KLİNİK SİTOGENETİK OTOZOMAL KROMOZOMLARIN HASTALIKLARI

Transkript

1 KLİNİK SİTOGENETİK OTOZOMAL KROMOZOMLARIN HASTALIKLARI

2 DOWN SENDROMU Down sendromu ya da TRİZOMİ 21, en sık görülen kromozomal hastalıklardan birisidir. 46, XX, +21 veya 46, XY, +21

3 DOWN SENDROMU Fenotip, hastadan hastaya değişiklik gösterir. Doğum öncesi ve sonrasında tanımlanabilir. Doğum sonrası en belirgin bulgu hipotonidir (kas tonusunun düşük olması) Belirgin yüz bulguları vardır. Hastalarda boy kısadır. Oksipital bölge düzdür. Brakisefali Boyun kısadır ve ensedeki deri gevşektir

4 DOWN SENDROMU Burun kökü basık Kulaklar düşük yerleşimli ve belirgin kıvrılmış bir görüntüde İki göz arasındaki mesafe uzun Epikantus Brushfield lekeleri Ağız açık ve sıklıkla dil dışarıdadır Elde simian çizgi

5 DOWN SENDROMU İçe eğimli 5. parmak Klinodaktili (parmaklarda enlemesine eğrilik) Ayaklarda birinci ve ikinci parmaklar arası boşluk Ayak tabanında proksimale uzanan cilt oluğu

6 DOWN SENDROMU Mental retardasyon (zeka geriliği) IQ (Intelligence quotient-zeka katsayısı) arasındadır Konjenital kalp defektleri; büyük bir kısmında vardır. Düşüklerin daha fazlasında sebeptir. Duodenal atrezi; duodenum, onikiparmak barsağı Duodenum atrezisinde barsağın oluşumunda eksiklik söz konusudur. Buna bağlı olarak barsakta pasaj (geçiş) olmaz. Pasajın bazen az olduğu durumlar duodenal atrezi adını alır. Duodenal atrezide barsak darlığı vardır. Barsaktan geçiş vardır ancak azalmıştır.

7 DOWN SENDROMU Lösemi riskinde artış vardır. Erken yaşlanma görülür Down sendromlu gebeliklerde yaşam şansı en düşük olanlar konjenital kalp hastalıklı olanlardır. Klinik tanısı kolaydır. Tanının doğrulanması ve genetik danışma için karyotipleme gereklidir. Ayrıca kendilerine özel okullardan yaralanabilmeleri ve kendilerine bakan bireylerin maddi yardım alabilmeleri için yasal olarak genetik raporuna ihtiyaç vardır. Tüm bu sorunlara rağmen; iletişim kurabilirler, kendi kendilerine hayatlarını sürdürebilirler.

8 DOWN SENDROMU 21. Kromozomun mayotik kromozom ayrılmaması (nondisjunction) sonucu trizomisinin görülmesidir. Trizomili çocuk sahibi olma anne yaşıyla birlikte artar (özellikle 30 yaşından sonra) Down sendromlu hastaların %4 ünde, kromozom 21q ile diğer akrosentrik kromozomlardan birinin (14 veya 21) uzun kolu arasında robertsonian translokasyon ile oluşan 46 kromozom vardır. 46, XX, rob (14;21), , XY, rob (14;21), +21

9 DOWN SENDROMU 21q21q Translokasyon; Oluşan gebelik ya down sendromludur ya da nadiren yaşama şansı olan monozomi 21 olacaktır. 21q21q kromozomu taşıyan kişinin normal çocuk sahibi olma şansı olmayacaktır. Mozaik Down sendromu; Normal ve trizomi 21 karyotipli hücre gruplarına sahiptir. Kişiler arasındaki farklılık mozaikliğin derecesine bağlıdır.

10 DOWN SENDROMU Kısmi Trizomi 21; 21. kromozomun sadece uzun kolunun 3 kopya bulunmasıdır. Nadir görülür. GENETİK DANIŞMA Down sendromu prenatal dönemde amniyotik sıvı veya koriyonik villus örneklerinden sitogenetik analizlerle tanımlanabilir. Bunun için ilk olarak anne yaşının ileri, anne ve babanın kromozomal olarak taşıyıcı veya aile öyküsünün bulunması gereklidir. Trizomi 21 tekrarlama riski; translokasyon tipi olanlarda yüksektir. Genç annelerde risk daha fazladır. Yaşlı annelerde yaşa bağlı olarak değişir.

