İLAÇ ETKEN MADDESİ ARAŞTIRMA VE GELİŞTİRME YÖNTEMLERİ. Prof. Dr. Esin AKI Farmasötik Kimya Anabilim Dalı

Ebat: px

Şu sayfadan göstermeyi başlat:

Download "İLAÇ ETKEN MADDESİ ARAŞTIRMA VE GELİŞTİRME YÖNTEMLERİ. Prof. Dr. Esin AKI Farmasötik Kimya Anabilim Dalı"

Tolga Özbey
5 yıl önce
İzleme sayısı:

1 İLAÇ ETKEN MADDESİ ARAŞTIRMA VE GELİŞTİRME YÖNTEMLERİ Farmasötik Kimya Anabilim Dalı 2013

TASARIMI Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı

2 ŞANSESERİ BİYOLOJİK ETKİ TARAMA MEKANİSTİK TASARIM KİMYASAL ÇEŞİTLEME Hastalık Etmenin Tanımı Efektör Hedef Tanımı Tanımı BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ TASARIMI Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı Sentezi YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ Biyolojik Etkinin Gözlenmesi

3 LEONARDO DA VİNCİ ( ) Hermitage Museum St Petersburg, Rusya

4 Kantitatif Yapı-Etki İlişkileri QSAR ( Quantitative Structure Activity Realationships ) ( Bir Bilimsel Çalışmanın Hipotetik İçerik Taşımaması İçin Ölçütlerle Kanıtlanması Gereklidir. ) LEONARDO DA VİNCİ ( )

6 Kimyasal Bileşiklerin Yapısal Fizikokimyasal Özellikleri (Moleküler Nitelikleri) ile Biyolojik Aktiviteleri Arasındaki İlişkileri Matematiksel Yöntemlerle Nicel Olarak Çözümleme Çalışmalarıdır.

7 İLK ÇOK PARAMETRELİ QSAR ANALİZİ HANSCH, C., MALONEY, P.P., FUJİTA, T. and MUIR, R.M., Nature (London), 194, 178 (1962). ROBERT MUIR in (Botanikçi, Iowa Üniversitesi, Iowa) ARAŞTIRDIĞI, 3 veya 4 Sübstitüe FENOKSİASETİK ASİT TÜREVİ BİLEŞİKLERİN BİTKİ BÜYÜMESİNİ REGÜLE EDEN AKTİVİTELERİ ÜZERİNE GERÇEKLEŞTİRİLEN QSAR ÇALIŞMASIDIR. R O CH 2 COOH log 1/C

8 Corwin HANSCH, Toshio FUJITA

9 1868 Crum Brown ve Fraser BA = ƒ (C) Biyolojik Etki (Fizikokimyasal Özellikler) + c (sabite) Biyolojik Etki (Hidrofobik + Elektronik + Sterik Özellikler) + c

10 log 1/C = h (x) h + e (x) e + s (x) s + c h (x) h e (x) e s (x) s c HİDROFOBİK (LİPOFİLİK) ÖZELLİKLER ELEKTRONİK ÖZELLİKLER STERİK ÖZELLİKLER KORELASYON SABİTESİ

11 Corwin HANSCH

12 KANTİTATİF YAPI-ETKİ İLİŞKİLERİ ANALİZİNDE KULLANILAN FİZİKOKİMYASAL PARAMETRELER (QSAR PARAMETRELERİ)

13 HİDROFOBİK PARAMETRELER Sembolü Partisyon Katsayısı Pi Sübstitüent Sabitesi Sıvı-Sıvı Kromatografi Dağılım Katsayısı Hidrofobik Fragmant Sabitesi log P R M

14 Hidrofobik Parametreler Lipofilik etkinlikler, biyolojik yanıtın ortaya çıkışı sırasında, ilaç etken maddesi bileşiklerin organizmada dağılımı, metabolizması, etki yöresine taşınması ve/veya hedefle etkileşmelerini içeren olaylarda, önemli rol oynarlar.

15 Partisyon Katsayı Sabitesi (log P) Kimyasal bileşiğin organik (lipid) faz ile sulu fazdaki partisyon (ayrılma) katsayısını tanımlayan P nin logaritmik değeridir. P = C (organik) / C (su) log P = log C (organik) / log C (su) = log P = log C (organik) - log C (su) Partisyon katsayısı hesaplanmasında n-oktanol / su sisteminin biyolojik verilerle oluşturulan korelasyonlar gözönüne alındığında en uygun olduğu saptanmıştır.

