Kolon kanserinin tedavisindeki gelişmeler

Transkript

1 Kolon kanserinin tedavisindeki gelişmeler Prof.Dr. Şuayib Yalçın Hacettepe Üniversitesi Onkoloji Enstitüsü Medikal Onkoloji Bölümü Sıhhiye Ankara Antalya, 21 Nisan 2007

2 KOLOREKTAL KANSER Kolorektal kanserler tüm dünyada en sık görülen 3. kanserdir yılında yeni vaka Kanserden ölümlerde 4. sıradadır 2002 yılında ölüm Ferla et al, Globocan, IARC press, 2004

3 Kolon Kanserinin adjuvan tedavisinde gelişim basamakları FU levamisole gözleme göre daha iyi FU LV gözleme göre daha iyi FU LV > 5-FU levamisole ay = 12 ay 1998 Levamisole ün ek katkısı yok 1998 Yüksek doz LV = düşük doz LV 1998 haftalık = aylık şema 2001 Yaşlı grupta da yarar var 2002 İnfüzyonal 5-FU LV bolusa göre daha güvenli 2003 Yeni ajanlar ve kombinasyonlar

4 KOLON KANSERİNİN ADJUVANT TEDAVİSİNDEKİ YENİ ÇALIŞMALAR Oxaliplatin Çalışmaları: MOSAIC : 5FULV2+Oxaliplatin vs 5FULV2 NSAP C-07 : Bolus 5FU + Oxaliplatin vs Bolus 5-FU İrinotekan Çalışmaları: ACCORD-2 : 5FULV2+İrinotecan vs 5FULV2 PETACC-3 : 5FULV2+İrinotecan vs 5FULV2 CALGB C89803 : IFL (Saltz) vs FL (Roswell Park) UFT Çalışması Kapesitabin Çalışmaları: X-ACT : Bolus 5FU vs Xeloda NO16968 : Bolus 5FU vs XELOX

5 Bolus 5FU İnfüzyonel 5FU OXALİPLATİN IRINOTEKAN NSABP C-07 + CALGB C MOSAIC + PETACC 3 ACCORD2 -

6 MOSAIC : Çalışma Tasarımı R LV5FU2 + oxaliplatin 85 mg/m² FOLFOX4 LV5FU2 n=2246 Stage II: 40% Stage III: 60% Primer Son Nokta : Hastalıksız Sağkalım Sekonder Son Nokta : Güvenlik, Medyan Sağkalım

7 MOSAIC Güncelleme - HSK Cut-off / Sonuç Medyan Takip FOLFOX4 LV5FU2 Nisan ay %78.2 %72.9 Haziran ay %75.9 %69.1 Ocak ay %76.4 % Andre et al. NEJM 2004; 350 (23): de Gramont et al, ASCO GI Cancers Symposium, January 2005, Florida. 3. ASCO

8 DFS olasılık Events / DFS FOLFOX4 279 / 1123 (%76.4) LV5FU2 345 / 1123 (%69.8) HR [95% CI]: 0.77 [ ] Aylar Data cut-off: January 16, 2005 Genel Hasta Grubu Hastalıksız Sağkalım 23 % risk azalması p< %

9 DFS olasılık DFS (ITT) Evre II ve Evre III Hastalar Data cut-off: January 16, % risk 25% risk HR [95% CI]: 0.82 [ ] Stage II 0.75 [ ] Stage III FOLFOX4 451 Stage II LV5FU2 448 Stage II FOLFOX4 672 Stage III LV5FU2 675 Stage III Aylar % 8.6%

10 Olasılık Hastalıksız Sağkalım (ITT) Yüksek Risk Evre II Hastalar % risk 5.4% FOLFOX4 286 HR Stage II LV5FU2 290 HR Stage II HR DFS (aylar) *T4 and/or bowel obstruction and/or tumor perforation and/or poorly differentiated tumor and/or venous invasion and/or <10 examined lymph nodes Data cut-off: January 16, 2005

11 Genel Sağkalım (ITT) Update Median F.Up FOLFOX4 OS LV5FU2 OS Fark Nisan m 84.0% 81.9% 2.1% Haziran m 79.2% 76.6% 2.6% Ocak m 80.2% 77.0% 3.2% Genel Sağkalım datası halen immatür! 1. Andre et al. NEJM 2004; 350 (23): de Gramont et al, ASCO GI Cancers Symposium, January 2005, Florida.

