

15 Venöz Trombozun Klinik Özellikleri Santral Katater Varlığı!

16 Klinik Özellikleri Santral venöz katater + - Üst venöz sistem Kataterde tıkanıklık Sepsis Kollateral venler Yüzde şişlik Üst ext renk değişikliği Alt venöz sistem İliak, femoral ve/veya popliteal venlerde Alt ext ağrısı, inguinal, abdominal ağrı Bacakta şişlik, renk değişikliği

17 Klinik SSS Trombozu (iskemik inme, hemoraji, sinovenöz tromboz) Baş ağrısı, kusma, görmede sorun, nörolojik defisit, nöbet, bilinç bozukluğu, KİBAS Pulmoner emboli Takipne, dispne, hipoksi, göğüs ağrısı, senkop Kardiyak tromboz Katater varlığı ve sorunları, aritmi, kalp yetmezliği Renal ven trombozu Portal ven trombozu

18 Tanısal Yaklaşım Semptomlar ve bulgular malignensi bulguları ile karışabilir Tanısal yaklaşım diğer tromboz olgularına benzerdir MR-BT MR venografi BT venografi Spiral BT: Pulmoner emboli Ekokardiyografi (PFO) Linogram (radyoopak madde ile) Ventilasyon perfüzyon sintigrafisi Pulmoner anjiografi Doppler US Venografi (altın standart)

19 Tedavi Antikoagülasyon tedavisi bazı sorunlar içerir Kemoterapi ilişkili trombositopeni Koagülopati Kanama riski İnvaziv işlemler Trombozun büyümesi/rekürrens Kanama riski

20 Antikoagülan Seçimi Düşük molekül ağırlıklı heparin (DMAH) ilk seçim olmalı Heparine göre daha güvenli, doz bağımsız klirens Biyoyararlanımı iyi Etkin Minimum ilaç etkileşimi (KT) Düşük maliyetli Kumadin önerilmez Beslenme ile etkileşim Çocuklar için sıvı formu yok Klasik heparin önerilmez

21 DMAH Kullanımı Enoksaparin Dalteparin Reviparin Tinzaparin Anti FXa aktivitesi: Ü/ml (son dozdan 4-6 saat sonra test) Profilakside anti FXa izlemi gereksiz İnvaziv işlem öncesi iki doz atlanır

22 DMAH ve Pediatrik Hastalarda Doz Ayarlama Enoxaparinin yaşa göre dozu <2 ay 2 ay Tedavi dozu 2 x 1.5 mg/kg/doz 2 x 1 mg/kg/doz Profilaksi dozu 2 x 0.75 mg/kg/doz 2 x 0.5 mg/kg/doz Dalteparinin ağırlığa göre dozu Tedavi dozu 1 x 129 ± 43 unit/kg/ gün Profilaksi dozu 1 x 92 ± 52 unit/kg/ gün Tinzaparinin yaşa göre dozu < 2ay 2ay Tedavi dozu 1 x 275 unit/kg 2-12 ay: 250 unit/kg 1-5 yaş: 240 unit/kg 5-10 years: 200 unit/kg years: 175 unit/kg 24 sa arayla Profilaksi dozu Mevcut değil Mevcut değil Reviparin ağırlığa göre dozu <5 kg 5 kg Tedavi dozu 2 x 150 unit/kg/doz 2 x 100 unit/kg/doz Profilaksi dozu 2 x 50 unit/kg/doz 2 x 30 unit/kg/doz

23 Enoxaparin Doz Ayarlama Antifaktör Xa Doz Ayarlama Kontrol Antifaktör Xa Düzey Zamanı <0.35 unit/ml % 25 arttır Yeni dozdan 4 sa sonra unit/ml % 10 arttır Yeni dozdan 4 sa sonra İzleyen günde unit/ml Aynı dozda 1 hafta sonra Aylık (dozdan 4 sa sonra) unit/ml % 20 azalt Yeni dozdan önce unit/ml Bir sonraki dozu 3 sa ertele ve % 30 azalt Yeni dozdan önce ve Yeni dozdan 4 sa sonra >2 unit/ml Antifaktör Xa 0.5 units/ml olana kadar verme sonra % 40 doz azalt Sonraki dozdan önce ve antifaktör Xa <0.5 units/ml olana kadar her 12 sa

24 DMAH ve Trombositopeni Tedavi dozunda DMAH kullanımında trombosit sayısı <30.000/mm3 ise kanama riski vardır Tromboz tedavisi başında trombosit sayısı düşükse transfüzyon yapılır Trombosit > /mm3 Tam doz DMAH Trombosit /mm3 ½ doz DMAH Trombosit < /mm3 DMAH bekletilir

25 Trombozda Asparaginaz Tedavisi Lösemi tedavisinde çok önemli kemoterapötik ilaçtır Protokoldan çıkarılırsa küratif etki azalır Tromboz varlığında standart antikoagülasyon tedavisi verilir Antitrombin replasman tedavisi yapılabilir Hasta stabil olup hematolojik parametreler normale dönerse antifaktör Xa istenen aralıkta ise asparaginaz tedavisi tekrar başlanır En az üç ay ve LASP tedavisi sürdükçe devam edilir Silverman LB et al. Improved outcome for children with acute lymphoblastic leukemia: results of Dana-Farber Consortium Protocol Blood. 2001;97(5):1211