11 TRİZOMİ 18 (EDWARDS SENDROMU) 47, XX, +18 veya 47, XY, +18 Mental retardasyon Büyüme geriliği Kalp defektleri Hipertoni (aşırı kas gerginliği) Çene geride Kulaklar düşük ve malforme (şekil bozukluğu) Sternum kısa (göğüs kafesi kemiği) El parmakları kapalı Ayakta sallanan sandalye tabanı Yaşam şansları azdır İleri anne yaşı risk faktörüdür (>35)

12 TRİZOMİ 13 (PATAU SENDROMU) Büyüme geriliği Mental retardasyon Mezensefalon un (orta beyin) bir bölümünü oluşturan rinensefalonun (koku beyni) doğuştan yokluğu Ön beynin embriyolojik dönemde ön orta hattan ikiye yarılması gerekirken bunun gerçekleşmemesi sonucu ortaya çıkan defekttir. Bebekler genellikle doğduktan 1 gün sonra ölürler yaşamla bağdaşmaz. Bu bebeklerde tepe göz oluşur.

13 TRİZOMİ 13 (PATAU SENDROMU) Kafa ön bölgesi eğimli Mikrosefali (kafatasının küçük olması) İris kolobomu (açıklık) Kulaklar malforme Yarık damak, yarık dudak Eller fleksiyon Ayakta sallanan sandalye tabanı Polidaktili

14 TRİZOMİ 13 (PATAU SENDROMU) Avuç içinde simian çizgi Erkeklerde inmemiş testis (Kriptorşizidizm) Kızlarda bikornuat uterus (kalp şeklinde uterus) Hipoplastik overler (gelişimi gecikmiş) Polikistik böbrek hastalığı Gebeliklerde tekrarlama riski düşüktür Hastaların yarısı yaşamın ilk aylarında ölür

15 OTOZOMAL DELESYON SENDROMLARI KEDİ AĞLAMASI (CRI DU CHAT) SENDROMU 5.Kromozomun kısa kolundaki büyük bir delesyon sebep olur. Hasta bebekler ağladıklarında kedi miyavlamasına benzer ses çıkarırlar. Derine yerleşik gözler Düşük burun kemeri Üst dişlerin sorunlu kapanması Bel kemiğinde normal dışı yan kıvrım

16 KEDİ AĞLAMASI (CRI DU CHAT ) SENDROMU Mikrosefali Hipertelorizm (iki organ arası uzaklığın fazla olması) Düşük doğum ağırlığı Yutma ve emmede bozukluk, beslenememe Hiperaktivite Saldırganlık Huysuzluk Ense küçük Yüksek ve dar damak yapısı Parmaklar arasında kısmi perde Etkilenen bireylerin üreme yeteneği vardır Klinodaktili Sindaktili

17 KEDİ AĞLAMASI (CRI DU CHAT ) SENDROMU Çocuklara erken dönemlerde konuşma ve davranış terapileri uygulanmalıdır. Sendromu taşıyan çocukların birçoğu eğitilebilir, kendilerine bakabilecek kadar sosyal gelişim gösterebilir. Bu sendroma sahip bireylerin ebeveynlerinin genetik danışma alması ve çocuğa uygun eğitim planının yapılması, aileye ve çocuğa daha kaliteli bir yaşam sağlar

18 CİNSİYET KROMOZOMU HASTALIKLARI

19 KLINEFELTER SENDROMU 47, XXY Hastalar uzun boylu, ince ve uzun bacaklı Kollar uzun Bireyler püberteye kadar normaldir Hipogonadizm (testislerin testosteron veya sperm ya da her ikisini birden üretmedeki yetersizliği) ile ilk belirtiler başlar Testisler küçüktür İkincil seks karakterleri (sakal, bıyık,..) az gelişir İnfertildir

20 KLINEFELTER SENDROMU Paternal mayoz I deki hata sonucu oluşabilir Maternal mayoz I deki hata sonucu oluşabilir (anne yaşı ileridir) Mayoz II deki hata sonucu oluşabilir Zigot oluşumundan sonraki mitotik hatalar sebebiyle görülebilir