12 Rekürrens sonrası Sekonder Tedaviler Tedavi FOLFOX4 n=239 LV5FU2 n=323 Yok veya Bilinmiyor (%) 72 (30.1) 89 (27.5) Kemoterapi (%) 167 (69.9) 234 (72.5) Oxaliplatin-bazlı rejim (%) 37 (15.5) 138 (42.7) İrinotecan-bazlı rejim (%) 124 (51.9) 160 (49.5) Diğer Kemoterapi rejimleri (%) 112 (46.9) 142 (44.0) Biyolojik Ajanlar (%) 27 (11.3) 42 (13.0)

13 NSABP C-07 Wolmark N. et al. Başlangıç: 02 / 2000 Medyan Takip Süresi:34 ay Kapanış: 11 / 2002 Son Nokta : 3 yıllık DFS Toplam : 2407 hasta Olay: ilk rekürrens, ikinci primer tümör, ölüm Randomize Kayıp Analiz FULV FLOX

14 NSABP C-07 : Stage II : % 22,6 Stage III : %77,4 FULV n= 1200 FU 500 LV 500 B 2hr Dinlenme R FLOX n=1207 FU 500 LV 500 OXA 85 2hr Dinlenme x3 Hafta

15 NSABP C-07 : DFS p < HR: 0.79 [ ] Olay 3yıl DFS FLOX % FULV % MOSAIC : 3-yıllık DFS FOLFOX4 (n=1123) % 78.2 LV5FU2 (n=1123) % % risk azalması

16 NSABP C-07 ve MOSAIC OXALIPLATIN yarar karşılaştırması 3y DFS Δ HR Relatif Risk C % 4.9 % % Mosaic 78.2 % 5.3 % %

17 Gr 1 Nörotoksisite (%) , , Tedavi 12 months

18 Gr 1 Nörotoksisite (%) , , Tedavi 12. ay

19 Gr 3 Nörotoksisite (%) Tedavi 0,5 12.ay

20 Gr 3 Nörotoksisite (%) Tedavi 0,5 12.ay

21 C07 - Sonuçlar Oxaliplatinin, haftalık 5FU/LV bolus rejimine eklenmesi Evre II ve III kolorektal kanserli hastalarda istatistiksel düzeyde anlamlı olarak 3 yıllık Hastalıksız Sağkalım (DFS) oranlarını arttırır. Bu data ile haftalık Bolus 5FU/LV + Oxaliplatin kombinasyonunun güvenli bir rejim olduğunu gösterilmiş, MOSAIC çalışması ile gösterilen yarar sonuçları teyit edilmiştir. Oxaliplatin in sağladığı yararın kullanılan FU/LV rejiminden bağımsız olabileceğini düşündürmektedir.

22 - Tüm Adjuvan Çalışmalar - Tedavi Esnasında Ölümler MOSAIC C07 PETACC3 ACCORD2 CALGB C89803 Kontrol Deney (6) 0.5% (14)1% 0.3% - 1.0% (6) 0.5% (15)1% 0.9% (1)0.5% 2.8% XELOX vs FULV: 1% vs 1% (60 günlük tüm nedenlere bağlı ölümler)

23 XELOX Adjuvan (NO16968) Kolon Kanseri Adjuvan Tedavide; XELOX 5 FU/LV karşılaştırması: Faz III klinik çalışma Pozitif Güvenlik Sonuçları H J Schmoll et al, ASCO 2005, Abstract 3523

24 İLERİ EVRE KOLOREKTAL KANSER TEDAVİSİNDE GÜNCEL DURUM

25 İleri evre kolorektal kanserin ilk sıra tedavisinde Irinotekan/5-FU/LV faz III çalışmaları Çalışma Rejim RR (%) PFS (mos) OS (mos) Saltz, FU/ LV bolus (Mayo) NEJM 9/2000 FU/ LV bolus + Irinotecan IFL #457 p-value < Douillard, FU/ LV inf Lancet 3/2000 FU/ LV inf. + Irinotecan #338 p-value <0.001 < Koehne, FU/ LV inf ASCO 2003 FU/ LV inf. + Irinotecan #430 p-value < n.s.

26 İleri evre kolorektal kanserin ilk sıra tedavisinde Oxaliplatin/5-FU/LV faz III çalışmaları Çalışma Protocol RR (%) PFS (mos) OS (mos) Giacchetti, FU/LV inf JCO 1/ 2000 FU/LV inf. + Oxaliplatin #200 p-value < n.s. De Gramont, FU/LV inf JCO 8/ 2000 FU/LV inf. + Oxalipl. FOLFOX #420 p-value < n.s. Grothey, FU/ LV Bolus (Mayo) ASCO 2002 FU/ LV inf. + Oxaliplatin #252 p-value < n.s.