16 Pi Aromatik Sübstitüent Sabitesi ( ) 1962 Hansch X log P AR-X = X H + log P AR- X = log P AR-X - log P AR-H Kantitatif yapı-etki ilişkileri analizlerinde moleküllerin tek tek log P değerlerinin saptanarak kullanılması yerine aromatik sübstitüent sabitesi değerlerinin yer alması uygulama açısından daha pratiktir.

17 ELEKTRONİK PARAMETRELER Sembolü İyonizasyon sabitesi pk a Sigma Aromatik Sübstitüent Sabitesi m, p Modifiye Aromatik Sübstitüent Sabiteleri +,, I, R, 0 Sigma Alifatik Sübstitüent Sabitesi * Sübstitüent Rezonans Etkisi R Sübstitüent Alan Etkisi F

18 Elektronik Moleküler Parametreler İyonizasyon Sabitesi (pk a ) İyonizasyon sabitesi (pk a ), organik moleküllerin elektronik özelliklerinin bir fonksiyonu olup bileşiklerin gerek etki yöresine taşınması gerekse de hedefle etkileşmesi ile ilgili olayların çözümlenmesinde önemli bir fizikokimyasal parametredir.

19 Bazı Sübstitüentler İçin Belirlenen Alan (F ) ve Rezonans (R) Etki Sabiteleri Sübstitüent F R Sübstitüent F R H COOH F CHO Cl CF Br CN I OH CH OCH C 2 H OC 2 H NO NH

20 STERİK PARAMETRELER Taft ın Sterik Sübstitüent Sabitesi Molar Volüm Molar Refraktivite Sübstitüent Sabitesi Moleküler Ağırlık Van der Waals Yarıçapı Sembolü E s MV MR MW r Sterimol Genişlik ve Uzunluk Parametreleri L, B 1 - B 4 Charton un Sterik Sübstitüent Sabitesi ( )

21 Bazı Sübstitüentlere Ait STERIMOL Parametreleri Sübstitüent L B 1 B 2 B 3 B 4 B 5 H F Cl Br I CH C 2 H n C 3 H n C 4 H CH(CH 3 ) C(CH 3 )

22 TÜRDEŞ DİZİN BENZEŞ DİZİN

23 ANA DOSYANIN HAZIRLANIP BİLGİSAYARA YÜKLENMESİ

24 Hansch Analiz Modelinin Tanımı log 1/C = k 1 + k 2 + k 3 E s + k 0 KİMYASAL BİLEŞİĞİN ORGANİZMADAKİ TRANSPORTU VE HEDEF İLE HİDROFOBİK ETKİLEŞMELERİNİ TANIMLAR KİMYASAL BİLEŞİĞİN HEDEF İLE ELEKTRONİK VE POLAR ETKİLEŞMELERİNİ TANIMLAR log 1/C KİMYASAL BİLEŞİĞİN [C = MOLAR KONSANTRASYON ŞEKLİNDE AKTİVİTE GÖSTEREN] BİYOLOJİK ETKİ TERS LOGARİTMA DEĞERLERİ. KİMYASAL BİLEŞİĞİN HEDEF İLE KONFORMASYONEL UYUMUNU VE STERİK ETKİLEŞMELERİNİ TANIMLAR

25 İstatistiksel Verilerin Tanımı HANSCH ANALİZİ DENKLEMİNİN İSTATİSTİKSEL YÖNDEN TANIMI n: REGRESYON ANALİZİNDE YER ALAN BİLEŞİKLERİN (OBJELERİN) SAYISI BAĞIMLI DEĞİŞKEN BAĞIMSIZ DEĞİŞKENLER r veya R: KORELASYON KATSAYISI (Goodness of Fit) log 1/C = k 1 log P + k 2 + k 3 E s + k 0 r 2 veya R 2 : KORELASYON KATSAYISI KARESİ (Uyumun yüzde oranını gösteren ölçüt) s : STANDARD HATA ORANI F: (FISHER TESTİ DEĞERİ) HESAPLANAN KORELASYON DENKLEMİNİN %95 VEYA %99 OLASILIK LİMİTLERİ İÇERİSİNDE İSTATİSTİKSEL YÖNDEN NE KADAR UYUMLU OLDUĞUNU GÖSTEREN ÖLÇÜT DF: MODELİN SERBESTLİK DERECESİ ( DF = n k 1 ) REGRESYON KATSAYILARI KORELASYON SABİTESİ n=24, R 2 =0.953, s=0.021, F=89.52, DF=20 İSTATİSTİKSEL VERİLER