21 47, XYY (SÜPER ERKEK) SENDROMU Erkek bireyin iki Y kromozomu taşımasına neden olan, eşey kromozomlarında meydana gelen anöploidi durumudur Erkek bireyde gamet oluşumu sırasında mayozun ikinci evresinde Y kromozomlarının ayrılmamasıyla YY kromozomu taşıyan spermler oluşabilir. Eğer bu spermler normal bir yumurta hücresini döllerse, embriyo 44+XYY kromozom setini taşır. Birey 47, XYY karyotipli olarak doğar

22 47, XYY SENDROMU Boy ortalamaları normalin 7 cm nin üzerindedir Gelişme geriliği ve davranış sorunları vardır Zeka düzeyleri biraz düşüktür Bir dönem bireylerin cinayete eğilimli oldukları düşünülmüştür. Fakat bu eğilimin kromozom yapısından değil düşük zeka düzeyinden kaynaklandığı söylenmektedir Harvard üniversitesi bir çalışma başlatmış; yeni doğanlarda kromozom analizi. Fakat halkın tepkisini çekmiş ve son verilmiştir

23 47, XXX (SÜPER DİŞİ), TRIPLE X SENDROMU Maternal mayoz I deki hatalar sonucu oluşur Ortalamadan biraz uzun Genellikle fertil IQ düşük Öğrenme güçlüğü Mikrosefali Epikantal katlanma

24 TURNER SENDROMU 45, X Eşey organları ve eşey hücreleri gelişmez İnfertil bireylerdir Konjenital böbrek rahatsızlıkları, Kalp anomalileri, Kistik higroma (boyun bölgesinde saptanabilen birden fazla odacıklı kistik yapılar)

25 TURNER SENDROMU Yele boyun Düşük arka saç çizgisi Geniş göğüs Kısa boy Meme uçları ayrık Ayak dorsumunda ödem (doğumda ilk tanımlanabilecek belirti)

26 ENZİM BOZUKLUKLARI

27 AMİNOASİDOPATİLER HİPERFENİLALANİNEMİLER Kan fenilalanin düzeyinin artmasına neden olan anormalliklerdir. Fenilalanin hidroksilazı sentezleyen gendeki mutasyonlar sonucu oluşur.

28 FENİLKETANURİ Konjenital bir metabolizma hastalığıdır Otozomal resesif geçişlidir Fenilalanini parçalayamadıkları için fenilketanurili çocukların vücut sıvılarında bu aminoasit birikir Beyine zarar verir Yenidoğan taraması ile tespit edilebilir

29 PÜRİN METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI LESCH-NYHAN SENDROMU X e bağlı bir enzim olan hipoksantin guanin fosforiboziltransferazı kodlayan HPRT lokusundaki mutasyonlar sonucu oluşur. Enzim eksikliğinde hipoksantin ve guanin katabolizmasının artmasından dolayı ürik asit düzeyi yükselmektedir.

30 PÜRİN METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI LESCH-NYHAN SENDROMU Hastalık, 2-3 yaşlarında nörolojik belirtilerle ortaya çıkmaktadır. Çocuklar saldırgan davranışlıdır, el ve ayak parmaklarıyla dudaklarını ısırarak kendilerine zarar verirler.

31 PÜRİN METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI Lizozomal enzimleri kodlayan genlerdeki bir mutasyon nedeniyle lizozomal enzim eksikliklerine bağlı ortaya çıkan bir grup hastalıktır Lizozomal Depo Hastalıklarında yıkılamayan moleküller lizozomlar içerisinde depolanmaya başlar. Bu durum bir süre sonra hücrelerin şişmesine, hücre fonksiyonlarının bozulmasına ve hücre ölümüne neden olur.

32 PÜRİN METABOLİZMASI BOZUKLUKLARI LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI Mukopolisakkaridozlar (MPS) Gaucher hastalığı Lizozomal Depo Hastalıklarının çoğu otozomal resesif kalıtılır, birkaç tanesi ise X-e bağlıdır

33 LİZOZOMAL DEPO HASTALIKLARI Anormal yüz görünümü Korneal bulutlanma ya da benzer oküler anomaliler Anjiyokeratom (genişlemiş kan damarlarından oluşan vasküler lezyonlar) Umblikal ve inguinal herniler (karın duvarı ve kasık fıtığı) Kısa boy Gelişme geriliği Eklem ve iskelet deformiteleri Organomegali (özellikle karaciğer ve dalak) Kas güçsüzlüğü ve kontrol bozukluğu (Ataksi, nöbetler vs) Nörolojik zayıflık, kazanılmış yetilerde kayıp