27 Hangi kombinasyon daha üstündür? Doğrudan karşılaştırmalı çalışmalar azdır Alternatif doz ve şemaların yeri bilinmiyor Hastalarda tedavi bireyselleştirilebilr mi? Kolay uygulanabilir Sağkalımı uzatabilir Toksisite Maliyet

28 N9741 çalışması: Çalışma protokolü 795 Evre 4 hasta R A N D O M I Z A y T O N Irinotecan + 5-FU/LV (IFL) Eloxatin + 5-FU/LV (FOLFOX) Irinotecan + Eloxatin (IROX) Goldberg, et al. JCO jan 2004

29 N9741: 60 günlük mortalite Kollar arasında erken ölümlerdeki farklılıklar nedeniyle: Çalışma erken kapatıldı 1 3 IFL doz redüksiyonu 2,3 irinotecan : 125 den 100 mg/m 2 5-FU : 500 dan 400 mg/m 2 İrinotecan, bolus 5-FU ve lökovorin 1 verilen hastalarda dikkatli olunması önerildi 1. Sargent (2001); 2. Rothenberg, et al. 2001; 3. Goldberg, et al. ASCO 2002

30 N9741: Teyid edilen yanıt oranları Response rate (%) *p= % 45% *p= % IFL FOLFOX *One-sided p-value, FOLFOX compared with IFL, FOLFOX with IROX IROX Goldberg et al. JCO Jan 2004

31 N9741: Progresyonsuz sağkalım 10 p= Hazard ratio p>0.50 Hazard ratio 0.72 Median TTP (months) IFL FOLFOX IROX Goldberg et al. JCO jan 2004

32 % Alive Genel sağkalım IFL vs. P= FOLFOX IFL vs. P=0.04 IROX FOLFOX vs. P=0.09 IROX Years IFL FOLFOX IROX Goldberg et al. JCO,Ocak 2004

33 Faz III Ardışık Oksaliplatin (FOLFOX) vs İrinotecan (FOLFIRI) Bolus 5FU 400 mg/m 2 2 h 46 h LV 200 mg/m2 Continuous 5FU 2.4 to 3 g/m2 Oxaliplatin 100 mg/m 2 2 h FOLFOX 1 h 30 Bolus 5FU 400 mg/m 2 2 h 46 h LV 200 mg/m 2 Irinotecan 180 mg/m 2 Continuous 5FU 2.4 to 3 g/m 2 FOLFIRI 226 hasta metastatik KRK R A N D O M I Z E LV5FU2 + Oxaliplatin LV5FU2 + Irinotecan P R O G RE S S I O N LV5FU2 + Oxaliplatin LV5FU2 + Irinotecan Tournigand et al., ASCO 2001; ECCO 2001, abstr. 1067

34 Faz III ardışık FOLFOX-FOLFIRI çalışması: Etkinlik: FOLFOX FOLFIRI FOLFIRI FOLFOX (1st line 2nd line) (1st line 2nd line) N pts RR 54% 4% 56% 15% KC rezeksiyonu 21% 9% PFS (mos) Median OS (mos) Tournigand et al., ASCO 2001; ECCO 2001, abstr. 1067

35 Başlangıçta rezeke edilemeyen karaciğer metastazlarında FOLFOX KT si sonrası rezeksiyon oranı Çalışma Giacchetti Giacchetti Adam Alberts Tournigand Rezeksiyon 51% 32% 13.6% 35.7% 21.0% (%) Tam 38% 21% 13.6% 28.5% 12.6% rezeksiyonn 5-yıllık 50% 35% sağkalım

36 Sağkalım 3 ilacın kullanılabilirliği ile orantılı Study 1 st line regimen Number of pts % of pts 3 drugs median OS Saltz 2000 IFL Douillard 2000 FOLFIRI Koehne 2003 FUFIRI DeGramont 2000 FOLFOX Grothey 2002 FUFOX Tournigand 2001 FOLFOX FOLFIRI IROX Goldberg 2002 IFL FOLFOX

37 Kapesitabin/ Oksaliplatin: XELOX (n=96) 1 CAPOX (n=80) 2 FOLFOX4 (n=267) 3 FOLFOX4 (n=210) 4 PR + CR (%) PFS (ay) OS (ay) 19.5 > Van Cutsem E et al. ASCO 2003 (Abst 1023) 2 Grothey A et al. ECCO 2003 (Abst 295) 3 Goldberg R et al. ASCO 2003 (Abst 1009) 4 de Gramont A et al. J Clin Oncol 2000;18:

38 Kapesitabin/İrinotekan: XELIRI 1 CAPIRI 2 IFL 3 FOLFIRI 4 Patients (n) RR (%) Median TTP (months) Median OS (months) Not yet reported > Patt YZ et al. ASCO 2003 (Abst 1130) 2 Grothey A et al. ASCO 2003 (Abst 295) 3 Goldberg R et al. ASCO 2003 (Abst 1009) 4 Douillard JY et al. Lancet 2000;355:1041 7