26 İLK ÇOK PARAMETRELİ QSAR ANALİZİ HANSCH, C., MALONEY, P.P., FUJİTA, T. and MUIR, R.M., Nature (London), 194, 178 (1962). ROBERT MUIR in (Botanikçi, Iowa Üniversitesi, Iowa) ARAŞTIRDIĞI, 3 veya 4 Sübstitüe FENOKSİASETİK ASİT TÜREVİ BİLEŞİKLERİN BİTKİ BÜYÜMESİNİ REGÜLE EDEN AKTİVİTELERİ ÜZERİNE GERÇEKLEŞTİRİLEN QSAR ÇALIŞMASIDIR. R O CH 2 COOH log 1/C

27 Korelasyon Denklemi Seçimi Örneklemesi A B Log 1/C = 1.67(± 0.65) (± 0.23) (± 1.08)L+ 0.87(± 0.06)B n=14, R 2 =0.923, s=0.022, F=38.91 (F 1,4,0.05 =3.6) Log 1/C = 1.27(± 0.56)log P (± 0.58) (± 0.88) n=18, R 2 =0.961, s=0.032, F=22.19 (F 1,3,0.05 =3.4) C Log 1/C = 1.53(± 0.62) (± 0.74)R (± 0.82) E s n=20, R 2 =0.973, s=0.221, F=02.52 (F 1,3,0.05 =3.3) D Log 1/C = 1.27(± 0.26)log P (± 0.38) L (± 0.04) n=24, R 2 =0.951, s=0.022, F=26.91 (F 1,3,0.05 =3.1)

28 KANTİTATİF YAPI-ETKİ İLİŞKİLERİ (QSAR) ANALİZLERİ KİMYASAL BİLEŞİKLERİN BİYOLOJİK SİSTEMDE EMİLİMİ, DAĞILIMI ve HEDEF YÖRESİNE ULAŞIMINDA ROL OYNAYAN ÇÖZÜNÜRLÜK İLİŞKİLERİNİN TANIMLANMASI, KİMYASAL BİLEŞİKLERİN HEDEFLE (Reseptör, Enzim ve diğerleri gibi) ETKİLEŞMELERİNDE ROL OYNAYAN İLİŞKİLERDEKİ DİNAMİKLERİN TANIMLANMASI, KİMYASAL BİLEŞİKLERİN BİYOTRANSFORMASYONU SIRASINDA ROL OYNAYAN İLİŞKİLERİN TANIMLANMASI, KİMYASAL BİLEŞİKLERİN İSTENMEYEN VEYA TOKSİK ETKİLERİNDEN ARINDIRILMASI ŞEKLİNDEKİ ÇÖZÜMLEMELERE ULAŞILMASINI SAĞLAYARAK, ÖNDER OLABİLECEK YENİ BİLEŞİKLERİN TASARLANMASINA IŞIK TUTACAK ÖNERMELERİN AÇIĞA ÇIKMASINA YARDIMCI OLUR.

29 QSAR Çalışmaları ile elde edilen: NOROXIN, Antibakteriyal Kyorin Pharmaceutical Norfloxacin 6-florokinolonlar önemli bir antibiyotik grubu içine girmiştir. Koga, H. et al. J. Med. Chem. 1980, 23,

30 QSAR Çalışmaları ile elde edilen: COZAAR Antihipertansif DuPont, Merck Losartan: Angiotensin II reseptör antagonisti Duncia, J. V. et al. J. Med. Chem. 1990, 33, ; Duncia, J. V. et al. Med. Res. Rev. 1992, 12,

Benzer belgeler

KANTİTATİF YAPI-ETKİ İLİŞKİLERİ ANALİZİNDE KULLANILAN FİZİKOKİMYASAL PARAMETRELER (QSAR PARAMETRELERİ)

KANTİTATİF YAPI-ETKİ İLİŞKİLERİ ANALİZİNDE KULLANILAN FİZİKOKİMYASAL PARAMETRELER (QSAR PARAMETRELERİ) -YALÇIN Farmasötik Kimya Anabilim Dalı 2017 QSAR nedir, ne için ve nerede kullanılır? Kemometriklerin