34 TAY-SACHS HASTALIĞI Otozomal resesif bir hastalıktır GM2 gangliosidosis veya hegzozaminidaz a eksikliği Çok aşırı miktarda yağ dokusu dokuda ve beyindeki sinir hücrelerinde birikir. Bu birikim sinir hücrelerini parçalayarak akli ve fiziki problemlere neden olur Tay-Sachs Hastalığı olan bebekler doğumdan sonraki ilk ayda normaldirler ve daha sonra sinir hücreleri fazla yağ deposu nedeniyle şişmeye başlar, akli ve fiziki problemlere neden olur. Çocuk kör ve sağır olur ve yutma zorluğu başlar. Kaslarda atrofi (erime) ve felç başlar. En iyi tedavi ile bile Tay Sachs hastalığı olan çocuklar en fazla 4 yaşına kadar yaşayabilirler

35 ADENOZİN DEAMİNAZ (ADA) EKSİKLİĞİ Otozomal resesif kalıtılır. T ve B lenfositlerde ileri derecede fonksiyon bozukluğu vardır. ADA eksikliği olan çocuklar, steril bir ortamda yaşamadıkları sürece genellikle 2 yaşından önce bir enfeksiyon nedeniyle kaybedilirler.

36 PÜRİN NÜKLEOZİD FOSFORİLAZ EKSİKLİĞİ Otozomal resesif kalıtılır. Pürin nükleozid fosforilaz eksikliğinden dolayı pürin nükleotidlerinin katabolizması azalmıştır T lenfositlerde fonksiyon bozukluğu vardır. B lenfositler normaldir.

37 ÜRE DÖNGÜSÜ BOZUKLUKLARI Üre döngüsü amonyağın üreye dönüştürüldüğü enzim mekanizmasıdır. Üre döngüsündeki bozukluklar üre yapımında görevli 6 enzimin herhangi birindeki genetik defekt sonucunda ortaya çıkar. Belirtileri; - Artmış plazma amonyak düzeyi - Kan glukozu, keton, ph ve CO2 düzeyinde anormallikler - Artmış plazma sitrülini

38 Sembol Kalıtım Semptomların Başlangıcı N- asetilglutamat sentaz eksikliği Karbamil fosfat sentetaz eksikliği Ornitin transkarbamilaz eksikliği Otozomal resesif Otozomal resesif Doğumdan hemen sonra ortaya çıkar. Kısmi eksiklik, yaşamın ilerleyen dönemlerinde enfeksiyon veya bir viral enfeksiyon gibi stres durumunu izleyerek ortaya çıkar Tam eksiklik: Doğumdan saat sonra Kısmi eksiklik: Çocukluk dönemi X e bağlı Hemizigot erkekler: Doğumdan saat sonra Heterozigot kadınlar: Çocuklukta %10 u semptomatik Semptomlar Letarji, kusma, yetersiz beslenme, karaciğerin büyümesi, nöbetler, hiperventilasyon Letarji, koma, nöbetler, kusma, yetersiz beslenme, hepatomegali, hiperventilasyon Letarji, koma, nöbetler, kusma, yetersiz beslenme, hepatomegali, hiperventilasyon Letarji: Yaşama işlevlerinin çok zayıfladığı derin ve patolojik uyku durumu

39 Sembol Kalıtım Semptomların Başlangıcı Argininosüksin at sentetaz eksikliği (sitrülinemi) Argininosüksin at liyaz eksikliği (argininosüksini k asidüri) Otozoma l resesif Otozoma l resesif Tam eksiklik: Doğumdan saat sonra Kısmi eksiklik: Çocukluk dönemi Tam eksiklik: Doğumdan saat sonra Kısmi eksiklik: Çocukluk dönemi Semptomlar Letarji, koma, nöbetler, kusma, yetersiz beslenme, hepatomegali, hiperventilasyon Letarji, koma, nöbetler, kusma, yetersiz beslenme, hepatomegali, hiperventilasyon Arginaz eksikliği Otozoma l resesif Diğer üre döngüsü bozukluklarından daha yavaş başlangıç Gelişimsel gecikme, protein intoleransı, spastisite, nöbetler, irritabilite, iştahsızlık, kusma

40 MİTOKONDRİYAL HASTALIKLAR

41 YAĞ ASİDİ OKSİDASYON BOZUKLUKLARI Yağ asitleri, mitokondriyal yağ asidi oksidasyon enzimlerinden birinin eksikliği nedeniyle biriken, potansiyel olarak toksik türevlerdir. Yağ asidi oksidasyonu, enerji üretiminin giderek artan oranda yağ metabolizmasına bağlı olduğu, uzamış açlık ve/veya artmış enerji ihtiyacı (ateş, stres) dönemlerinde ortaya çıkar.