39 Tree 1 ve Tree 2 R TREE-1 mfolfox (n=50) n=150 n=223 bfol (n=50) CapeOx (n=50) Nov 2002 Oct 2003 R TREE-2 mfolfox + bevacizumab (n=75) bfol + bevacizumab (n=74) CapeOx (reduced dose) + bevacizumab (n=74) Nov 2003 Apr 2004

40 Probability Sağkalım: TREE mfolfox (n=49) bfol (n=50) CapeOx (n=48) Median (months) 95% CI CapeOx mfolfox bfol Survival time (months)

41 Probability Sağkalım: TREE mfolfox + bev (n=71) bfol + bev (n=70) CapeOx + bev (n=72) Median (months) 95% CI NE NE CapeOx + bevacizumab mfolfox + bevacizumab bfol + bevacizumab Survival time (months) NE, not evaluable

42 Sağkalım: Tree 1 vs Tree 2 TREE-1 (n=147) TREE-2 (n=213) Patients who have died, n (%) 101 (69) 111 (52) Patients alive at last follow-up, n (%) 46 (31) 102 (48) Median survival time, months [95% CI] Survival probability, % [95% CI] 12 months 18 months 24 months 18.2 [ ] 67.3 [ ] 50.1 [ ] 35.8 [ ] 24.4 [ ] 79.1 [ ] 64.7 [ ] 50.7 [ ]

43 NO16966 çalışması Recruitment June 2003 May 2004 Recruitment Feb 2004 Feb 2005 XELOX N=317 FOLFOX4 N=317 XELOX + placebo N=350 FOLFOX4 + placebo N=351 XELOX + bevacizumab N=350 FOLFOX4 + bevacizumab N=350 Initial 2-arm open-label study (N=634) Protocol amended to 2x2 placebo-controlled design after bevacizumab phase III data 1 became available (N=1401) 1 Hurwitz H, et al. Proc ASCO 2003;22 (Abstract 3646)

44 PFS estimate PFS XELOX non-inferiority: primary objective met based on ITT HR = 1.04 [97.5% CI ] Upper limit 1.23 (non-inferiority margin) Months FOLFOX/FOLFOX+placebo/FOLFOX+bevacizumab N=1017; 826 events XELOX/XELOX+placebo/XELOX+bevacizumab N=1017; 813 events Cassidy et al:esmo 2006

45 PFS estimate PFS chemotherapy + bevacizumab superiority: XELOX and FOLFOX subgroups Months XELOX+placebo N=350; 270 events XELOX+bevacizumab N=350; 258 events XELOX subgroup HR = 0.77 [97.5% CI ] (ITT) p = Months FOLFOX+placebo N=351; 277 events FOLFOX+bevacizumab N=349; 255 events FOLFOX subgroup HR = 0.89 [97.5% CI ] (ITT) p =

46

47 MKRK de ilk basamak Bevacizumab + Kemoterapi Güvenlik BRİTE çalışması- Toplumsal kayıt çalışması 1987 hasta dahil edildi 1968 değerlendirilebilir Ortanca yaş : 63.5 yıl Cinsiyet: Erkek : % 55 Kadın : % 45 ECOG PS 0/1 : % 85 Seçilen kombinasyon kemoterapisi: FOLFOX : % 56 FOLFIRI : % 14 IFL : % 10 Ortanca PFS: 11.3 ay Bevacizumab a bağlı yan etkiler: GI perforasyonu (1.7%), post-op kanama/ yara iyileşmesinde geçikme (1.2%), arteryal tromboemboli (2.1%), Gr 3/4 kanama (1.9%) Kozloff et al. Proc ESMO 2006; Abstract 375P.

48 PFS estimate Survival estimate Bevasizumab 2 nd basamak tedavi 1.0 Median progression-free survival 7.2 vs 4.8 months HR=0.64 (p=0.0001) 1.0 Median survival 10.8 vs 12.9 months HR=0.76 (p=0.0018) FOLFOX4 + Avastin FOLFOX4 + Avastin 0.6 FOLFOX4 0.6 FOLFOX m 7.2 m months m 12.9m months Giantonio BJ, et al. J Clin Oncol 2005;23 (June 1 Suppl.):1s (Abstract 2)

49 Randomize Çalışma: Setuksimab + XELIRI veya XELOX Setuksimab: Başlangıç dozu: 400 mg/m2 1. gün sonra haftada bir 250 mg/m2) XELIRI: Kapesitabin (2 x 800 mg/m günler); irinotekan 200 mg/m2 1.gün XELOX: Kapesitabin (2 x 1000 mg/m günler); Oksaliplatin 130 mg/m2 1. gün Genel yanıt oranı (ORR): S + XELIRI 41% S + XELOX 71% Von Weikersthal et al. Proc ESMO 2006; Abstract 327O.

50

51

52

53