26 Prophylactic Antithrombin Replacement in Kids with ALL treated with L- Asparaginase (PARKAA) Çalışması 85 çocuk ve ergen ALL hastası, Faz II çalışma Haftada bir antitrombin alan ve almayan iki grup Supraterapötik AT ve normalin altında AT değerleri olguları mevcut %28 e karşın %37 tromboz (istatistik anlamsız) Mitchell L et al. Trend to efficacy and safety using antithrombin concentrate in prevention of thrombosis in children receiving l-asparaginase for acute lymphoblastic leukemia. Results of the PAARKA study. Thromb Haemost. 2003;90(2):235.

27 AT ve Profilaktik DMAH Çalışması 112 çocuk ALL hastası İki grup hasta AT >%50 tutulmuş + DMAH Sadece AT alan grup Sonuç: DMAH profilaksi grubunda tromboz yok (%0 vs %13) Meister B et al. Comparison of low-molecular-weight heparin and antithrombin versus antithrombin alone for the prevention of symptomatic venous thromboembolism in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer Feb;50(2):

28 TDP veya kriyopresipitat uygulaması AT (<50Ü/ml) veya fibrinojen (100mg/dl) düzeyine göre verilmiş Kanama sıklığı ve koagülasyon parametreleri benzer Yüksek riskli hastalarda uygulanabilir Halton JM et al. Fresh frozen plasma has no beneficial effect on the hemostatic system in children receiving L-asparaginase. Am J Hematol. 1994;47(3):157. Nowak-Göttl U et al. Inefficacy of fresh frozen plasma in the treatment of L-asparaginase-induced coagulation factor deficiencies during ALL induction therapy. Haematologica. 1995;80(5):451.

29 Antitrombin Desteği LASP antitrombin düzeyini düşürerek tromboza zemin hazırlar Antitrombin veya TDP verilmesi koruyucu amaçla kullanılmaktadır Rutin kullanımda önerilmez. Ancak bazı merkezler uygulamaktadır

30 Asemptomatik Sağ Atrial Tromboz Antrasiklin ile oluşan kardiyomyopatide sık görülür Rutin EKO sırasında rastlanmaktadır Santral katater çekilmelidir Düşük riskli trombozda antikoagülan tedavi verilir Düşük risk: küçük trombüs (<2cm), sapsız, mobil olmaması, yılanvari şekilde olmaması Yang JY et al. Blood Coagul Fibrinolysis Jun;24(4):458

31 Katater İlişkili Tromboz SVK İhtiyacı yok SVK Gerekli 3-5 gün antikoagülan DMAH SVK yı çıkart DMAH 3 ay Profilaksi

32

33 Trombozdan Korunma Santral kataterli olgulara tromboprofilaksi önerilmez Düşük doz kumadin profilaksi çalışması yanıtsızlık nedeniyle erken sonlandırılmış DMAH ile profilaksi uygulama önerisi daha büyük çalışmalara gerek vardır (Grade 2c) Tromboz geçiren olgulara risk devam ettiği sürece DMAH profilaksisi verilmelidir Apixaban (FXa inh) çalışması halen devam etmektedir Meister B, et al. Comparison of low-molecular-weight heparin and antithrombin versus antithrombin alone for the prevention of symptomatic venous thromboembolism in children with acute lymphoblastic leukemia. Pediatr Blood Cancer Feb;50(2): Safety and Efficacy Study of Apixaban to Prevent Clots in Children With Leukemia Who Have a Central Venous Catheter and Are Treated With PEG Asparaginase, Study Details. Available at:

34 Teşekkür ederim

35 DMAH (Enoxaparin) Çocuklarda günde 1 kez ile 2 kez uygulama karşılaştırması Non-randomize, prospektif pilot 2 merkezden n=80 hasta İlk DVT atağı geçiren 3 ay - 18 yaş Hedef anti-xa = U/mL Tüm hastalar 7-14 gün, günde 2 kez LMWH n=50 günde 1 kez 1.5 mg/kg/doz x 6 ay n=30 günde 2 kez 1.0 mg/kg/doz x 6 ay Schobess R, et al. Haematologica 2006; 91: 1701

36 Anti-Xa 4. saat (U/mL) Anti-Xa 12. saat (U/mL) Süre (ay) Post-trombotik sendrom DMAH (Enoxaparin) Çocuklarda günde 1 kez ile 2 kez uygulama karşılaştırması Günde 1 kez (n=50) Günde 2 kez (n=30) P değeri 0.54 ( ) 0.57 ( ) ( ) 0.12 ( ) (1-13) 4 (1-10) / 50 2 / Re-trombozis 2 / 50 2 / Schobess R, et al. Haematologica 2006; 91: 1701