42 NASIL TANI KONULUR? Artmış plazma açilkarnitinleri ve idrar organik asitleri ile tanı konulur. Tanı, özgül genler için mutasyon analizi veya cilt biyopsisi ile elde edilen fibroblast kültüründen enzim incelemesi ile doğrulanır.

43 ORGANİK ASİDEMİLER Çeşitli enzim eksiklikleri nedeniyle vücut sıvılarında organik asitlerin birikerek toksik etki yapmalarıyla yaşamın ilk günlerinde yaşamı tehdit eden, ciddi asidoz atakları başta olmak üzere çok farklı klinik bulgularla kendini gösteren otozomal resesif geçişli kalıtsal metabolizma bozukluklarıdır.

44 KİSTİK FİBROZİS Akciğer, pankreas, bağırsak, ter bezlerinde görülen hastalık CF transmembran regülatörü kodlayan gende mutasyonların neden olduğu otozomal resesif bir hastalıktır. Ter testi ve genetik olarak tanı konulabilir. Ter testi ile hastanın ön kolundaki ter bezleri uyarılarak toplanan terde klor ölçümü yapılır. Genetik olarak tanı CFTR genindeki F ve T mutasyonları ile konulur.

45 Pankreatik yetmezlik Malnütrisyon Metabolizmanın artışı ile sonuçlanan akciğerde kronik enfeksiyonlar Genetik bozukluğa bağlı artmış metabolizma Kronik akciğer hastalığı CF ilişkili diyabet

46 Solunum yollarında bulunan salgılar ile akciğerin temiz ve sağlıklı kalması sağlanır. Solunum yollarındaki tozlar, yabancı cisimler, mikroplar bu akıcı salgı ile dışarıya atılırlar. Kistik fibroziste bu salgıların kıvamı artar ve koyulaşarak akıcı özelliğini kaybeder. Koyulaşan salgılar akciğerlerdeki bronşlarda tıkanmalara neden olur ve akciğerlerin içine hava giriş-çıkışı bozulur. Bu ortamda akciğer enfeksiyonu riski oluşur.

47 Solunum sisteminde; Uzun süren ve devam eden öksürük Hırıltılı solunum Tekrarlayan akciğer enfeksiyonu Bronşlarda genişleme ve koyu kıvamlı balgam Egzersiz sırasında ortaya çıkan nefes darlığı Oksijensizliğe bağlı olarak parmaklarda çomaklaşma

48 YAPISAL PROTEİN BOZUKLUKLARI Duchenne Muscular Dystophy (DMD) Distrofin genindeki mutasyonlar sonucu oluşur X e bağlı resesif geçişlidir Distrofin, X kromozomunun Xp21 bölgesinde kodlanan bir proteindir. Bu gendeki bozukluk sonucu distrofin hiç üretilemez. Hastalık çekinik olarak kalıtıldığından yalnızca erkek çocuklarda görülür. Kızlar genellikle taşıyıcıdır, hastalık belirtisi göstermezler. Çünkü kadınlarda iki adet X kromozomu vardır. Birinde gerçekleşen mutasyon diğer kromozomla telafi edilebilir

49 Duchenne Muscular Dystophy (DMD) Hasta çocuğun giderek normal yolda yürümesi zorlaşır, sıklıkla düşer. Omuz çevresindeki kaslar etkilendiği zaman kollarda zayıflık ortaya çıkar. Hastalar 10 yaşına geldiklerinde yürüyememe başlar ve tekerlekli sandalyeye bağımlılık olur. En son olarak solunum ve gövde kasları etkilenir. Geçmişte 20 yaşlarında genelde hasta akciğer enfeksiyonuyla kaybedilirken bugün iyi bir bakımla yaşam süresi uzamıştır. Hastalık kalp kasını da tutabilir ama bu genellikle ciddi bir belirti ortaya çıkarmaz